Ганатон или домперидон что лучше

Прокинетики сегодня: между Сциллой и Харибдой

В статье приведена сравнительная оценка клинической эффективности и безопасности применения домперидона и итоприда при функциональной диспепсии.

This article provides a comparative evaluation of domperidone and itopride clinical efficacy in functional dyspepsia and security.

Большинство заболеваний пищеварительного тракта так или иначе протекает с нарушениями моторной функции пищевода, желудка, тонкой или толстой кишок. Двигательные расстройства провоцируют застой, ретроградный пассаж содержимого, включающего агрессивные для верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) компоненты, и могут формировать основные симптомы заболевания. При функциональной диспепсии, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и др. в настоящее время применяют лекарственные средства — прокинетики.

Прокинетики — препараты, усиливающие моторную активность органов пищеварительного тракта и препятствующие антиперистальтическим сокращениям гладкой мускулатуры. Прокинетическое действие обусловлено влиянием на различные рецепторы: метоклопрамид и домперидон блокируют дофаминовые рецепторы, мозаприд стимулирует 5-НТ₄-рецепторы, итоприд оказывает комбинированное подавляющее действие на дофаминовые рецепторы и ацетилхолинэстеразу.

В современной Классификации фармакологических групп места для прокинетиков не предусмотрено. Применяемые в РФ препараты, обладающие прокинетической активностью, относятся к двум фармакологическим группам: «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства» (итоприд), «Противорвотные средства» (метоклопрамид, домперидон). Цизаприд и тегасерод к настоящему моменту отозваны с фармацевтического рынка в связи с большим количеством случаев побочных кардиальных эффектов.

Метоклопрамид является антагонистом дофаминовых D₂-рецепторов, серотониновых 5-НТ₄-рецепторов, в высоких дозах обладает способностью блокировать 5-НТ₃-рецепторы, чем обусловлен его противорвотный эффект. Препарат, кроме того, является прямым миостимулятором для гладкомышечной мускулатуры. Фармакодинамическими эффектами метоклопрамида являются повышение тонуса нижнего пищеводного сфинктера, усиление моторики (тонуса и амплитуды сокращений) желудка и тонкой кишки, ускорение опорожнения желудка, улучшение антродуоденальной координации. Препарат нормализует отделение желчи (повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, уменьшает спазм сфинктера Одди, устраняет дискинезию желчного пузыря). Однако за счет высокой проницаемости через гистогематические барьеры метоклопрамид часто вызывает экстрапирамидные расстройства, оказывает седативный эффект, увеличивает секрецию пролактина, вызывает транзиторное повышение уровня альдостерона.

Наиболее часто в настоящее время используются препараты домперидон и итоприд.

Домперидон является высокоселективным блокатором периферических D₂-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер, в связи с чем у него не наблюдаются побочные эффекты, присущие метоклопрамиду. На серотониновые рецепторы, в отличие от названных выше препаратов, домперидон не влияет. Домперидон увеличивает тонус нижнего пищеводного сфинктера, моторную активность желудка и двенадцатиперстной кишки, улучшает антродуоденальную координацию.

Наиболее значимыми побочными действиями домперидона считаются гиперпролактинемия и связанные с ней гинекомастия, галакторея и аменорея. Частота гиперпролактинемии при стандартном курсе терапии составляет 1,3%. Возможно развитие экстрапирамидных расстройств, но они возникают, по данным клинических исследований, у 0,05% больных. К числу менее значимых нежелательный реакций, возникающих при использовании домперидона, следует отнести сухость во рту (1,9%), головную боль (1,2%), диарею (0,2%) и кожную сыпь (0,1%) [1].

Итоприд является антагонистом D₂-рецепторов и блокатором ацетилхолинэстеразы. Препарат в минимальной степени проникает через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, описано модуляторное влияние итоприда на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему благодаря повышению концентрации соматостатина, мотилина и снижению уровней холецистокинина и адренокортикотропного гормона [2]. Побочными эффектами итоприда являются лейкопения, тромбоцитопения, аллергические реакции, гиперпролактинемия, тошнота, желтуха, тремор и др.

