Генетически детерминированный синдром что это такое
Генетически детерминированный синдром что это такое
Проект изучения генома человека, достигший кульминации при первом опубликовании последовательности генов человека в 2001 г., наряду с развитием генетической базы данных привёл к прорыву в области знаний об основах генетических заболеваниях. В настоящее время установлено, что геном человека состоит из 30 000-35 000 генов, функции многих из которых остаются неизвестными.
Альтернативный сплайсинг мРНК (митохондриальной рибонуклеиновой кислоты) и посттрансляционная модификация генетического материала приводят к ещё большему разнообразию и усложнению на белковом уровне. Доступ к базе данных, зашифрованной в последовательности ДНК и белковой структуре, значительно прогрессировал в научных исследованиях.
Клиническое использование этих достижений доступно семьям в специализированных генетических центрах, которые проводят диагностику, обследование, консультирование и антенатальную диагностику всё более широкого спектра заболеваний. Проводят также исследования в области генной терапии, вселяя надежду на улучшение результатов лечения в будущем.
Генетические заболевания:
• распространены: у 2% живых новорождённых — значительные врождённые аномалии и примерно у 5% — генетические заболевания;
• психологически труднопереносимы для больного ребёнка, семьи и общества, поскольку многие из них связаны с тяжёлой инвалидностью.
Генетически детерминированные заболевания развиваются в результате:
• хромосомных аномалий;
• действия одного гена (наследование по законам Менделя);
• необычных генетических механизмов;
• взаимодействия генома и факторов окружающей среды (мультифакторные, или полигенные, заболевания).
Отдельные гены формируют ДНК, которая закручена вокруг сердцевины, состоящей из белков-гистонов, и упакована в виде спирали, образуя хромосомы. Структура хромосом человека была определена еще в 1956 г. Вслед за открытием в 1959 г. хромосомных аномалий при синдроме Дауна, Клайнфельтера и Тернера к настоящему времени выявлено несколько сотен хромосомных дефектов.
Хромосомные аномалии бывают количественными или структурными. Они встречаются приблизительно в 10% сперматозоидов и 25% зрелых яйцеклеток и становятся очень частой причиной ранних спонтанных выкидышей. Встречаемость хромосомных аномалий у живых новорождённых составляет около 1:150, и обычно, но не всегда, с ними связаны множественные врождённые аномалии и умственная отсталость. Приобретённые изменения в хромосомах играют ключевую роль в канцерогенезе и опухолевой прогрессии.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Что такое наследственные заболевания и как с ними быть?
Наследственные заболевания передаются от одного или обоих родителей детям. Они вызываются генетическими мутациями, но далеко не все генетические заболевания являются наследственными. Как в этом разобраться, какие виды заболеваний бывают, как их лечить и как диагностировать — рассказываем в нашей статье.
Содержание
Что такое наследственные заболевания?
Наследственные заболевания — это заболевания, обусловленные генными или хромосомными мутациями. У людей от 20 000 до 25 000 генов. Генетическая мутация возникает, когда изменяется один или несколько генов. Если это генетическое изменение передается детям, то это наследственное генетическое заболевание.
При совпадении у партнеров статусов носительства определенных болезней есть высокий риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Если у вас не проявляются симптомы заболевания, вы по-прежнему можете быть носителем и передать мутации своим детям.
«Когда я сдала тест, жить стало спокойнее»: чем анализ генов полезен нашим клиентам
Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое время. От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, вызванные внутриутробными повреждениями, например, инфекцией или внешними воздействиями.
Чем отличаются наследственные заболевания от врожденных нарушений?
Генетические заболевания являются результатом изменения одного или нескольких генов и могут передаваться в поколениях или нет.
Все наследственные заболевания имеют генетическое происхождение, т. е. являются результатом изменения одного или нескольких генов и передаются из поколения в поколение. Симптомы могут не проявляться с самого рождения.
Врожденные нарушения могут быть наследственными или нет, а симптомы могут проявляться с рождения. Но их появление не обязательно связано с генетикой.
Виды наследственных заболеваний
Наследственные заболевания разделяются на хромосомные, генные и митохондриальные.
