Впервые клиника галактоземии была описана в 1908 году у ребенка, страдавшего сильным истощением, гепато- и спленомегалией, галактозурией; при этом заболевание исчезло сразу после отмены молочного питания. Позднее, в 1956 г. ученый Герман Келкер определил, что в основе заболевания лежит нарушение метаболизма галактозы.
Причины галактоземии
Галактоземия является врожденной патологией, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, т. е. заболевание проявляется только в том случае, если ребенок наследует две копии дефектного гена от каждого из родителей. Лица, гетерозиготные по мутантному гену, являются носителями заболевания, однако у них тоже могут развиваться отдельные признаки галактоземии в легкой степени.
Превращение галактозы в глюкозу (метаболический путь Лелуара) происходит при участии 3-х ферментов: галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы (GALT), галактокиназы (GALK) и уридиндифосфат-галактозо-4-эпимеразы (GALE). В соответствии с дефицитом этих ферментов различают 1 (классический вариант), 2 и 3 тип галактоземии.
Выделение трех типов галактоземии не совпадает с порядком действия ферментов в процессе метаболического пути Лелуара. Галактоза поступает в организм с пищей, а также образуется в кишечнике в процессе гидролиза дисахарида лактозы. Путь метаболизма галактозы начинается с ее превращения под действием фермента GALK в галактозо-1-фосфат. Затем при участии фермента GALT галактозо-1-фосфат преобразуется в УДФ-галактозу (уридилдифосфогалактозу). После этого с помощью GALE метаболит превращается в УДФ – глюкозу (уридилдифосфоглюкозу).
При недостаточности одного из названных ферментов (GALK, GALT или GALE) концентрация галактозы в крови значительно повышается, в организме накапливаются промежуточные метаболиты галактозы, которые вызывают токсическое поражение различных органов: ЦНС, печени, почек, селезенки, кишечника, глаз и др. Нарушение метаболизма галактозы и составляет суть галактоземии. Наиболее часто в клинической практике встречается классический (1 тип) галактоземии, обусловленный дефектом фермента GALT и нарушением его активности. Ген, кодирующий синтез галактоза-1-фосфатуридилтрансферазы, находится в околоцентромерном участке 2-ой хромосомы.
Симптомы галактоземии
По тяжести клинического течения выделяют тяжелую, среднюю и легкую степени галактоземии.
Первые клинические признаки галактоземии тяжелой степени развиваются очень рано, в первые дни жизни ребенка. Вскоре после кормления новорожденного грудным молоком или молочной смесью возникает рвота и расстройство стула (водянистый понос), нарастает интоксикация. Ребенок становится вялым, отказывается от груди или бутылочки; у него быстро прогрессируют гипотрофия и кахексия. Ребенка могут беспокоить метеоризм, кишечные колики, обильное отхождение газов.
В процессе обследования ребенка с галактоземией неонатологом выявляется угасание рефлексов периода новорожденности. При галактоземии рано появляется стойкая желтуха различной степени выраженности и гепатомегалия, прогрессирует печеночная недостаточность. К 2-3 месяцу жизни возникают спленомегалия, цирроз печени, асцит.
Нарушения процессов свертывания крови приводит к появлению кровоизлияний на коже и слизистых оболочках. Дети рано начинают отставать в психомоторном развитии, однако степень интеллектуальных нарушений при галактоземии не достигает такой тяжести, как при фенилкетонурии. К 1-2 месяцам у детей с галактоземией выявляется двусторонняя катаракта. Поражение почек при галактоземии сопровождается глюкозурией, протеинурией, гипераминоацидурией. В терминальной фазе галактоземии ребенок погибает от глубокого истощения, тяжелой печеночной недостаточности и наслоения вторичных инфекций.
При галактоземии средней тяжести также отмечается рвота, желтуха, анемия, отставание в психомоторном развитии, гепатомегалия, катаракта, гипотрофия. Галактоземия легкой степени характеризуется отказом от груди, рвотой после приема молока, задержкой речевого развития, отставанием ребенка в массе и росте. Однако даже при легком течении галактоземии продукты обмена галактозы токсическим образом воздействуют на печень, приводя к ее хроническим заболеваниям.
Галактоземия может протекать в моносимптомной форме, при которой обнаруживается только поражение ЦНС, катаракта или диспепсические расстройства. Описан вариант бессимптомной (асимптоматической) галактоземии Дюарте, при которой недостаточность ферментов выявляется только при биохимическом исследовании крови.
Осложнения галактоземии включают цирроз печени, сепсис, кровоизлияния в стекловидное тело, первичную аменорею, синдром истощения яичников. При галактоземии у 50% детей дошкольного возраста выявляется моторная алалия, характеризующаяся трудностью организации и координации речевых движений, бедностью словарного запаса, обилием парафазий и персевераций при сохранном понимании обращенной речи.
Диагностика
Для снижения риска развития осложнений при галактоземии необходимо как можно более раннее выявление патологии. Возможна пренатальная диагностика галактоземии, включающая проведение биопсии хориона, амниоцентеза с последующим исследованием ворсин и амниотической жидкости. В России, согласно современным стандартам, осуществляется скрининг новорожденных на следующие наследственные заболевания: фенилкетонурию, врожденный гипотиреоз, галактоземию, адрено-генитальный синдром и муковисцидоз. Неонатальный скрининг проводится на 3-5 сутки у доношенных детей и 7-10 сутки – у недоношенных. С этой целью производится забор капиллярной крови, которая переносится на фильтровальную бумагу и виде высушенных пятен отправляется в генетическую лабораторию.
Если при неонатальном скрининге у ребенка выявляется подозрение на галактоземию, проводится повторное решающее тестирование. В случае повторного обнаружения высокого уровня галактозы в крови или низкого уровня исследуемого фермента, ребенку устанавливается диагноз галактоземии. Сведения о таком ребенке сообщаются участковому педиатру, а семья новорожденного приглашается на консультацию генетика в медико-генетическую консультацию. Врач-генетик проводит подробный анализ родословной, выполняет генетическое тестирование для выявления мутантного гена, объясняет специфику питания ребенка с галактоземией.
Иногда для диагностики галактоземии прибегают к определению уровня галактозы в моче, проведению нагрузочных проб с галактозой и глюкозой. Мониторинг биохимических показателей крови и общего анализа крови и мочи при галактоземии позволяет определить степень повреждения внутренних органов (почек, печени и др.).
Дети с галактоземией нуждаются в консультации детского невролога, детского офтальмолога, проведении электроэнцефалографии, УЗИ органов брюшной полости, биомикроскопии глаза. В некоторых случаях показана пункционная биопсия печени. Галактоземию следует дифференцировать от других гликогенозов, сахарного диабета I типа, врожденной атрезии желчных протоков, гепатита, гемолитической болезни новорожденных.
Лечение галактоземии
Для улучшения метаболических процессов назначаются поливитамины, кокарбоксилазу, АТФ, оротат калия. Лицам с галактоземией противопоказан прием спиртовых настоек и гомеопатических препаратов, поскольку последние содержат лактозу. Дети с речевыми нарушениями нуждаются в консультации логопеда и целенаправленной работе по коррекции ОНР.
Прогноз и профилактика галактоземии
Лечение галактоземии, начатое с первых дней жизни позволяет избежать развития цирроза, катаракты, олигофрении. Если лечение начато в более поздние сроки, когда уже произошло поражение печени и ЦНС, с помощью рациональной диетотерапии прогрессирование заболевания можно замедлить. При тяжелых формах галактоземии может быть летальный исход. Диспансерное наблюдение ребенка с галактоземией осуществляется педиатром, генетиком, диетологом, детским окулистом и детским неврологом. Детям с галактоземией присваивается инвалидность.
Учитывая наследственную обусловленность галактоземии, медико-генетическое консультирование рекомендуется пройти будущим родителям, в чьих семьях есть родственники или дети с данным заболеванием. Беременным с высоким риском рождения ребенка с галактоземией, следует ограничить употребление молочных продуктов.
Массовое обследование новорожденных на наследственные болезни. Галактоземия
Прочтите и возьмите себе на заметку, особенно если вы молодые люди
В России уже много лет проводится массовое обследование новорожденных для выявления у них нескольких наследственных заболеваний. Такое обследование проводится во многих странах и называется скринингом новорожденных или неонаталъным скринингом.
Целью скрининга новорожденных является, конечно, не само выявление новорожденных с еще не проявившимися наследственными заболеваниями, а их лечение, которое позволяет предотвратить появление клинических симптомов, во многих случаях весьма тяжелых, или даже фатальных. В результате рано начатого и аккуратно проводимого лечения вместо тяжело больных детей, а затем подростков и взрослых, получаются здоровые люди, полноценные члены общества, нередко являющиеся гордостью семьи.