Несмотря на то, что основные фармакодинамические эффекты, побочные действия домперидона и итоприда изучены и описаны, сегодня ведутся горячие дискуссии по поводу сравнительной безопасности этих двух препаратов. Первый объект дискуссии — влияние прокинетиков на интервал QT; второй — особенности метаболизма, определяющие риски лекарственных взаимодействий при применении того или иного препарата… Или не определяющие…

Проблеме удлинения интервала QT в последние годы уделяется повышенное внимание как к установленному и достаточно распространенному предиктору фатальных нарушений ритма, приводящих к внезапной смерти. Синдром удлиненного интервала QT представляет собой сочетание удлинения этого интервала на стандартной электрокардиограмме (ЭКГ) и угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии (torsade de pointes — «пируэт»). Пароксизмы желудочковой тахикардии типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами потери сознания и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков, являющейся непосредственной причиной внезапной смерти. Сейчас для оценки продолжительности интервала QT используют не абсолютную, а корригированную, независимую от частоты сердечных сокращений и пола величину (QTc), рассчитываемую по формуле Базетта. Удлинение интервала QT диагностируют при QTc, превышающем 0,44 с.

Причины возникновения синдрома удлиненного интервала QT (нарушений деятельности ионных каналов, удлиняющих время реполяризации миокарда) условно делят на две группы — врожденные и приобретенные.

К врожденным причинам относятся 13 установленных на сегодняшний день молекулярно-генетических вариантов каналопатий, клиническое течение которых варьирует от благоприятного, не требующего лечения, до злокачественного, требующего пожизненной терапии или хирургического вмешательства [4, 5].

Приобретенные причины: пожилой возраст, заболевания сердца (острый инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз, атриовентрикулярная блокада, миокардиты, кардиомиопатии, застойная сердечная недостаточность, ревмокардиты, перикардиты, пороки сердца и др.), синусовая брадикардия, заболевания головного мозга (острые нарушения мозгового кровообращения, субарахноидальные геморрагии, хроническая цереброваскулярная недостаточность, опухоли), травмы (грудной клетки и черепно-мозговые), эмболии, тромбозы, нарушения электролитного обмена (гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия), гипофункция щитовидной железы, феохромоцитома, многократная рвота, синдром Кона, автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов, гепатиты, заболевания почек, крови, алкоголизм (у мужчин, не у женщин), малобелковая диета, нервная анорексия, отравление фосфорорганическими соединениями, ртутью, действие яда скорпиона, ятрогенное воздействие [3, 6–15].

Ятрогенные причины пролонгированного интервала QT:

1) оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, шее, органах грудной клетки, стволовая ваготомия;
2) применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT (антиаритмическая моно- или комбинированная терапия (классы IA, IC, III антиаритмиков), некоторые нейролептики, анксиолитики, нормотимики, антидепрессанты, противогистаминные препараты, диуретики, сердечные гликозиды, фторхинолоны, макролиды, прокинетики).

Наиболее четко проблема ятрогенного синдрома удлиненного QT обозначена в неврологии и психиатрии. Антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать калиевые, натриевые каналы (при дефекте гена SCN5 A) и кальциевые каналы определенных типов, вызывая их функциональную недостаточность [12, 16–18]. Частота побочных эффектов психотропной терапии, по данным клинических исследований, может достигать 75%. У пациентов с психическими заболеваниями наблюдается более высокий риск внезапной смерти. Так, показано 2–5-кратное увеличение частоты внезапной смерти у больных шизофренией, по сравнению с пациентами без этого заболевания [6–8]. Описаны случаи внезапной смерти, связанной с увеличением продолжительности интервала QT, у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [11]. База данных о кардиотоксичности препаратов, применяемых в других областях медицины, формируется.