Хромосомные заболевания
В настоящее время описано около 1000 форм хромосомных заболеваний. Хромосомные заболевания возникают в результате изменения числа или структуры хромосом. Они характеризуются общими признаками: маленькая масса и длина тела при рождении, отставание в умственном и физическом развитии, задержка и аномалии полового развития и прочее.
Хромосомные заболевания наследуются редко. И более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня. Хромосомные заболевания с аномалиями числа хромосом включают: синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром трисомии хромосомы 8. А хромосомные заболевания с аномалиями структуры хромосом — синдром Ди Джорджи, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», синдром Альфи, синдром Орбели.
Моногенные заболевания
Моногенные заболевания возникают в результате повреждения ДНК на уровне гена. Количество моногенных заболеваний по некоторым оценкам достигает 5000.
Среди признаков моногенных болезней можно выделить: различные формы умственной отсталости, дефекты органов слуха, зрения, скелетные дисплазии, болезни нервной, эндокринной, иммунной и других систем. К числу наиболее известных моногенных болезней относятся муковисцидоз, гемофилия А и В, болезнь Гоше, миодистрофия Дюшенна/Беккера, спинальная мышечная атрофия, дальтонизм.
Выявить тяжелые моногенные заболевания можно с помощью пренатальной диагностики, а также, определив наличие мутаций у родителей с помощью генетического теста.
Что можно узнать из генетического теста?
Митохондриальные заболевания
Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами в функционировании митохондрий, которые приводят к нарушению тканевого дыхания.
Митохондрии содержат свою собственную ДНК. А болезни, вызванные мутациями в митохондриальной ДНК, наследуются исключительно по материнской линии. Если именно таким образом было унаследовано митохондриальное заболевание, существует 100% вероятность того, что каждый ребенок в семье его унаследует.
Симптомы могут включать в себя: нарушение роста, слабость мышц, аутизм, ментальные расстройства, проблемы с дыханием, слухом и зрением. Примеры митохондриальных заболеваний: синдром Лея, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, наследственная оптическая нейропатия Лебера и другие.
Полигенные или мультифакториальные заболевания
Существуют также болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют мультифакториальными или полигенными заболеваниями.
Мультифакториальные заболевания обусловлены наследственными факторами риска, и в значительной степени — неблагоприятным воздействием среды. К мультифакториальным заболеваниям относятся большинство хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др. Например, бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь сердца и т.д.
Как передаются наследственные заболевания?
Организм человека состоит из триллионов клеток. Каждая клетка имеет ядро, которое содержит хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно свернутых нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).
Гены — это инструкции по сборке белков в нашем организме, которые определяют специфические черты каждого человека, например, цвет глаз или волос. Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. В каждой из этих 23 пар есть одна унаследованная хромосома от отца и одна — от матери. Из 23 пар 22 пары одинаковые у женских и мужских организмов, а одна оставшаяся определяет, являетесь вы мужчиной (XY) или женщиной (XX).
Мутации, из-за которых возникают наследственные заболевания, могут иметь доминантный или рецессивный характер наследования.
Доминантное наследование означает, что только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию (или патогенный вариант гена) для проявления признака или заболевания. А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.
Аутосомно-доминантный паттерн наследования
При аутосомно-доминантном наследовании заболеваний генетически обусловленная болезнь проявляется в том случае, если у человека есть хотя бы один мутированный ген, и этот ген не расположен на половых (Х и Y) хромосомах.
Болезнь Хантингтона и синдром Марфана — два примера аутосомно-доминантных болезней. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые также связаны с раком молочной железы, передаются по этой схеме.
Аутосомно-рецессивный паттерн наследования
При аутосомно-рецессивном наследовании мутируют обе копии генов. Чтобы унаследовать аутосомно — рецессивное заболевание, такое как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, или фенилкетонурия (ФКУ), оба родителя должны быть носителями. Ребенок наследует две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Например, люди, имеющие одну копию гена с мутацией, а вторую — без мутации, называются носителями, потому что сами они здоровы.
Х-сцепленное рецессивное наследование
В Х-сцепленном рецессивном наследовании мутированный ген находится на Х-хромосоме. Болезнь проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет.
Мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые виды дальтонизма и гемофилия А — примеры рецессивных заболеваний, связанных с X-хромосомой. Мужчина с рецессивным заболеванием, связанным с X-хромосомой, передаст свою нетронутую Y-хромосому сыновьям, и ни один из них не пострадает. Если он передаст свою Х-хромосому (с дефектным геном) своим дочерям, то все они будут носителями болезни. У его дочерей может не быть симптомов или только легкие признаки заболевания, но они могут передать мутированный ген своим детям.
Женщины-носители рецессивного заболевания, связанного с X-хромосомой, часто имеют лёгкие признаки заболевания или вообще не имеют симптомов. Это связано с тем, что у женщин-носителей есть одна нормальная копия гена и одна мутированная копия. Нормальная копия обычно компенсирует дефектную копию в женском организме, в отличие от мужчин, у которых только одна X-хромосома.
Женщины, имеющие только один патологический ген, передают заболевание в среднем половине своих детей вне зависимости от пола. Женщины же, имеющие два патологических гена, передают заболевание всем своим детям. К таким заболеваниям относятся гемофилия А и дальтонизм.
Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи
Если вы знаете или предполагаете, что у вас или вашего партнера в семейной истории есть какое-либо генетическое заболевание, вы можете определить это с помощью Генетического теста Атлас. Генетическое консультирование поможет вам узнать о методах лечения, профилактических мерах и репродуктивных возможностях.
Как лечить наследственные заболевания и как с ними жить?
Раньше наследственные заболевания были неизлечимы. Сейчас это по-прежнему остаётся проблемой для многих заболеваний, но для некоторых из них методы лечения уже найдены. Например, это касается болезней, связанных с нарушением метаболизма.
При большинстве наследственных нарушений обмена веществ один фермент либо вообще не вырабатывается организмом, либо вырабатывается в форме, которая не работает. Например, при отсутствии какого-либо фермента в организме могут накапливаться токсичные вещества или может не синтезироваться необходимый продукт — как при гемохроматозе 1 типа.
При этом заболевании организм поглощает слишком много железа из пищи и не может естественным образом избавиться от избытка. Это может привести к чрезмерному накоплению железа в сердце, поджелудочной железе и печени.
Лечение генетических нарушений обмена веществ следует двум общим принципам:
Есть более серьезные и распространенные наследственные заболевания, которые не лечатся. Например, мековисцидоз — скопление слизи в лёгких и в пищеварительной системе. От муковисцидоза нет лекарства, но разные методы контроля симптомов помогают предотвращать или уменьшать осложнения и облегчать жизнь с этим заболеванием.
Со временем муковисцидоз прогрессирует и может привести к летальному исходу, особенно при наличии сопутствующих инфекций. Сегодня благодаря достижениям медицины около половины людей с муковисцидозом доживают до 40 лет. Дети, рожденные с этим заболеванием в наши дни, смогут прожить ещё дольше.
Одно из самых тяжелых наследственных заболеваний, спинальная мышечная атрофия, также с недавнего времени поддается лечению с помощью генной терапии. Но доступен этот метод далеко не каждому. Препарат для лечения СМА — самый дорогой лекарственный препарат в мире.
Лечение или купирование генетических заболеваний стало возможным благодаря международному проекту «Геном человека» по изучению и картированию генов человека, произошел прорыв в диагностике и лечении наследственных заболеваний. Результаты проекта помогают не только находить гены, мутации в которых приводят к заболеваниям, но и диагностировать их с максимальной точностью.
Как я могу узнать, что являюсь носителем генетического заболевания?
Наши гены содержат инструкции, которые сообщают организму, как правильно функционировать. При изменении этих инструкций развиваются различные заболевания. Во многих случаях симптомы впервые проявляются в зрелом возрасте, поэтому иногда мы не знаем, что являемся носителями. Предупредить риски развития и передачи наследственного заболевания можно с помощью Генетического теста Атлас.
Генетические заболевания: какие бывают, можно ли их вылечить
Гены — основа наследственности. Участки ДНК наследуются от родителей и предопределяют то, как выглядит человек. Иногда гены мутируют, и у наследника развиваются генетические заболевания. Очень важно знать, как именно выявить патологии на ранних стадиях. Ведь большинство болезней этого типа не лечится, а требует поддерживающей терапии.