Скрининг новорожденных в России ведется в отношении 5 наследственных и врожденных заболеваний: фенилкетонурии, гипотиреоза, галактоземии, адрено-гениталъного синдрома и муковисцидоза.
ЧТО ТАКОЕ ГАЛАКТОЗЕМИЯ?
Галактоземия является одной из наследственных болезней обмена веществ. Это достаточно редкое заболевание. Галактоземия возникает, если у младенца отсутствует способность расщеплять сахар, содержащийся в молоке. Это происходит из-за нарушения (мутации) в структуре гена, который отвечает за синтез фермента, расщепляющего галактозу, одного из простых Сахаров.
КАК ПРОЯВЛЯЕТСЯ ГАЛАКТОЗЕМИЯ?
Первые признаки болезни могут появиться уже на первой неделе жизни новорожденного, и они связаны с нарушением работы печени. У новорожденного наблюдается желтуха и низкое содержание сахара в крови. Затем могут возникнуть симптомы поражения нервной системы в виде судорог и возбуждения, а так же рвота, понос и другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. У больных галактоземией появляется поражение глаз, чаще всего в виде катаракты, нередко развиваются цирроз печени и умственная отсталость. Всех этих тяжелых клинических проявлений галактоземии можно избежать, если во время начать лечить ребенка.
КАК НАСЛЕДУЕТСЯ ГАЛАКТОЗЕМИЯ?
У ребенка в обеих хромосомах содержится ген, мутации в котором вызывают галактоземию, и поэтому он болен. У каждого из родителей мутантный ген содержится только в одной хромосоме, а вторая хромосома нормальная, и поэтому они здоровы. У бабки по матери мутантный ген также имеется только в одной хромосоме, как и у деда со стороны отца. Они, как и родители ребенка, здоровы, но передали хромосомы, содержащие мутантный ген, своим детям. Человек, имеющий один нормальный и один дефектный ген, называется носителем мутантного гена. У вторых деда и бабки обе хромосомы содержат только нормальный ген. Таким образом, при рецессивном наследовании болен только тот член семьи, который получил от своих родителей обе хромосомы, несущие мутантный ген. Все остальные члены семьи здоровы, в том числе и те, кто является носителем мутантного гена. В такой ситуации, которая изображена на рисунке, у родителей больного ребенка могут еще появиться больные дети. Вероятность появления больного ребенка в семьях, в которых родители являются носителями мутантного гена, составляет 1/4 или 25%. Эта вероятность не меняется от числа больных или здоровых детей в семье: для каждого следующего ребенка риск, что он будет болен, составляет 25%. Вероятность рождения здорового ребенка, обе хромосомы которого содержат только нормальный ген, составляет также 25%. А 50% детей будут иметь один нормальный и один мутантный ген, они будут здоровы, как их родители.
Многие родители больных галактоземией детей и их родственники, первый раз встретившись с врачом-генетиком, настойчиво повторяют, что у их ребенка не наследственное заболевание, так как в их семье ни у кого из родственников никогда не было такого заболевания. В этих случаях врач-генетик объясняет родителям, что правила наследования бывают разные, и анализ родословной, подобной той, которая изображена на рисунке, позволяет им понять, с какой ситуацией они столкнулись.
ЧТО ТАКОЕ СКРИНИНГ НОВОРОЖДЕННЫХ НА ГАЛАКТОЗЕМИЮ?
ЧТО ДЕЛАТЬ, ЕСЛИ ДИАГНОЗ ГАЛАКТОЗЕМИИ НА СКРИНИНГЕ ПОДТВЕРДИЛСЯ?
Если и при втором тестировании уровень галактозы в крови остается высоким, или уровень измеряемого фермента низким, то это означает, что ребенок болен галактоземией, и семья немедленно приглашается в медико-генетическую консультацию. Здесь семье объясняют, что собой представляет галактоземия и назначают лечение. Если лечение начато рано, то клинические симптомы галактоземии у ребенка не проявятся, и он может расти здоровым, практически не отличаясь от сверстников. Смысл лечения заключается в исключении пищевых продуктов, содержащих галактозу, прежде всего грудного молока и других молочных смесей. Они могут быть заменены специальными смесями, приготовленными на основе сои, которые не содержат галактозу. Успех лечения во многом определяется тем, насколько родители больного ребенка осознали важность диетотерапии и насколько строго они ее выполняют. Обо всем этом и о многом другом семье расскажет врач-генетик во время первого визита семьи в медико-генетическую консультацию. Затем такие визиты станут регулярными. У ребенка будет постоянно контролироваться содержание галактозы в крови и, в зависимости от значений лабораторных показателей, корректироваться состав тех продуктов, которые, с одной стороны, не будут повышать уровень галактозы, а, с другой, обеспечивать нормальный рост и развитие ребенка. Постоянный контакт семьи с врачом-генетиком является залогом успешного лечения галактоземии.
МОГУТ ЛИ СЕМЬИ, В КОТОРЫХ РОДИЛСЯ БОЛЬНОЙ РЕБЕНОК, ИМЕТЬ ЗДОРОВЫХ ДЕТЕЙ?
Для галактоземии возможна дородовая диагностика. Первым шагом в этом направлении является обращение в медико-генетическую консультацию, где врач-генетик определяет показания и возможные методические подходы к дородовой диагностике в каждом конкретном случае. Сама процедура заключается в том, что во время беременности в сроке 9-11 недель или 16-18 недель врач акушер-гинеколог проводит забор очень небольшого количества клеток плода, содержащихся в околоплодной жидкости, плодных оболочках или крови плода, и направляет этот материал в специальную лабораторию пренатальной диагностики. В этой лаборатории врачи лаборанты-генетики проводят молекулярную диагностику, т.е. определяют наличие или отсутствие мутации в гене, отвечающем за галактоземию. В случае положительного результата семья решает вопрос о прерывании беременности больным плодом или настраивается на появление еще одного больного ребенка. Это право выбора остается за семьей.
Галактоземия – это наследственное заболевание, которое протекает очень тяжело как у детей, так и у взрослых. При галактоземии организм больного человека не способен расщеплять галактозу. Галактоза (в свою очередь) является составной частью лактозы, которая содержится в молоке, поэтому больным галактоземией противопоказано употреблять молочные продукты.
Причины
Симптомы
Наиболее важные проявления патологии – это непереносимость любого молока, в составе которого имеется лактоза, а также развитие желтухи, катаракты (сложная болезнь глаз), гепатомегалии, цирроза, истощения ввиду нарушения пищеварения.
Симптомы галоктоземии у новорожденных развиваются из-за значительного повышения концентрации токсичных веществ в крови и появления реакции торможения ферментов на активность токсинов. Ферменты, участвующие в метаболизме углеводов, не могут снизить плотность галактозы (а также ее обменных продуктов), поэтому развивается гипогликемический синдром, оказывающий негативное влияние на ряд внутренних органов.
Распространенные признаки галактоземии. Виды патологии
Классический: обусловлен недостатком галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы (это фермент, который участвует в преобразовании галактозы в глюкозу). При недостаточном количестве этого фермента происходит повышение галактозы в крови и уменьшение глюкозы. Печень неполноценно участвует в обмене D-галактозы (составной части молока). Симптомы галактоземии при классическом типе – это большая масса тела новорожденного ребенка. Дополнительно в ближайшее время после родов, после того, как малыш выпьет молоко, у него возникает жидкий стул и/или сильная рвота. Стремительно развивается гипотрофия (дефицит массы тела, истощение), появляется пожелтение склер глаз, кожи. Печень увеличивается, развиваются признаки катаракты (она вызвана образованием галактита в глазном хрусталике по причине расстройства электролитного баланса и повышения галактозы). Часто развивается гемолитическая форма анемии (распад эритроцитов).
Недостаточность галактокиназы проявляется только одним признаком – развитием катаракты. Чтобы понять, что у новорожденного ребенка развивается именно галактоземия, исследуются биологические жидкости. Анализ крови покажет увеличение галактозы и галактитола. Моча насыщается восстанавливающими веществами. Симптомы катаракты развиваются очень быстро, и галактоземия прогрессирует при отсутствии лечения. При своевременной терапии патологические процессы в глазах обратимы.
Недостаточность эпимеразы мало изучена. Патология этого типа почти не имеет физических проявлений, отмечается биохимическими сдвигами, выявляемыми случайно (обнаруживается повышение моносахарида). Данный тип болезни не требует экстренной терапии.