Таким образом, прокинетики почти теряются в представленном многообразии причин развития синдрома удлиненного QT. Риск возникновения фатальных аритмий имеется и при погрешностях в диете, и при компенсированных заболеваниях внутренних органов, и при применении препаратов с, как считают, высоким профилем безопасности (диуретиков, макролидов, фторхинолонов и др.).

Перед назначением препарата, удлиняющего QT, в том числе прокинетика, следует учитывать наличие перечисленных выше факторов риска и оценивать возможность лекарственных взаимодействий при назначении комплексной терапии.

Факторы, увеличивающие риск лекарственного пролонгирования QT у лиц без врожденного или приобретенного синдрома удлиненного QT:

Например, на фоне приема кетоконазола или эритромицина (ингибиторы CYP3A4) замедляется метаболизм цизаприда (субстрат CYP3A4). Подобные сочетания опасны в плане развития синдрома удлиненного QT. В случае с макролидом эта опасность усиливается, так как и эритромицин, и цизаприд являются блокаторами калиевых каналов [14].

Европейское Медицинское Агенство информировало о начале ревизии данных о препаратах, содержащих домперидон. Ревизия была инициирована Бельгийским Федеральным агентством по лекарственным средствам и средствам медицинского назначения (FAMHP). Ранее побочные действия домперидона были рассмотрены Рабочей группой по фармаконадзору, которая в 2011 году рекомендовала пересмотр и обновление информации по препаратам, содержащим домперидон, в которой должен быть отражен риск кардиальных побочных эффектов и должны содержаться рекомендации по применению домперидона у пациентов с заболеваниями сердца [19].

Что касается влияния итоприда на продолжительность интервала QT, данные по этому препарату представляются неполными. Доступные критическому осмыслению сведения о влиянии итоприда на интервал QT отсутствуют. Представленные фирмой Axcan Pharma результаты исследования свидетельствовали о том, что даже в дозах, значительно превышающих терапевтические, увеличение продолжительности QTc у здоровых добровольцев не достигло 5 мс, что позволило сделать вывод об отсутствии влияния препарата на интервал QT. Однако общее количество участвовавших в исследовании больных говорит о том, что рано ставить точку в этом вопросе (суммарное количество пациентов в 4 группах равно 162) [20].

Окончательное же заключение об отсутствии влияния исследуемого препарата на продолжительность интервала QT должно быть сделано после более тщательной оценки безопасности на более поздних стадиях клинических исследований в различных целевых популяциях [21, 22]. И с участием большего количества пациентов. Исследования по безопасности итоприда у пацентов европейской популяции (а это важно, см. далее) с врожденным и приобретенным синдромом удлиненного QT не проводились. Не представлены данные о лекарственных взаимодействиях итоприда с препаратами, увеличивающими продолжительность интервала QT.

Означают ли приведенные сведения более высокий риск применения домперидона с точки зрения влияния на интервал QT, по сравнению с другими препаратами, оказывающими такой же эффект? Это означает лишь то, что для домперидона накоплено больше сведений по данной проблеме, достаточных для всестороннего анализа его кардиотоксичности, и высокую заинтересованность специалистов разных уровней в комплексной оценке безопасности широко используемого препарата и снижении риска. Для других препаратов, например итоприда, таких данных недостаточно. Это при том, что при лечении функциональной диспепсии есть «существенная польза» (результат мета­анализа) от назначения домперидона и «нет пользы» (результаты отдельных клинических исследований) от применения итоприда [23]. В исследовании, правда, сравнительно небольшом, с комплексной оценкой воздействия различных доз итоприда на параметры моторной активности ЖКТ у здоровых лиц не было обнаружено статистически значимого влияния препарата на опорожнение желудка, транзит химуса от ротовой полости до слепой кишки, объем желудка натощак, максимально переносимый объем и совокупную оценку симптомов в ответ на введение стандартной питательной смеси [24]. По результатам двух (международного и североамериканского) исследований, в которых сравнивалось влияние итоприда (n = 203) и плацебо (n = 207) на симптомы функциональной диспепсии, эффективность итоприда не отличалась от эффективности плацебо [25]. Была более ранняя публикация G. Holtmann, N. J. Talley с соавт. (2006), где сделано утверждение об эффективности итоприда при функциональной диспепсии [26]. На данную публикацию имеется множество ссылок в отечественной литературе. Однако более поздняя публикация N. J. Talley с соавт. от 2008 года фактически опровергает более ранние данные [25]. Имеются, правда, многочисленные публикации российских и зарубежных (азиатские страны) авторов, в которых приводятся данные исследований, свидетельствующих о эффективности итоприда при функциональной диспепсии [27–30].