Какие виды генетических заболеваний бывают
Существует несколько тысяч разных наследственных болезней. Условно их можно разделить на три типа.
Медицинская генетика активно развивается. Специалисты могут оценить риск развития генетического заболевания ещё до рождения человека.
Ранняя диагностика наследственных патологий
Пренатальная диагностика позволяет практически со 100% точностью определить генетические заболевания ещё до родов. На четвертый день после рождения каждый ребенок проходит «пяточный» тест. Всего капля крови, взятая из пяточки малыша, позволяет выявить самые распространенные наследственные болезни: муковисцидоз, гипотиреоз, адреногенитальный синдром, фенилкетонурию.
Что такое спинальная мышечная атрофия и как она проявляется
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это генетическое нарушение, из-за которого мышцы человека становятся слабыми, истощаются. У людей с таким диагнозом регистрируется потеря двигательных нейронов (клеток, контролирующих микродвижения мышц). Болезнь чаще всего поражает младенцев и детей. Симптомы, выживаемость напрямую зависит от диагностированного типа СМА.
Тип 1. Самая тяжелая форма болезни, признаки которой могут начать проявляться еще внутриутробно. Дети со СМА 1 типа мало двигаются в утробе матери, рождаются с переломами, слабым мышечным тонусом. Младенец не может держать голову без посторонней помощи. Чаще всего больные со спинальной амиотрофией не доживают до двух лет из-за проблем с дыханием.
Тип 2. Проявляется у детей в возрасте 6-18 месяцев. Симптомы СМА II типа варьируются от умеренных до тяжелых и обычно затрагивают мышцы ног. Ребенок может дышать, есть, сидеть, но не встает и не ходит.
Тип 3. Симптомы проявляются в возрасте 2-17 лет. Считается наименее опасной формой болезни. Ребенок может научиться стоять, ходить без посторонней помощи, но постепенно будет развиваться мышечная слабость. В более взрослом возрасте для передвижения понадобится специальное инвалидное кресло.
Тип 4. Нервно-мышечное заболевание впервые проявляется во взрослом возрасте (после 30 лет). Человек может жаловаться на мышечную слабость, непроизвольные подергивания конечностей, проблемы с дыханием. Обычно болезнь затрагивает только мышцы ног.
Генетически детерминированные нарушения обмена фосфатов у детей и пути их коррекции
В статье авторы приводят данные литературы, а также результаты собственного многолетнего опыта диагностики заболеваний, связанных с наследственным нарушением обмена фосфатов. Изложены основные причины заболеваний, принципы диагностики и лечения.
Genetically determined metabolism of phosphate in children and ways of their correction
In this article the authors present findings of literature as well as the results of its own years of experience diagnostics of diseases associated with hereditary disorders of phosphate exchange. The basic causes of disease, principles of diagnosis and treatment are presented.
В практике педиатра нарушения обмена фосфатов чаще рассматриваются как вторичные, возникающие при cтабилизации уровня кальция крови вследствие развития вторичного гиперпаратиреоза. В то же время наличие у больного гипофосфатемии неукоснительно требует исключения наследственных форм нарушений обмена фосфата с последующей их адекватной коррекцией [1, 2, 5, 13, 15].
В течение последних лет получены новые данные о молекулярных и биохимических основах врожденных и приобретенных нарушений обмена фосфата. Путем позиционного клонирования были идентифицированы генетические дефекты Х-сцепленных и аутосомно-доминантных форм гипофосфатемического рахита, открыты новые гены, регулирующие обмен фосфата в опухолях, ассоциированных с онкогенной остеомаляцией.
Среди генетических дефектов, сопровождающихся расстройством баланса фосфата, основным представителем данного класса является наследственный гипофосфатемический рахит (семейный гипофосфатемический рахит, семейная гипофосфатемия или фосфатный диабет, синдром Олбрайта-Баттлера-Блюмберга) [3, 4, 10, 16].
Гипофосфатемический рахит, встречающийся при заболеваниях с почечной потерей фосфатов, имеет значительное количество клинических и рентгенологических симптомов, сходных с недостаточностью кальция. Однако накопление избыточного остеоида не ассоциировано у этих пациентов с вторичным гипопаратиреоидизмом или увеличивающейся костной резорбцией. Генетические дефекты, несущие снижение канальцевой реабсорбции фосфатов и хроническую гипофосфатемию, наиболее частая причина наследственного рахита.