Галактоземия у новорожденных выдает симптоматику в первые 3–10 дней после рождения. В организм ребенка поступает молоко, а вместе с ним вещества, которые не могут перевариться и усвоиться. Постепенно токсины накапливаются. Метаболизм фермента протекает в печени, после чего он поступает в кровяное русло.
Степени тяжести
1. Легкая, при которой симптомы галактоземии видны лишь спустя 7–10 дней. Признаки болезни незначительны, токсическое воздействие моносахарида проявляется в нарушении функционирования печени (хронические патологии). Одним из признаков легкой формы галактоземии является непереносимость ребенком молока, отказ от груди.
При малосимптомном течении галактоземия поражает ЦНС, глаза, может беспокоить диспепсический синдром. Также известны случаи бессимптомного течения. Диагностика этой формы галактоземии состоит в проведении ферментного анализа.
2. Средняя степень наследственной патологии галактоземии проявляется у детей следующим образом:
3. Если степень болезни тяжелая, то симптомы галактоземии развиваются почти молниеносно в самые первые дни после рождения. Кормление молоком с лактозой вызывает:
Далее присоединяются вторичные инфекции (если нет лечения).
Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 3года)
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Этиология и патогенез
Фермент
Название гена
Локализация гена
Галактозо-1-фосфат-уридилтрансфераза (ГАЛТ)
GALT
9p13.3
Галактокиназа (ГАЛК)
GALK1
17q25.1
УДФ-галактозо-4-эпимераза (ГАЛЭ, эпимераза)
GALE
1р36.11
Эпидемиология
Частота галактоземии по данным массового обследования новорожденных в России составляет 1: 20 000, при этом подавляющее большинство случаев заболевания обусловлено мутациями в гене GALT.
Диагностика
Диагностика направлена на определение содержания в сухом пятне крови концентрации тотальной (общей) галактозы путем неонатального скрининга, при положительном результате – определении активности фермента ГАЛТ и мажорных мутаций в гене ГАЛТ.
Результат
Уровень тотальной галактозы в сыворотке крови (мг/дл)
Отрицательный
Пограничный (требуется повторное исследование)
7,2-10
Положительный
> 10
Рисунок 1. Алгоритм подтверждающей диагностики галактоземии I типа.
Дифференциальный диагноз
Лечение
Белки
Жиры
Углеводы
Беллакт Соя
1,7
3,4
7,0
65,4
Нутрилак Соя
1,8
3,6
6,7
67
Нутрилон Соя
1,6
3,5
7,0
66
Фрисосой
1,7
3,5
7,2
67
Хумана СЛ
1,6
3,3
7,9
67
В таких случаях целесообразно назначать смеси на основе гидролизатов казеина (таблица 5).
В зависимости от состояния ребенка возможно сочетанное применение соевой смеси и смеси на основе гидролизата казеина в соотношении 1:1. Возможно применение казеинпредоминантных безлактозных молочных смесей (таблица 6).
Белки
жиры
углеводы
Нутрилак безлактозный плюс
1,4(50 : 50)*
3,45
7,4
66
Нутрилон безлактозный
1,3 (100 : 0)
3,5
7,3
66
*соотношение казеина и сывороточных белков (%).
Продукты и блюда
Возраст введения прикорма (мес)
Овощное пюре
4-6
Каши молочные
—
Каши безмолочные
4-6
Фруктовое пюре
5-6
Сок фруктовый
5-6
Творог
—
Мясное пюре
6
Яйцо (желток)*
после 12 месяцев
Рыба
8
Кефир и другие кисломолочные продукты
—
Сухари, печенье (обычные)
—
*- желток вводится после 1 года, не чаще 2-3 раз в неделю
При выборе продуктов прикорма промышленного производства ориентируются на содержание в них галактозы (при наличии маркировки на этикетке): безопасными считаются продукты с содержанием в них галактозы не более 5 мг на 100 г продукта. При наличии галактозы в количестве от 5 до 20 мг на 100 г продукт применяется с осторожностью, под контролем содержания общей галактозы в сыворотке крови; при содержании галактозы более 20 мг в 100 г продукт не используется.
Прогноз
Профилактика
Профилактика и диспансерное наблюдение
Вопрос о проведении пренатальной диагностики галактоземии должен быть всесторонне обсужден с заинтересованными супружескими парами прежде, чем принять окончательное решение, так как заболевание поддается лечению.
1Казанский государственный медицинский университет, 420012 г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119048, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Волгина Светлана Яковлевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. (843) 556-74-52, e-mail: volgina_svetlana@mail.ru
Асанов Алий Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой медицинской генетики, тел. +7-916-196-15-98, e-mail: aliy@rambler.ru
В обзоре подробно рассматриваются вопросы, касающиеся тактики ведения детей с галактоземией. Представлены эпидемиологические данные и классификация заболевания.Особое место отводится диагностическим критериям классической галактоземии, клинического и биохимического вариантов заболевания.Рассматриваются особенности проведениянеонатальногоскрининга новорожденных на галактоземию. Приводятся клинические особенности заболевания и отдаленные последствия.Заостряется внимание на наиболее частых мутациях в гене при галактоземии.Обсуждаются вопросы дифференциальной диагностики, лечения манифестаций, осложнений заболевания, организации и проведения диетотерапии. Подробно освещаются профилактические мероприятия, прогноз заболевания и диспансеризация детей с галактоземией.
1 Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
2 First Moscow State Medical University named after I.V. Sechenov, 8 Trubetskaya St., building 2, Moscow, Russian Federation, 119048
Galactosemia in children
Volgina S.Ya. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Hospital Pediatrics, tel. (843) 556-74-52, e-mail: volgina_svetlana@mail.ru
Asanov A.Yu. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Medical Genetics, tel. +7-916-196-15-98, e-mail: aliy@rambler.ru
The article reviews the treatment tactics of children with galactosemia. The epidemiological data and the diseaseclassification are presented. Special emphasis is made on the diagnostic criteria for classic galactosemia, clinical and biochemical variants of the disease. The features of neonatal screening for galactosemia in newborns are discussed. The clinical features of the disease and long-term consequencesare presented. The most frequent gene mutations in galactosemia are highlighted. We discuss the differential diagnostics, manifestations treatment, disease complications, organization and implementation of diet therapy. Special attention is paid to the preventive measures, prognosis and clinical examination of children with galactosemia.
Галактоземия — одно из наиболее распространенных расстройств углеводного обмена, крайне опасное для жизни ребенка в период новорожденности. Это наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, при котором в организме накапливается избыток галактозы и ее метаболитов (галактоза-1-фосфата и галактитола) [1, 2]. Впервые галактоземию описали Masonand Turner в 1935 году [3].
Эпидемиология
В среднем частота галактоземии составляет 1 случай на 40000-60000 новорожденных, реже данное заболевание встречается в некоторых странах Азии. Основываясь на результатах программы скрининга новорожденных, частота классической галактоземии составляет 1:48 000 [4]. В Ирландии она определяется как 1:16476 [5]. Если в качестве диагностических критериев используются результаты определения активности фермента галактоза-1-фосфатауридилтрансфераза (ГАЛТ) эритроцитов (менее 5% контрольной активности) и концентрациягалактоза-1-фосфата эритроцитов (более 2 мг/дл), то оценка частоты галактоземии увеличивается и достигает 1:10000. Частота клинического варианта галактоземии составляет 1:20000 и оценивается по наличию генотипа Ser135Leu/Ser135Leu [6].
По данным массового скрининга новорожденных в России, частота галактоземии составляет 1:16 242 [7], в 2012-м — 1: 20149. Результаты неонатального скрининга за период 2006-2008 гг. позволили предварительно оценить частоту галактоземии среди новорожденных детей Краснодарского края: 1:19340, классический вариант — 1:58021, вариант Дуарте 1: 29010 [8]. Частота галактоземии в некоторых регионах и федеральных округах Российской Федерации представлена в таблицах 1, 2 [8].
Таблица1.
Частота галактоземии в некоторых регионах Российской Федерации (сводные данные по материалам VI Съезда Российского общества медицинских генетиков)
Регион РФ
Частота галактоземии
Москва
1:9033
Краснодарский край
1:40277
ХМАО-Югра
1:67650
Свердловская область
1:87000
Удмуртская Республика
1:36925
Республика Северная Осетия — Алания
1:6296
Частота в РФ в 2008 г.
1:36925
Таблица2.