Отсутствие исчерпывающих данных по безопасности итоприда в европейской популяции связано с тем, что препарат не зарегистрирован в США и в большинстве стран ЕС. На основании данных, представляемых исследователями азиатских стран, невозможно делать выводы о высоком профиле безопасности итоприда для пациентов — представителей европейской популяции и малых этносов РФ из-за особенностей его метаболизма. Преимуществом итоприда называют единственно возможный путь его биотрансформации: с помощью одной из форм флавин-содержащих монооксигеназ (FMOs), FMO3. Т. е. метаболизм итоприда не зависит от активности цитохрома P-450. Но хорошо ли это?

Наряду с цитохромом Р-450, и другие системы участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, в том числе лекарственных средств. Пока не получила должного внимания система флавин-содержащих монооксигеназ (ФСМ), хотя осознание ее значимости в метаболизме существенно растет. У человека обнаружено 5 функциональных форм фермента. Из них в большей степени представлена третья форма (ФСМ3). У новорожденных ФСМ3 нет, есть ФСМ1. В последующим в печени происходит замена ФСМ1 на ФСМ3 [31]. Для генов, кодирующих ФСМ, характерен генетический полиморфизм. Система ФСМ формировалась для детоксикации катионов, при этом катионы флоры и фауны разных географических регионов имели и имеют значительные различия. Поэтому предположительно в разных популяциях людей развивались особые варианты изоформ ФСМ, метаболизирующие разные химические соединения [32, 33].

С одной стороны, у лекарственных препаратов, метаболизирующихся ФМО, можно ожидать меньшую вариабельность фармакокинетики и меньшее количество лекарственных взаимодействий при совместном применении с индукторами или ингибиторами, так как изоформы ФМО плохо индуцируются и ингибируются [32]. С другой стороны, если мы говорим о высокой безопасности в азиатских популяциях итоприда, который биотрансформируется только с помощью ФМО3, а активность ФМО3 зависит от генетического полиморфизма, и у ФМО3 различных географических регионов могут быть разные субстраты, можем ли мы утверждать, что препарат безопасен у пациентов в РФ? Требуются масштабные клинические исследования.

Нельзя забывать, что между субстратами ФМО3 может возникнуть конкуренция за метаболизирующий фермент, что может привести к увеличению их биодоступности и замедлению выведения. Субстратами ФМО3 являются триметиламин, тирамин (из пищи), никотин, часто применяемые лекарственные препараты циметидин, ранитидин, кетоконазол, тамоксифен, итоприд и др. [33].

При заболеваниях печени было бы логичным ожидать снижение активности ФМО, между тем данных об изменениях фармакокинетики итоприда при заболеваниях печени/печеночной недостаточности, сведений о безопасности препарата при этих состояниях не представлено, соответствующих указаний и противопоказаний в инструкции нет [34]. По некоторым данным, окончательная трансформация ФМО печени от ФМО1 к ФМО3 происходит к 18 годам [35]. Таким образом, назначение итоприда лицам до 18 лет рискованно. Противопоказанием по инструкции, утвержденной в РФ, является детский возраст (до 16 лет).

Приведенные сведения свидетельствуют, что до широкого применения итоприда в российских популяциях необходимы масштабные исследования по безопасности его использования именно в этих популяциях. Домперидон как множество других препаратов метаболизируется с помощью CYP3A4. Его применение в составе комбинированной терапии не должно приводить к ятрогенным клинически значимым лекарственным взаимодействиям, так как субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 хорошо изучены и широко представлены в доступной литературе. А совместного назначения домперидона и ингибиторов CYP3A4 следует избегать.