В рамках гипофосфатемического рахита выделяют:
1. Х-сцепленный гипофосфатемический рахит,
2. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит,
3. Врожденный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией,
4. Онкогенную остеомаляцию.
1. Х-сцепленный гипофосфатемический рахит, витамин-D-резистентный рахит (X-linked hypophosphatemic rickets, XLH).
Это наиболее часто встречаемое наследственное нарушение обмена фосфата (80% среди всех случаев наследственного гипофосфатемического рахита), чаще наследуется по доминантному типу, сцепленному с полом. Гипофосфатемия развивается вследствие нарушения реабсорбции неорганического фосфата в почечных канальцах, связанного с мутацией PHEX гена (phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X-chromosome), который локализован на коротком плече Х-хромосомы (Xp22.1). При этом освобождаются гуморальные факторы, влияющие на минерализацию, синтез кальцитриола и проксимальную реабсорбцию неорганического фосфата. PHEX ген может активировать или инактивировать гуморальные факторы, регулирующие влияние фосфатов и витамина D на кость. Ген контролирует активность Na/P переносящего белка в почечных канальцах и эпителии кишечника. Генетический дефект приводит к нарушению реабсорбции фосфатов в канальцах почек и его всасыванию в тонкой кишке.
PHEX-ген обнаруживается также в остеобластах, одонтобластах, яичниках, легких, паращитовидных железах, мозге, мышцах. Расширенный анализ взаимосвязей генотипа/фенотипа показал, что нет корреляций между тяжестью болезни и типом или расположением мутации. Возможно, что при данном заболевании остеобластами продуцируется некий ингибитор. Так, при пересадке здоровой почки ребенку, страдающему данной формой рахита, отмечалось поражение пересаженной почки. Вероятно, имеет место и первичный дефект остеобластов, так как даже после коррекции заболевания адекватной дозой фосфатов и кальцитриола у больных остаются участки сниженной минерализации вокруг остеоцитов.
Хотя гипофосфатемия должна была бы стимулировать синтез 1,25(ОН)2D3, его уровень в сыворотке нормальный или понижен. Кроме того, синтез 1,25(ОН)2D3 не усиливается под влиянием ПТГ. Поэтому полагают, что при Х-сцепленном гипофосфатемическом рахите нарушен и метаболизм витамина D.
Клиническая картина наследственного Х-сцепленного гипофосфатемического рахита включает:
· Наличие рахитических деформаций нижних конечностей у родственников, чаще по женской линии.
· Развитие в возрасте от 6 до 18 месяцев тяжелого рахита с признаками остеомаляции и остеоидной гиперплазии (долихоцефалический череп с лобными и теменными буграми), брахицефалия, расширение нижней апертуры грудной клетки с выраженной «гаррисоновой бороздой», причем у мальчиков развиваются более тяжелые признаки рахита, чем у девочек.
· Варусные деформации нижних конечностей за счет, как бедренных костей, так и костей голеней
· По мере прогрессирования заболевания — отставание в росте (чаще после 5-6 месяцев) с превышением массы относительно роста.
· В периоде разгара рахит резистентен к обычно применяемым при рахите лечебным дозам витамина D (2000-3000 МЕ в сутки в течение 1 месяца)
· При рентгенологическом исследовании выявляются расширенные и размытые метафизарные зоны в костях верхних и нижних конечностей с чашеобразной деформацией, остеопороз, поднадкостничные переломы в местах наибольших искривлений костей нижних конечностей (зоны Лоозера), утолщение кортикального слоя по медиальному краю костей (рис.1).
· Позже развиваются боли в костях за счет артрозов и переваливающаяся походка из-за формирующихся деформаций костей таза и coxa vara.