Результаты массового скрининга новорожденных на галактоземию в России в 2012 году
Федеральныеокруга
Кол-во новорожденных
Количество больных
Подлежало обследованию
Обследовано
Охват,в%
Впервые выявлено
Частотагалактоземии
Центра́льный
444290
441841
99,45
21
1: 21040
Се́веро-За́падный
166258
166197
99,99
15
1: 11079
Ю́жный
172704
171783
99,47
2
1: 85891
Северо-Кавказский
162505
149572
92,4
3
1: 49857
Приво́лжский
393926
390961
99,25
19
1: 20576
Ура́льский
183545
183435
99,90
11
1: 16675
Сибирский
282997
281377
99,43
18
1: 15632
Дальневосточный
86534
85347
98,63
4
1: 21336
Российская Федерация
1892759
1873941
99,01
93
1: 20149
Этиология и патогенез
В основе заболевания лежат мутации генов ферментов, участвующих в метаболизме галактозы — моносахарида, входящего в состав лактозы (молочного сахара). Развитие гипергалактоземии связано с недостаточностью трех ферментов [1]: галактозо-1-фосфатуридилтраснферазы (ГАЛТ, известный также как G/G), галактокиназы (ГАЛК) и уридин-дифосфат(УДФ)-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (рис. 1, 2).
Рисунок 1.
Метаболизм галактозы (Leloir)
Фермент ГАЛТ катализирует превращение галактозы-1-фосфата и УДФ-глюкозы в УДФ-галактозу и глюкозо-1-фосфат. Ферментативные реакции протекают в цитоплазме клетки и известны под названием пути Leloir метаболизма галактозы.
Рисунок 2.
Метаболизм галактозы, дефицит GALT
Когда активность фермента ГАЛТ является недостаточной, происходит накопление галактоза-1-фосфата, галактозы и галактитола в эритроцитах, клетках печени и других тканях. Галактитол, влияя на осмотические процессы, вызывает отеки различных клеток и тканей, сопровождающие их поражением. Например, в результате отека волокон хрусталика может развиться катаракта. Тот же самый процесс в клетках головного мозга способствует набуханию нейронов с формированием псевдотуморозного процесса [9!11].
Классификациягалактоземии. В основу современной классификации галактоземии [13] положен этиологический принцип. Согласно этой классификации существует три типа галактоземии, в зависимости от имеющегося у больного дефекта одного из трех основных ферментов, участвующих в метаболизме галактозы:
III. Галактоземия III типа — редкая форма и обусловлена дефектом гена, кодирующего фермент уридил-дифосфат-галактозо-4-эпимеразы (ГАЛЭ) (дефицит ГАЛЭ или эпимеразы).
Диагностикагалактоземии. Диагноз классической галактоземии и клинического варианта галактоземии устанавливается при обнаружении повышенной концентрации галактозо-1-фосфата эритроцитов и снижении ферментативной активности галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы эритроцитов и при наличии мутаций в гомозиготном состоянии в гене GALT, который кодирует этот фермент.
Практически 100% детей с классическим или клиническим вариантами галактоземии могут быть обнаружены при неонатальном скрининге, однако дети с клиническим вариантом галактоземии могут быть пропущены, если измеряется только общий уровень галактозы в крови и не оценивается активность фермента ГАЛТ эритроцитов.
Классическую галактоземию и клинический вариант галактоземии можно заподозрить в следующих случаях:
Неонатальныйскрининг новорожденных. Для скрининга новорожденных используется небольшое количество крови, с последующим определением общего содержания галактозо-1-фосфата эритроцитов и концентрации галактозы в крови и/или активности фермента ГАЛТ в эритроцитах.
Следует помнить, что в ожидании результатов скрининга новорожденных при ранних признаках заболевания врачи должны быть готовы к диетической коррекции и удалению лактозы из питания детей. Если классическую галактоземию не лечить, возможно развитие сепсиса и шока у новорожденного с последующим летальным исходом до восьмого дня жизни ребенка. При сомнительных результатах скрининга новорожденные должны получать питание на основе сои. После первого положительного результата скрининга, диагноз классического или клинического варианта галактоземии подтверждается молекулярно-генетическими исследованиями [16].
Неонатальный скрининг новорожденных и диагностика в РФ. На основании приказа № 185 от 22.03.2006 года Минздравсоцразвития РФ «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания», массовый неонатальный скрининг на галактоземию проводят на 4-е сутки жизни доношенным новорожденным и на 7-е сутки жизни — недоношенным детям. Определение уровня галактозы — галактоза + Г1ФУТ — в сыворотке крови проводят с помощью флуоресцентного метода. При показателях общей галактозы 7 мг % и выше осуществляется повторное исследование (табл. 3).
Таблица 3.
Оценка результатов неонатального скрининга на галактоземию
Результат
Уровень общей галактозы в сыворотке крови (мг%)
Отрицательный
Менее 7
Пограничный (требуется повторное исследование)
7-10
Положительный
Более 10
При получении положительных результатов неонатального скрининга назначается диетотерапия, одновременно определяется активность фермента Г1ФУТ и проводится молекулярно-генетическое обследование.
Показатели галактозо-1-фосфата эритроцитов и свободной галактозы [17, 18]
— при классической галактоземии
— при клиническом варианте галактоземии
— при биохимическом варианте галактоземии
Показатели галактозо-1-фосфата уридилтрансферазы (ГАЛТ) в эритроцитах [17, 18]
До сих пор нет единого мнения в ограничении галактозы у детей грудного и раннего возраста при варианте Дуарте. После приема лактозы продолжается накопление метаболита галактозо-1-фосфата, но, как правило, без формирования осложнений [19]. Частые мутации при галактоземии у пациентов, проживающих в России, определялись Е.Ю. Захаровой (2013) [20].
Клиническая картина галактоземииIтипа
Классическая галактоземия — наиболее тяжелая форма нарушения метаболизма галактозы, при которой развиваются опасные для жизни осложнения, включая задержку развития, гипогликемию, гепатоцеллюлярные повреждения, геморрагический диатез и желтуху. Родители часто предъявляют жалобы на трудности кормления этих детей, у которых часто возникает рвота. Младенцы, находящиеся на диете, плохо набирают массу тела. Основные клинические проявления этой формы заболевания представлены в таблице (табл. 4) [21].
Таблица 4.
Клинические проявления при классической галактоземии*
Клинические проявления/ симптомы
Частота (%)
Примечание (показатели, %)
Гепатоцеллюлярные повреждения
89
Желтуха (74) Гепатомегалия (43) Аномальная печеночные пробы (10) Нарушения свертываемости крови (9) Асцит (4) (может обнаруживаться с первых дней жизни)
Примечание: * — результаты обследования 270 новорожденных [22]
Интеллектуальное развитие. Проведенное исследование показало, что из 177 пациентов шестилетнего возраста с галактоземией, имеющих нормальное НПР, у 45% из них с возрастом наблюдалось снижение показателей IQ. Исследования, проведенные в Голландии, указывали на наличие субнормальных показателей познавательной деятельности у больных различных возрастных групп [25, 26].
Речевыепроблемы отмечались в 56% (136/243) случаев у лиц в возрасте трех лет и старше. Более чем у 90% пациентов с проблемами речи описаны снижения словарного запаса и нарушения артикуляции. При медико-педагогической коррекции улучшение состояния речевого развития наблюдалось у 24% детей. В других работах речевые проблемы выявлялись у 44% обследуемых с галактоземией, причем 38% из них имели различные речевые проблемы, в том числе апраксию речи. Дефекты речи являлись неоднородными, включая как центральные дефекты, так и моторные отклонения и развивались с течением времени. Следует отметить, что психическое развитие и коэффициент IQ у лиц с нарушениями речи, оказались значительно ниже, чем у пациентов с нормальной речью. Вместе с тем некоторые больные с проблемами речи имели средние показатели интеллектуального развития 31.
Двигательная функция. У 18% лиц старше пяти лет страдала тонкая моторика, отмечались проблемы с координацией и походкой. Тяжелая атаксия зарегистрирована у двух подростков. У взрослых проявлялись тремор, дизартрия, мозжечковая атаксия и дистония [34, 35].
Функция половых желез. Из 47 девочек и женщин 81% имели признаки формирования преждевременной недостаточности яичников. Средний возраст менархе— 14 лет, в диапазоне от десяти до 18 лет. Восемь из 34 женщин в возрасте старше 17 лет имели аменорею. У большинства женщин отмечалась олигоменорея и вторичная аменорея в течение нескольких лет менархе. Из 17 женщин только у пяти старше 22 лет наблюдался нормальный менструальный цикл. У двух женщин, родивших в возрасте 18 и 26 лет, никогда не было нормальных менструальных периодов. Было установлено, что развитие преждевременной недостаточности яичников у женщин с галактоземией возникает при наличии гомозиготности по мутации p.Gln188Argили в случае среднего содержания галактоза-1-фосфата эритроцитов больше 3,5 мг/дл на фоне терапии 38.