Еще одним объектом дискуссии по домперидону является его лекарственное взаимодействие с ингибиторами протонной помпы (ИПП). Доказано, что при повышении внутрижелудочного рН снижается биодоступность домперидона. Максимальная концентрация прокинетика на фоне приема омепразола снижается на 16% [36]. В связи с этим в некоторых, в основном устных, докладах утверждается, что нельзя применять домперидон одновременно (в один прием) с ИПП. Однако исследований, свидетельствующих о высокой эффективности совместного применения этого прокинетика и ИПП, проведено достаточно много [37, 38]. Так как ИПП вызывают многочасовую блокаду кислотопродукции, перекрывающую время между приемами очередных доз препаратов, не имеет значения, применяется ли домперидон одновременно с ИПП или с каким-либо временным интервалом.

Таким образом, домперидон не является более кардиотоксичным, чем другие препараты, пролонгирующие QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития синдрома удлиненного QT. Эффективность итоприда при функциональной диспепсии продолжает обсуждаться, этот препарат не имеет доказанных преимуществ перед домперидоном по безопасности в европейской популяции и малых этнических популяциях РФ.

Литература

* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБУН НЦБМТ ФМБА России, Москва

Источник

Опыт лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Обеспечение эффективного контроля над желудочной секрецией — одно из главных условий успешной терапии так называемых «кислотозависимых» заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В клинической и поликлинической практике в настоящее время для

Обеспечение эффективного контроля над желудочной секрецией — одно из главных условий успешной терапии так называемых «кислотозависимых» заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. В клинической и поликлинической практике в настоящее время для ингибирования соляной кислоты париетальными клетками слизистой оболочки желудка чаще всего используются блокаторы Н2-рецепторов гистамина второго (ранитидин) и третьего (фамотидин) поколений, несколько реже — ингибиторы протонного насоса (омепразол, рабепразол), а для нейтрализации уже выделенной в полость желудка соляной кислоты — антацидные препараты. Антацидные препараты иногда применяются в лечении больных, страдающих так называемыми «кислотозависимыми» заболеваниями, в сочетании с Н2-блокаторами рецепторов гистамина; иногда в качестве терапии по «требованию» в сочетании с ингибиторами протонного насоса. Одна или две «разжеванные» антацидные таблетки не оказывают значительного эффекта [10] на фармакокинетику и фармакодинамику фамотидина, применяемого в дозе 20 мг.

Между этими медикаментозными препаратами существуют определенные различия, перечислим основные из них: различные механизмы действия; скорость наступления терапевтического эффекта; продолжительность действия; разная степень эффективности их терапевтического действия в зависимости от времени приема препарата и приема пищи; стоимость медикаментозных препаратов [1]. Вышеперечисленные факторы не всегда учитываются врачами при лечении больных.

В последние годы в литературе все чаще обсуждаются вопросы фармакоэкономической эффективности использования в терапии «кислотозависимых» заболеваний различных медикаментозных препаратов, применяющихся по той или иной схеме [2, 7]. Стоимость обследования и лечения больных особенно важно учитывать в тех случаях, когда больные в силу особенностей заболевания нуждаются в продолжительном лечении [4, 6], например при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Это весьма распространенное заболевание, обследование и лечение таких пациентов требуют значительных расходов.

Как известно, у большей части больных ГЭРБ отсутствуют эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита. Однако по мере прогрессирования ГЭРБ появляются патологические изменения слизистой оболочки пищевода. Симптомы этого заболевания оказывают на качество жизни такое же воздействие, что и симптомы других заболеваний, включая и ишемическую болезнь сердца [5]. Замечено [8] отрицательное воздействие ГЭРБ на качество жизни, особенно на показатели боли, психическое здоровье и социальную функцию. У больных, страдающих ГЭРБ, высок риск появления пищевода Барретта, а затем и аденокарциномы пищевода. Поэтому при первых же клинических симптомах ГЭРБ, особенно при возникновении эндоскопических признаков эзофагита, необходимо уделять достаточное внимание своевременному обследованию и лечению таких больных.