Нормальные концентрации тестостерона и/или фолликулостимулирующего гормона, а также лютеинизирующего гормона в сыворотке крови зарегистрированы у мужчин. В литературе есть несколько сообщений о мужчинах с классической галактоземией, которые стали отцами. Не отмечено структурных аномалий развития в мужской репродуктивной системе, которые привели бы к бесплодию. Предварительные данные указывали на повышенную распространенность крипторхизма и малый объемом спермы [40].
Рост. У пациентов с галактоземией наблюдалась значительная задержка роста в детстве и ранней юности. У взрослых окончательные показатели роста оказались в пределах нормального диапазона. При задержке полового развития активизация роста происходила только в позднем подростковом возрасте. Снижение роста возможно связано с низким уровнем инсулиноподобного фактора роста 1 [41].
Катаракта регистрировалась в 30% из 314 индивидуумов. Почти половина случаев катаракты описывались как «мягкие», «переходные» или «неонатальные» и исчезали при применении лечебного питания. Только восемь пациентов нуждались в хирургическом лечении [42].
Гендерные различия. Галактоземия одинаково часто встречается как у девочек, так и у мальчиков. Пациенты женского пола имели более низкие средние показатели IQ, чем лица мужского пола в возрасте старше десяти лет (р G.; С.-119_116delGTCA]. До сих пор нет единого мнения в ограничении галактозы у детей грудного и раннего возраста при варианте Дуарте. После приема лактозы продолжается накопление метаболита галактозо-1-фосфата, но, как правило, без формирования осложнений [37].
Диагностика галактоземии в период новорожденности [17]
Чтобы установить диагноз классический или клинический вариант галактоземии рекомендуется следующее:
Гено-фенотипические корреляции
При галактоземии отмечаются значительные корреляции между генотипом и фенотипом. Информация о генотипе ГАЛТ позволяет сделать прогноз течения заболевания[47, 48]. В настоящее время идентифицировано более чем 250 GALT мутаций, которые были обнаружены при скрининге новорожденных. Наиболее распространенные мутации, которые приводят к формированию трех фенотипов, представлены в табл. 5 [49].
Таблица 5.
Частые мутации в генеGALT
Классическая галактоземия
Клинический вариант галактоземии
p.[Gln188Arg] + [ p. Gln188Arg ] (Q188R/Q188R)
p. [Ser135Leu] + [ Ser135Leu ] (S135L/S135L)
c. [940A>G; c.-16_119delGTCA] (4bp 5′ del + N314D/Q188R)
p.[Lys285Asn] + [ Lys285Asn ] (K285N/K285N)
p.[Leu195Pro] + [ Leu195Pro ] (L195P/L195P)
( Δ 5.2 kb del/ Δ 5.2 kb del)
Показано, что достоверные генотип-фенотип корреляции определяются при классической галактоземии с такими генотипами, как р. [Gln188Arg] + [р. Gln188Arg] и сравниваются с клинической формой галактоземии, при наличии генотипа р. [Ser135Leu] + [p. Ser135Leu]. Например, почти все женщины с генотипом р. [Gln188Arg] + [p. Gln188Arg] имеют преждевременную недостаточность яичников, в то время как у афроамериканских женщин с р. [Ser135Leu] + [p. Ser135Leu] генотипом она не встречается [50, 51].
Лица с биохимическим вариантом галактоземии, например, компаундные гетерозиготы c.563A>G (p. Gln188Arg) и D2C [940A>G;. С.-119_116delGTCA] генотипом, отличаются от классического и клинического варианта галактоземии. Они, как правило, не проявляют никаких признаков и симптомов болезни и имеют только биохимические отклонения [42, 52].
Дифференциальный диагноз [18]. При дифференциальной диагностике следует исключать:
Дефицит галактокиназы (GALK) следует рассматривать у лиц, у которых диагностируется катаракта, отмечается повышенная концентрация галактозы в плазме крови и экскреция галактитола с мочой. Эти дети имеют нормальную активность фермента GALT эритроцитов, при этом не происходит накопления галактозы-1-фосфат эритроцитов. У других пациентов с дефицитом GALK развиваются болезни ЦНС. Распространенность дефицита GALK неизвестна, но, вероятно, меньше, чем 1: 100 000.
Дефицит эпимеразы (GALE) должен рассматриваться в людей, у которых регистрируются заболевания печени, нарушения роста, повышаетсяконцентрациягалактозо-1-фосфатаэритроцитов, но при этом отмечается нормальная активность фермента эритроцитов GALT. На сегодняшний день только восемь лиц было зарегистрировано с этим тяжелым фенотипом. Однако большинство лиц с дефицитом GALE имеют благоприятное течение заболевания и не имеют симптомов болезни вообще. Это здоровые новорожденные с положительным скринингом, увеличением галактозо-1-фосфатаэритроцитов и нормальной активностью фермента GALT эритроцитов. Частота дефицита GALE составляет 1: 23 000 в Японии и неизвестна для других популяций.
Ведение больных с галактоземией.
Диета [53]:
Информация о лекарственных препаратах. Медикаментозная терапия в настоящее время не является частью стандарта лечения этого состояния. Во время первичной госпитализации для ребенка с симптомами тяжелой классической галактоземии, основные опасения вызывают сепсис, кровотечение, нарушение функции печени и отек мозга. Немедленное и полное удаление галактозы из рациона является единственным способом помощи.
Важно помнить о том, что существуют лекарственные препараты, содержащие лактозу или галактозу (таблетки, капсулы, подслащенные эликсиры), которые следует исключать, особенно в период младенчества.
Исследования показывают, что, несмотря на экзогенное ограничение поступления галактозы в организм ребенка, существует эндогенная выработка галактозы 1,0-2,0 г/день. Для снижения образования галактоза-1-фосфата используют ингибиторы фермента ГАЛК [21, 36, 47].
Лечение осложнений [18]
Офтальмологическое лечение. Хирургическое вмешательство по поводу катаракты должно быть проведено в течение первого года жизни.
Коррекция речи. Пациенты с апраксией и дизартрией речи нуждаются в коррекции с участием логопеда, невролога.
Коррекция нервно-психического развития. Необходимо обследование у психолога ребенка с галактоземией в возрасте одного года. Психолог, работающий в тесном контакте с логопедом и лечащим врачом, должен иметь план лечения с учетом психологических особенностей каждого ребенка. Составление индивидуального учебного плана и/или оказание профессиональной помощи психолога и педагога необходимы для формирования учебных навыков. Также обращается внимание на сроки клинических проявлений заболевания и характер осложнений, которые могут быть довольно разными даже для детей одного генотипа.
Лечение преждевременной недостаточности яичников. В то время как биохимические/эндокринные тесты могут указывать на поражение яичников в младенческом возрасте, клинически обычно это проявляется в период полового развития в виде задержки или первичной (вторичной) аменореи. Поэтому во время полового развития девушки-подростки должны быть направлены на консультацию к детскому эндокринологу и гинекологу, который специализируется на оказании помощи при бесплодии.
Имеются данные, свидетельствующие о том, что уменьшение количества или нарушение созревания фолликулов яичника, при классической галактоземии может быть потенциально излечимо с помощью экзогенной фармакологической стимуляции гонадотропных гормонов [36].
Прогноз [54, 55]:
Профилактика начальных проявлений классического и клинического варианта галактоземии
Диетическое вмешательство. Всем детям, у которых активность фермента ГАЛТ эритроцитов менее или равна 10% от контрольных показателей и концентрация галактозо-1-фосфата эритроцитов более 10 мг/дл, назначается безлактозная диета. Это связано с тем, что у новорожденных, находящихся на естественном вскармливании в 90% случаев источником углеводов является лактоза. Известно, что в материнском молоке присутствует 6-8% лактозы, в коровьем — 3-4%, в большинстве детских смесей — 7%. Все эти молочные продукты должны быть немедленно заменены на безлактозные формулы (например, Isomil ® или Prosobee ®). Представленные соевые формулы содержат сахарозу, фруктозу и галактозосодержащие олигосахариды, которые не могут быть гидролизованы в тонком кишечнике.
Основные формулы, которые содержат небольшое количество галактозы, такие как Alimentum®, Nutramigen®, и Pregestimil®, изготовленные изгидролизата казеина также могут использоваться без видимых побочных эффектов. Возможно применение формулы (Неокейт ®), которая не содержит ни свободную, ни связанную галактозу [56]. В течение всей жизни следует ограничить применение молочных продуктов, содержащих лактозу. Для мониторинга эффективности диетотерапии может быть использована оценка концентрации галактозо-1-фосфата эритроцитов. Его уровень у лиц склассической галактоземией остается повышенным (1-5 мг/дл) при нормальных показателях менее 1 мг/дл [45].
Профилактика вторичных осложнений. Минеральная плотность костей у детей и взрослых с классической галактоземией и клиническим вариантом заболевания уменьшается, поэтому рекомендуется применять витамин D (свыше 1000 МЕ/сут.), витамин К и препараты кальция [41, 57, 58].
Диспансерное наблюдение. Наблюдение лиц с галактоземией должно осуществляться регулярно [Вальтер и др., 1999]. У пациентов с классической галактоземией и клиническим вариантом галактоземии следует контролировать:
В течение первого года жизни ребенка с галактоземией тестирование проводится один раз в три месяца или по мере необходимости в зависимости от характера потенциальных острых осложнений, в течение второго года жизни — каждые шесть месяцев, старше двух лет — один раз в год.
У больных с биохимическим вариант галактоземии, таким как вариантДуартеD2с генотипом с. [940A> G;. С.-16_119delGTCA] рекомендуется контролировать состояние здоровья один раз в год, даже если они не на безлактозной диетотерапии.
Консультация специалистов
Консультация диетолога проводится по показаниям.
Консультация офтальмолога зависит от наличия или отсутствия у новорожденных катаракты. Если она отсутствует, то наблюдение осуществляется в годовалом возрасте, в пять лет и в подростковом возрасте. Для пациентов с классической формой галактоземии нехарактерно развитие катаракты у детей после трех летнего возраста [59].
Консультация логопеда показана всем детям в возрасте 18 месяцев.
Консультация психолога необходима детям в возрасте одного года, затем каждые один-три года в зависимости от степени задержки в одной или нескольких сферах развития [25].
Консультации эндокринолога и гинеколога рекомендуются для оценки преждевременной недостаточности яичников. Показано измерение уровня эстрадиола, ФСГ и ЛГ в плазме крови у лиц женского пола в возрасте одного, двух лет и в период полового созревания. Дальнейшее тестирование зависит от полового статуса и наличия или отсутствия первичной или вторичной аменореи и ее лечения. Оценка уровня кальция, фосфора, 25-гидроксивитамина D в плазме крови проводится ежегодно и по показаниям для определения остеопении. Поскольку у больных с классической галактоземией уменьшается минеральная плотность костной ткани, рекомендовано проведение двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии для детей в шесть лет и в период полового созревания, затем каждые пять лет во взрослой жизни [60].
Медико-генетическое консультирование проводится в семьях пробандов для предоставления информации о характере наследования и последствий генетических нарушений, а также для принятия обоснованных медицинских решений [18].
1. Fridovich-Keil J.L., Walter J.H. Galactosemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Publishing Division. — 2008. — Chap. 72.
2. Berry G.T., Elsas L.J. Introduction to the Maastricht workshop on galactosemia: lessons from the past and new directions in galactosemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 249-255.
3. Mason H.H., Turner M.E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates // Am. J. Dis. child. — 1935. — Vol. 50. — P. 359-374.
4. National Newborn Screening and Genetics Resource Center. National newborn screening status report // Availableonline. — 2013. — Accessed 7-8-14.
5. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment / K.P. Coss, P.P. Doran, C. Owoeye et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36. — P. 21-27.
6. Identification of novel mutations in classical galactosemia / A.M. Bosch, L. Ijlst, W. Oostheim et al. // Hum. Mutat. — 2005. — Vol. 25. — P. 502.
7. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению галактоземии // М.И. Яблонская, П.В. Новиков, Т.Э. Боровик и др. — М., 2013. — 20 с.
8. Матулевич С.А. Массовый скрининг новорожденных на наследственные болезни обмена как часть системы медико-генетической помощи населению: автореф. дис. … д-ра мед. наук. — Москва, 2009. — 44 с.
9. Sellick C.A., Campbell R.N., Reece R.J. Galactose metabolism in yeast-structure and regulation of the leloir pathway enzymes and the genes encoding them // Int. Rev. Cell. Mol. Biol. — 2008. — Vol. 269. — P. 111-150.
10. Holden H.M., Rayment I., Thoden J.B. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism // J. Biol. Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 43885-43888.
11. Cuthbert C., Klapper H., Elsas L. Diagnosis of inherited disorders of galactose metabolism // Curr. Protoc. Hum. Genet. — 2008. — Chapter 17:Unit 17.5.
13. Berry G.T. Galactosemia: When is it a newborn screening emergency? // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 106. — P. 7-11.
14. Features and outcome of galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening / J.B. Hennermann, P. Schadewaldt, B. Vetter et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 399-407.
15. Negative screening tests in classical galactosaemia caused by S135L homozygosity / E. Crushell, J. Chukwu, P. Mayne // J. Inherit. Metab.Dis. — 2009. — Vol. 32. — P. 412-415.
16. Malone J.I., Diaz-Thomas A., Swan K. Problems with the new born screen for galactosaemia // BMJ Case Rep. — 2011. pii: bcr0120113769.
17. Karadag N., Zenciroglu A., Eminoglu F.T. et al. Literature review and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period // Clin. Lab. — 2013. — Vol. 59 (9-10). — P. 1139-1146.
18. Gerard T. Berry. Gene Reviews [Internet]. Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia, 2014. http://ghr.nlm.nih.gov/condition/galactosemia/show/Gene+Reviews
19. Mutation database for the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene / F.R. Calderon, A. Phansalker, D. Crockett et al. // Hum. Mutat. — 2007. — Vol. 28. — P. 939-943.
20. Галактоземия в России: молекулярно-генетические особенности, неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика / Е.Ю. Воскобоева, Г.В. Байдакова, А.И. Денисенков. и др. // Медицинская генетика. — 2009. — Т. 8, № 6. — С. 25-33.
21. ARHI: A new target of galactose toxicity in classic galactosemia / K. Lai, M. Tang, X. Yin // Biosci Hypotheses. — 2008. — Vol. 1. — P. 263-271.
22. Waggoner D.D., Buist N.R., Donnell G.N. Long-term prognosis in galactosaemia: results of a survey of 350 cases // J. Inherit. Metab. Dis. — 1990. — Vol. 13. — P. 802-818.
23. Proton MR spectroscopy and imaging of a galactosemic patient before and after dietary treatment / M.C. Otaduy, C.C. Leite, M.T. Lacerda et al. // Am. J. Neuroradiol. — 2006. — Vol. 27. — P. 204-207.
24. A rare galactosemia complication: vitreous hemorrhage / S. Takci, S. Kadayifcilar, T. Coskun // JIMD Rep. — 2012. — Vol. 5. — P. 89-93.
25. The neuropsychological profile of galactosaemia / C.M. Doyle, S. Channon, D. Orlowska et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33. — P. 603-609.
26. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia // P. Schadewaldt, B. Hoffmann, H.W. Hammen // Pediatrics. — 2010. — Vol. 125. — P. 374-381.
27. Potter N.L. Voice disorders in children with classic galactosemia // J. Inherit. Metab.Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 377.
28. Potter N.L., Nievergelt Y., Shriberg L.D. Motor and speech disorders in classic galactosemia // JIMD Rep. — 2013. — Vol. 11. — P. 31-41.
29. Correlates of language impairment in children with galactosaemia / N.L. Potter, J.A. Lazarus, J.M. Johnson et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2008. — Vol. 31 (4). — P. 524-532.
30. Hoffmann B., Wendel U., Schweitzer-Krantz S. Cross-sectional analysis of speech and cognitive performance in 32 patients with classic galactosemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 421-427.
31. Language production and working memory in classic galactosemia from a cognitive neuroscience perspective: future research directions / I. Timmers, J. van den Hurk, F. Di Salle // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 367-376.
32. Parenting a child with phenylketonuria or galactosemia: implications for health-related quality of life / A.E. ten Hoedt, H. Maurice-Stam, C.C. Boelen et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34 (2). — P. 391-398.
33. Long-term speech and language developmental issues among children with Duarte galactosemia / K.K. Powell, K. Van Naarden Braun, R.H. Singh et al. // Genet. Med. — 2009. — Vol. 11. — P. 874.