В настоящее время лечение больных ГЭРБ проводится, в частности, препаратом фамотидин (гастросидин) в обычных терапевтических дозировках (по 20 мг или по 40 мг в сутки). Этот препарат обладает рядом достоинств: удобство применения (1-2 раза в сутки), высокая эффективность в терапии «кислотозависимых» заболеваний, в том числе и по сравнению с антацидными препаратами [9], а также большая безопасность по сравнению с циметидином. Однако наблюдения показали [1], что в ряде случаев для повышения эффективности терапии целесообразно увеличение суточной дозы гастросидина, что, по некоторым наблюдениям [1], снижает вероятность появления побочных эффектов по сравнению с использованием в повышенных дозах блокаторов Н2-рецепторов гистамина первого (циметидин) и второго (ранитидин) поколений. Преимущество фамотидина [11] перед циметидином и ранитидином заключается в более продолжительном ингибирующем эффекте на секрецию соляной кислоты обкладочными клетками слизистой оболочки желудка.

Существуют и другие преимущества блокаторов Н2-рецепторов гистамина (ранитидина или фамотидина) перед ингибиторами протонного насоса; в частности, назначение этих препаратов на ночь позволяет эффективно использовать их в лечении больных из-за отсутствия необходимости соблюдать определенную «временную» связь между приемом этих препаратов и пищи. Назначение некоторых ингибиторов протонного насоса на ночь не позволяет использовать их на полную мощность: эффективность ингибиторов протонного насоса снижается, даже если эти препараты приняты больными вечером и за час до приема пищи. Однако суточное мониторирование рН, проведенное у больных, лечившихся омезом (20 мг) или фамотидином (40 мг), свидетельствует [3] о том, что продолжительность действия этих препаратов (соответственно 10,5 ч и 9,4 ч) не перекрывает период ночной секреции, и в утренние часы у значительной части больных вновь наблюдается «закисление» желудка. В связи с этим необходим и утренний прием этих препаратов.

Определенный научно-практический интерес вызывает изучение эффективности и безопасности использования фамотидина и омеза (омепразола) в более высоких дозировках при лечении больных, страдающих «кислотозависимыми» заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Нами изучены результаты клинико-лабораторного и эндоскопического обследования и лечения 30 больных (10 мужчин и 20 женщин), страдающих ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита. Возраст больных — от 18 до 65 лет. При поступлении в ЦНИИГ у 30 пациентов выявлены основные клинические симптомы ГЭРБ (изжога, боль за грудиной и/или в эпигастральной области, отрыжка), у 25 больных наблюдались клинические симптомы, в основном ассоциируемые с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (чувство быстрого насыщения, переполнения и растяжения желудка, тяжесть в подложечной области), обычно возникающие во время или после приема пищи. Сочетание тех или иных клинических симптомов, частота и время их возникновения, а также интенсивность и продолжительность у разных больных были различными. Каких-либо существенных отклонений в показателях крови (общий и биохимический анализы), в анализах мочи и кала до начала терапии не отмечено.

При проведении эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у 21 больного выявлен рефлюкс-эзофагит (при отсутствии эрозий), в том числе у 4 больных обнаружена рубцово-язвенная деформация луковицы двенадцатиперстной кишки и у одного больного — щелевидная язва луковицы двенадцатиперстной кишки (5 больных страдали язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, сочетающейся с рефлюкс-эзофагитом). Кроме того, у одной больной обнаружена пептическая язва пищевода на фоне рефлюкс-эзофагита и у 8 больных — эрозивный рефлюкс-эзофагит. У всех больных, по данным ЭГДС, обнаружена недостаточность кардии (в сочетании с аксиальной грыжей пищеводного отверстия диафрагмы или без нее).