34. The adult galactosemic phenotype / S.E. Waisbren, N.L. Potter, C.M. Gordon // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35. — P. 279-286.
35. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia / I. Rubio-Agusti, M. Carecchio, K.P. Bhatia et al. // Mov. Disord. — 2013. — Vol. 28. — P. 804-810.
36. Gonadal function in male and female patients with classic galactosemia / M. Rubio-Gozalbo, C. Gubbels, J. Bakker // Hum. Reprod. Update. — 2010. — Vol. 16. — P. 177-188.
37. Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia / J.L. Fridovich-Keil, C.S. Gubbels, J.B. Spencer et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 357-366.
38. Berry G.T. Galactosemia and amenorrhea in the adolescent // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2008. — Vol. 1135. — P. 112-117.
39. Gubbels C.S., Land J.A., Rubio-Gozalbo M.E. Fertility and impact of pregnancies on the mother and child in classic galactosemia // Obstet. Gynecol. Surv. — 2008. — Vol. 63 (5). — P. 334-343.
40. The male reproductive system in classic galactosemia: cryptorchidism and low semen volume / C.S. Gubbels, C.K. Welt, J.C. Dumoulin et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36. — P. 779-786.
41. Panis B., Gerver W.J., Rubio-Gozalbo M.E. Growth in treated classical galactosemia patients // Eur. J. Pediatr. — 2007. — Vol. 166. — P. 443-446.
42. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment / J.M. Saudubray, G. van den Berghe, J.H. Walter eds. — 5 ed. — New York, NY: Springer. — 2012. — 275 p.
43. Hoffmann B., Dragano N., Schweitzer-Krantz S. Living situation, occupation and health-related quality of life in adult patients with classic galactosemia // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35. — P. 1051-1058.
44. FSH isoform pattern in classic galactosemia / C.S. Gubbels, C.M. Thomas, W.K. Wodzig et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2011. — Vol. 34. — P. 387-390.
45. Long-term complications in Estonian galactosemia patients with a less strict lactose-free diet and metabolic control / K. Krabbi, M.L. Uudelepp, K. Joost et al. // Mol. Genet. Metab. — 2011. — Vol. 103. — P. 249-253.
46. IgG N-glycans as potential biomarkers for determining galactose tolerance in Classical Galactosaemia / K.P. Coss, J.C. Byrne, D.J. Coman // Mol. Genet. Metab. — 2012. — Vol. 105. — P. 212-220.
47. Molecular and biochemical characterization of human galactokinase and its small molecule inhibitors / M. Tang, K. Wierenga, L.J. Elsas, K. Lai // Chem. Biol. Interact. — 2010. — Vol. 188. — P. 376-385.
48. Tyfield L.A. Galactosemia and allelic variation at the galactose-1-phosphate uridyltransferase gene: a complex relationship between genotype and phenotype // Eur. J. Pediatr. — 2000. — Vol. 159. — S. 204-207.
49. Frequency distribution of Q188R, N314D, Duarte 1, and Duarte 2 GALT variant alleles in an Indian galactosemia population / R. Singh, B.R. Thapa, G. Kaur, R. Prasad // Biochem. Genet. — 2012. — Vol. 50 (11-12). — P. 871-880.
50. Elsas L.J., Webb A.L., Langley S.D. Characterization of a carbohydrate response element regulating the gene for human galactose-1-phosphate uridyltransferase // Mol. Genet. Metab. — 2002. — Vol. 76. — P. 287-296.
51. Cryptic residual GALT activity is a potential modifier of scholastic outcome in school age children with classic galactosemia / E.L. Ryan, M.E. Lynch, E. Taddeo et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2013. — Vol. 36. — P. 1049-1061.
52. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening / C. Ficicioglu, N. Thomas, C. Yager et al. // Mol. Genet. Metab. — 2008. — Vol. 95. — P. 206.
53. Galactose content of legumes, caseinates, and some hard cheeses: implications for diet treatment of classic galactosemia / S.C. van Calcar, L.E. Bernstein, F.J. Rohr et al. // J. Agric. Food Chem. — 2014. — Vol. — 62. — P. 1397.
54. Diversity of approaches to classic galactosemia around the world: a comparison of diagnosis, intervention, and outcomes / P.P. Jumbo-Lucioni, K. Garber, J. Kiel et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2012. — Vol. 35 (6). — P. 1037-1049.
55. Outcomes of siblings with classical galactosemia / J. Hughes, S. Ryan, D. Lambert et al. // J. Pediatr. — 2009. — V. 154. — P. 721.
56. Zlatunich C.O., Packman S. Galactosaemia: early treatment with an elemental formula // J. Inherit. Metab. Dis. — 2005. — Vol. 28. — P. 163-168.
57. Skeletal health in adult patients with classic galactosemia / L.A. Batey, C.K. Welt, F. Rohr. // Osteoporos Int. — 2013. — Vol. 24. — P. 501-509.
58. Wagner C.L., Greer F.R. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children and adolescents // Pediatrics. — 2008. — Vol. 1. — P. 1142-1152.
59. Diet and visually significant cataracts in galactosaemia: is regular follow up necessary? / J. Widger, J. O’Toole, O. Geoghegan et al. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2010. — Vol. 33. — P. 129.
60. A Serum markers of bone turnover in children and adolescents with classical galactosemia / J. Gajewska, J. Ambroszkiewicz, B. Radomyska et al. // Advances in Medical Sciences. — 2008. — Vol. 53. — P. 214-220.
1. Fridovich-Keil J.L., Walter J.H. Galactosemia. In: Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2008, chap. 72.
2. Berry G.T., Elsas L.J. Introduction to the Maastricht workshop on galactosemia: lessons from the past and new directions in galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34, pp. 249-255.
3. Mason H.H., Turner M.E. Chronic galactosemia: report of case with studies on carbohydrates. Am. J. Dis. child., 1935, vol. 50, pp. 359-374.
4. National Newborn Screening and Genetics Resource Center. National newborn screening status report. Availableonline, 2013, accessed 7-8-14.
5. Coss K.P., Doran P.P., Owoeye C. et al. Classical Galactosaemia in Ireland: incidence, complications and outcomes of treatment. J. Inherit. Metab. Dis., 2013, vol. 36, pp. 21-27.
6. Bosch A.M., Ijlst L., Oostheim W. et al. Identification of novel mutations in classical galactosemia. Hum. Mutat, 2005, vol. 25, pp. 502.
7. Yablonskaya M.I., Novikov P.V., Borovik T.E. et al. Federal’nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu galaktozemii [Federal guidelines for the diagnosis and treatment of galactosemia]. Moscow, 2013. 20 p.
8. Matulevich S.A. Massovyy skrining novorozhdennykh na nasledstvennye bolezni obmena kak chast’ sistemy mediko-geneticheskoy pomoshchi naseleniyu: avtoref. dis. … d-ra med. nauk [Mass screening of newborns for hereditary metabolic diseases as part of the medical and genetic assistance to the population. Synopsis of dis. Dr med. sci]. Moscow, 2009. 44 p.
9. Sellick C.A., Campbell R.N., Reece R.J. Galactose metabolism in yeast-structure and regulation of the leloir pathway enzymes and the genes encoding them. Int. Rev. Cell. Mol. Biol., 2008, vol. 269, pp. 111-150.
10. Holden H.M., Rayment I., Thoden J.B. Structure and function of enzymes of the Leloir pathway for galactose metabolism. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, pp. 43885-43888.
11. Cuthbert C., Klapper H., Elsas L. Diagnosis of inherited disorders of galactose metabolism. Curr. Protoc. Hum. Genet., 2008, chapter 17:Unit 17.5.
13. Berry G.T. Galactosemia: When is it a newborn screening emergency? Mol. Genet. Metab., 2012, vol. 106, pp. 7-11.
14. Hennermann J.B., Schadewaldt P., Vetter B. et al. Features and outcome of galactokinase deficiency in children diagnosed by newborn screening. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2). pp. 399-407.
15. Crushell E., Chukwu J., Mayne P. Negative screening tests in classical galactosaemia caused by S135L homozygosity. J. Inherit. Metab.Dis., 2009, vol. 32, pp. 412-415.
16. Malone J.I., Diaz-Thomas A., Swan K. Problems with the new born screen for galactosaemia. BMJ Case Rep., 2011, pii: bcr0120113769.
17. Karadag N., Zenciroglu A., Eminoglu F.T. et al. Literature review and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period. Clin. Lab., 2013, vol. 59 (9-10), pp. 1139-1146.
18. Gerard T. Berry. Gene Reviews [Internet]. Classic Galactosemia and Clinical Variant Galactosemia, 2014, available at: http://ghr.nlm.nih.gov/condition/galactosemia/show/Gene+Reviews
19. Calderon F.R., Phansalker A., Crockett D. et al. Mutation database for the galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) gene. Hum. Mutat., 2007, vol. 28, pp. 939-943.
20. Voskoboeva E.Yu., Baydakova G.V., Denisenkov A.I. et al. Galactosemia in Russia: molecular genetic features, neonatal screening, confirming the diagnosis. Meditsinskaya genetika, 2009, vol. 8, no. 6, pp. 25-33 (in Russ.).
21. Lai K., Tang M., Yin X. ARHI: A new target of galactose toxicity in classic galactosemia. Biosci Hypotheses, 2008, vol. 1, pp. 263-271.
22. Waggoner D.D., Buist N.R., Donnell G.N. Long-term prognosis in galactosaemia: results of a survey of 350 cases. J. Inherit. Metab. Dis., 1990, vol. 13, pp. 802-818.
23. Otaduy M.C., Leite C.C., Lacerda M.T. et al. Proton MR spectroscopy and imaging of a galactosemic patient before and after dietary treatment. Am. J. Neuroradiol., 2006, vol. 27, pp. 204-207.
24. Takci S., Kadayifcilar S., Coskun T. A rare galactosemia complication: vitreous hemorrhage. JIMD Rep., 2012, vol. 5, pp. 89-93.
25. Doyle M., Channon S., Orlowska D. et al. The neuropsychological profile of galactosaemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2010, vol. 33, pp. 603-609.
26. Schadewaldt P., Hoffmann B., Hammen H.W. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia. Pediatrics, 2010, vol. 125, pp. 374-381.
27. Potter N.L. Voice disorders in children with classic galactosemia. J. Inherit. Metab.Dis., 2011, vol. 34, p. 377.
28. Potter N.L., Nievergelt Y., Shriberg L.D. Motor and speech disorders in classic galactosemia. JIMD Rep., 2013, vol. 11, pp. 31-41.
29. Potter N.L., Lazarus J.A., Johnson J.M. et al. Correlates of language impairment in children with galactosaemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2008, vol. 31 (4), pp. 524-532.
30. Hoffmann B., Wendel U., Schweitzer-Krantz S. Cross-sectional analysis of speech and cognitive performance in 32 patients with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2), pp. 421-427.
31. Timmers I., J. van den Hurk, Di Salle F. Language production and working memory in classic galactosemia from a cognitive neuroscience perspective: future research directions. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2), pp. 367-376.
32. ten Hoedt A.E., Maurice-Stam H., Boelen C.C. et al. Parenting a child with phenylketonuria or galactosemia: implications for health-related quality of life. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34 (2), pp. 391-398.
33. Powell K.K., Van Naarden Braun K., Singh R.H. et al. Long-term speech and language developmental issues among children with Duarte galactosemia. Genet. Med., 2009, vol. 11, p. 874.
34. Waisbren S.E., Potter N.L., Gordon C.M. The adult galactosemic phenotype. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, vol. 35, pp. 279-286.
35. Rubio-Agusti I., Carecchio M., Bhatia K.P. et al. Movement disorders in adult patients with classical galactosemia. Mov. Disord., 2013, vol. 28, pp. 804-810.
36. Rubio-Gozalbo M., Gubbels C., Bakker J. Gonadal function in male and female patients with classic galactosemia. Hum. Reprod. Update, 2010, vol. 16, pp. 177-188.
37. Fridovich-Keil L., Gubbels C.S., Spencer J.B. et al. Ovarian function in girls and women with GALT-deficiency galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34, pp. 357-366.
38. Berry G.T. Galactosemia and amenorrhea in the adolescent. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2008, vol. 1135, pp. 112-117.
39. Gubbels C.S., Land J.A., Rubio-Gozalbo M.E. Fertility and impact of pregnancies on the mother and child in classic galactosemia. Obstet. Gynecol. Surv., 2008, vol. 63 (5), pp. 334-343.
40. Gubbels C.S., Welt C.K., Dumoulin J.C. et al. The male reproductive system in classic galactosemia: cryptorchidism and low semen volume. J. Inherit. Metab. Dis., 2013, vol. 36, pp. 779-786.
41. Panis B., Gerver W.J., Rubio-Gozalbo M.E. Growth in treated classical galactosemia patients. Eur. J. Pediatr., 2007, vol. 166, pp. 443-446.
42. Saudubray J.M., Berghe G. van den, Walter J.H. eds. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 5th ed. New York, NY: Springer, 2012. 275 p.
43. Hoffmann B., Dragano N., Schweitzer-Krantz S. Living situation, occupation and health-related quality of life in adult patients with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, vol. 35, pp. 1051-1058.
44. Gubbels C.S., Thomas C.M., Wodzig W.K. et al. FSH isoform pattern in classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2011, vol. 34, pp. 387-390.
45. Krabbi K., Uudelepp M.L., Joost K. et al. Long-term complications in Estonian galactosemia patients with a less strict lactose-free diet and metabolic control. Mol. Genet. Metab., 2011, vol. 103, pp. 249-253.
46. Coss K.P., Byrne J.C., Coman D.J. IgG N-glycans as potential biomarkers for determining galactose tolerance in Classical Galactosaemia. Mol. Genet. Metab., 2012, vol. 105, pp. 212-220.
47. Tang M., Wierenga K., Elsas L.J., Lai K. Molecular and biochemical characterization of human galactokinase and its small molecule inhibitors. Chem. Biol. Interact., 2010, vol. 188, pp. 376-385.
48. Tyfield L.A. Galactosemia and allelic variation at the galactose-1-phosphate uridyltransferase gene: a complex relationship between genotype and phenotype. Eur. J. Pediatr., 2000, vol. 159, pp. 204-207.
49. Singh R., Thapa B.R., Kaur G., Prasad R. Frequency distribution of Q188R, N314D, Duarte 1, and Duarte 2 GALT variant alleles in an Indian galactosemia population. Biochem. Genet., 2012, vol. 50 (11-12), pp. 871-880.
50. Elsas L.J., Webb A.L., Langley S.D. Characterization of a carbohydrate response element regulating the gene for human galactose-1-phosphate uridyltransferase. Mol. Genet. Metab., 2002, vol. 76, pp. 287-296.
51. Ryan E.L., Lynch M.E., Taddeo E. et al. Cryptic residual GALT activity is a potential modifier of scholastic outcome in school age children with classic galactosemia. J. Inherit. Metab. Dis., 2013, vol. 36, pp. 1049-1061.
52. Ficicioglu C., Thomas N., Yager C. et al. Duarte (DG) galactosemia: a pilot study of biochemical and neurodevelopmental assessment in children detected by newborn screening. Mol. Genet. Metab., 2008, vol. 95, p. 206.
53. van Calcar S.C., Bernstein L.E., Rohr F.J. et al. Galactose content of legumes, caseinates, and some hard cheeses: implications for diet treatment of classic galactosemia. J. Agric. Food Chem., 2014, vol. 62, p. 1397.
54. Jumbo-Lucioni P.P., Garber K., Kiel J. et al. Diversity of approaches to classic galactosemia around the world: a comparison of diagnosis, intervention, and outcomes. J. Inherit. Metab. Dis., 2012, vol. 35 (6), pp. 1037-1049.
55. Hughes J., Ryan S., Lambert D. et al. Outcomes of siblings with classical galactosemia. J. Pediatr., 2009, vol. 154, p. 721.
56. Zlatunich C.O., Packman S. Galactosaemia: early treatment with an elemental formula. J. Inherit. Metab. Dis., 2005, vol. 28, pp. 163-168.
57. Batey L.A., Welt C.K., Rohr F. Skeletal health in adult patients with classic galactosemia. Osteoporos Int., 2013, vol. 24, pp. 501-509.
58. Wagner C.L., Greer F.R. Prevention of rickets and vitamin D deficiency in infants, children and adolescents. Pediatrics, 2008, vol. 1, pp. 1142-1152.
59. Widger J., O’Toole J., Geoghegan O. et al. Diet and visually significant cataracts in galactosaemia: is regular follow up necessary? J. Inherit. Metab. Dis., 2010, vol. 33, p. 129.
60. Gajewska J., Ambroszkiewicz J., Radomyska B. et al. A Serum markers of bone turnover in children and adolescents with classical galactosemia. Advances in Medical Sciences, 2008, vol. 53, pp. 214-220.