В лечении таких пациентов использовался гастросидин (фамотидин) в дозировке 40-80 мг в сутки в течение 4 недель (первые 2-2,5 недели лечение проводилось в стационаре ЦНИИГ, в последующие 2 недели пациенты принимали гастросидин в амбулаторно-поликлинических условиях). Терапию гастросидином всегда начинали и продолжали при отсутствии выраженных побочных эффектов, пациентам назначали по 40 мг 2 раза в сутки в течение 4 недель; лишь при появлении диареи и крапивницы дозировку гастросидина уменьшали до 40 мг в сутки.

Исследование было выполнено с учетом критериев включения и исключения больных из исследования согласно правилам клинической практики.

При проведении ЭГДС определяли НР, используя быстрый уреазный тест (один фрагмент антрального отдела желудка в пределах 2-3 см проксимальнее привратника) и гистологическое исследование биопсийного материала (два фрагмента антрального отдела в пределах 2-3 см проксимальнее привратника и один фрагмент тела желудка в пределах 4-5 см проксимальнее угла желудка). При обследовании больных при необходимости проводили УЗИ органов брюшной полости и рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта. Полученные данные, включая и выявленные побочные эффекты, регистрировали в истории болезни.

В период проведения исследования больные дополнительно не принимали ингибиторы протонного насоса, блокаторы Н2-рецепторов гистамина или другие так называемые «противоульцерогенные» препараты, включая антацидные препараты и средства, содержащие висмут. 25 из 30 пациентов (84%) из-за наличия клинических симптомов, ассоциируемых чаще всего с нарушением моторики верхних отделов пищеварительного тракта, дополнительно получали прокинетики: домперидон (мотилиум) в течение 4 недель или метоклопрамид (церукал) в течение 3-4 недель.

Лечение больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита всегда начинали с назначения им гастросидина по 40 мг 2 раза в сутки (предполагалось, что в случае появления существенных побочных эффектов доза гастросидина будет уменьшена до 40 мг в сутки). Через 4 недели от начала лечения (с учетом состояния больных) при наличии клинических признаков ГЭРБ и (или) эндоскопических признаков эзофагита терапию продолжали еще в течение 4 недель. Через 4-8 недель по результатам клинико-лабораторного и эндоскопического обследования предполагалось подвести итоги лечения больных ГЭРБ.

При лечении больных гастросидином (фамотидином) учитывались следующие факторы: эффективность гастросидина в подавлении как базальной и ночной, так и стимулированной пищей и пентагастрином секреции соляной кислоты, отсутствие изменений концентрации пролактина в сыворотке крови и антиандрогенных эффектов, отсутствие влияния препарата на метаболизм в печени других лекарственных средств.

По результатам анализа обследования и лечения больных ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита в большинстве случаев терапия была признана эффективной. На фоне проводимого лечения у больных ГЭРБ с рефлюкс-эзофагитом (при отсутствии эрозий и пептической язвы пищевода) основные клинические симптомы исчезали в течение 4-12 дней; у пациентов с эрозивным рефлюкс-эзофагитом боль за грудиной постепенно уменьшалась и исчезала на 4-5-й день от начала приема гастросидина; у больной с пептической язвой пищевода на фоне рефлюкс-эзофагита — на 8-й день.

Двое из 30 больных (6,6%) через 2-3 дня от начала лечения отказались от приема гастросидина, с их слов, из-за усиления болей в эпигастральной области и появления тупых болей в левом подреберье, хотя объективно состояние их было вполне удовлетворительным. Эти больные были исключены из исследования.

По данным ЭГДС, через 4 недели лечения у 17 пациентов из 28 (60,7%) исчезли эндоскопические признаки рефлюкс-эзофагита, у 11 — отмечена положительная динамика — уменьшение выраженности эзофагита. Поэтому в дальнейшем этих больных лечили гастросидином в амбулаторно-поликлинических условиях в течение еще 4 недель по 40 мг 2 раза в сутки (7 больных) и по 40 мг 1 раз в сутки (4 больных, у которых ранее была снижена дозировка гастросидина).

Весьма спорным остается вопрос — рассматривать ли рефлюкс-эзофагит, нередко наблюдаемый при язвенной болезни (чаще всего при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки), как осложнение этого заболевания или же считать его самостоятельным, сопутствующим язвенной болезни заболеванием? Наш многолетний опыт наблюдений показывает, что, несмотря на некоторую связь ГЭРБ и язвенной болезни (их относительно частое сочетание и даже появление или обострение рефлюкс-эзофагита в результате проведения антихеликобактерной терапии), все же язвенную болезнь и ГЭРБ (в том числе и в стадии рефлюкс-эзофагита) следует считать самостоятельными заболеваниями. Мы неоднократно наблюдали больных с частыми обострениями ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита (при наличии у них рубцово-язвенной деформации луковицы двенадцатиперстной кишки). Последнее обострение язвенной болезни (с образованием язвы в луковице двенадцатиперстной кишки) у этих больных отмечалось 6-7 и более лет назад (значительно реже, чем рецидивы ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита), однако при очередном обострении язвенной болезни с образованием язвы в луковице двенадцатиперстной кишки всегда при эндоскопическом исследовании выявляли и рефлюкс-эзофагит. Мы уверены, что при наличии современных медикаментозных препаратов лечить неосложненную язвенную болезнь значительно легче, чем ГЭРБ: период терапии при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки занимает значительно меньше времени по сравнению с терапией ГЭРБ; да и в период ремиссии этих заболеваний пациенты с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки чувствуют себя более комфортно, в то время как больные ГЭРБ вынуждены для улучшения качества жизни отказываться от приема значительно большего количества продуктов и напитков.

При обследовании (через 8 недель лечения) трое из 11 больных по-прежнему предъявляли жалобы, ассоциированные с нарушением моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Трое больных при хорошем самочувствии отказались от проведения контрольной ЭГДС через 8 недель. По данным ЭГДС, у 7 из 8 больных отмечено исчезновение эндоскопических признаков эзофагита (в том числе у одной больной — заживление пептической язвы пищевода).

Определение НР проводилось у всех 30 больных: в 11 случаях выявлена обсемененность НР слизистой оболочки желудка (по данным быстрого уреазного теста и гистологического исследования материалов прицельных гастробиопсий). Антихеликобактерная терапия в период лечения больным ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита не проводилась.

При оценке безопасности проведенного лечения каких-либо значимых отклонений в лабораторных показателях крови, мочи и кала отмечено не было. У 4 больных (13,3%), у которых ранее наблюдался «нормальный» (регулярный) стул, на 3-й день лечения гастросидином (в дозе 40 мг 2 раза в сутки) был отмечен, с их слов, «жидкий» стул (кашицеобразный, без патологических примесей), в связи с чем доза гастросидина была уменьшена до 40 мг в сутки. Через 10-12 дней после снижения дозы стул нормализовался без какой-либо дополнительной терапии. Интересно отметить, что еще у 4 больных, которые ранее страдали запорами, на фоне проводимого лечения стул нормализовался на 7-й день. У 3 из 30 больных (10%) на 3-4-й день приема гастросидина появились высыпания на коже туловища и конечностей (крапивница). После уменьшения дозировки гастросидина до 40 мг в сутки и проведения дополнительного лечения диазолином (по 0,1 г 3 раза в день) высыпания на коже исчезли.

Проведенные исследования показали целесообразность и эффективность терапии ГЭРБ в стадии рефлюкс-эзофагита гастросидином по 40 мг 2 раза в сутки, особенно при лечении больных с выраженными болевым синдромом и изжогой. Такое лечение может успешно проводиться в стационарных и амбулаторно-поликлинических условиях. Изучение отдаленных результатов проведенного лечения позволит определить продолжительность периода ремиссии этого заболевания и целесообразность лечения гастросидином в качестве «поддерживающей» терапии или же терапии «по требованию».

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Источник