Рисунок 1 Больная фосфатным диабетом 13 лет (рядом здоровая девочка того же возраста) и рентгенограмма ее нижних конечностей
При биохимическом исследовании крови отмечается выраженное снижение сывороточного уровня фосфатов до 1,5-2,5 мг/дл, повышение активности щелочной фосфатазы. Содержание в крови кальция и паратгормона не меняется. В моче повышены выведение фосфатов, их клиренс и реабсорбция, может быть незначительно повышенным выведение азота аминокислот, реабсорбция в проксимальных отделах нефрона других метаболитов не нарушена.
2. Аутосомно-доминантный гипофосфатемический рахит.
Это фенотипически вариабельное заболевание с неполной пенетрантностью гена и более поздней манифестацией клинических проявлений. Генный дефект (FGF-23 — fibroblast growth factor) локализован на коротком плече 12 хромосомы (12p13.3). Ген экспрессируется в небольших количествах в мозге, тимусе, тонком кишечнике, сердце, печени, лимфатических узлах, щитовидной и паращитовидной железах, костном мозге и в больших количествах в опухолях при онкогенной остеомаляции. В костях экспрессия отсутствует. Повышенный уровень FGF-23 ассоциируется с угнетением реабсорбции фосфатов в канальцах почки и гипофосфатемией.
FGF-23 может физиологически функционировать как локально-активный фактор и так же в условиях патологии, секретируясь в избыточных количествах, может вызывать почечную потерю неорганического фосфата.
В клинической картине заболевания можно отметить дефекты минерализации костей, приводящие к рахиту и остеомаляции, боли в костях, деформации нижних конечностей, мышечную слабость. Однако, клиника зависит от возраста начала заболевания. При манифестации во взрослом возрасте (от 14 до 45 лет) отмечаются боли, слабость, утомляемость, псевдопереломы, либо спонтанные переломы, остеомаляция, но деформации нижних конечностей отсутствуют. В ряде случаев заболевание проявляется после беременности. При начале в детском возрасте (в 1-3 года, чаще на втором году жизни) проявления фенотипически сходны с Х-сцепленным рахитом. В ряде случаев после завершения пубертата потери фосфатов прекращаются. Характерная особенность данного синдрома — развитие парадонтоза и дентальные абсцессы,
При биохимическом исследовании крови выявляется сниженное содержание фосфатов (менее 2,5 мг/дл), нормокальциемия, повышение уровня щелочной фосфатазы; может быть незначительное повышение уровня паратгормона, содержание кальцитриола нормальное или несколько снижено. В моче выраженная фосфатурия, повышение клиренса фосфатов и снижение их реабсорбции
3. Врожденный гипофосфатемический рахит с гиперкальциурией.
Имеются лишь единичные наблюдения этой формы рахита. Путь наследования — аутосомно-рецессивный. Первый случай описан в бедуинской семье, затем встречались и спорадические случаи. Снижение уровня фосфатов в крови связано со сниженной реабсорбцией фосфатов в канальцах почек, но от других форм гипофосфатемического рахита данный вариант отличается повышенным уровнем кальцитриола, гиперкальциурией. Нормальный уровень паратгормона подтверждает, что высокий уровень кальцитриола является адекватным ответом на гипофосфатемию. Локализация генетического дефекта на настоящий момент не установлена.
Клинически у больных наблюдаются боли в костях, мышечная слабость, задержка роста, рахит или остеомаляция.
4. Онкогенная остеомаляция.
Онкогенная остеомаляция — приобретенный гипофосфатемический синдром, имеющий много общего с генетическими формами гипофосфатемического рахита. Обычно вызывается разнообразными доброкачественными, первично мезенхимальными опухолями, которые секретируют факторы, объединяемые термином «фосфатонин», ингибирующими синтез кальцитриола и реабсорбцию неорганического фосфата. Клинически гипофосфатемия проявляется выраженной остеомаляцией, либо развивается рахитоподобное заболевание.
У пораженных лиц уменьшена кишечная абсорбция кальция и определяется несоответственно низкая сывороточная концентрация 1,25-диоксихолекальциферола. Сывороточные концентрации кальция, паратгормона и 25-гидроксихолекальциферола обычно нормальны, однако возможен умеренный гиперпаратиреоз.
Возможно, что в развитии всех гипофосфатемических синдромов играет роль один фактор — PHEX-ген. Он, как молекулярный дефект Х-сцепленного гипофосфатемического рахита, гомологичен с другими эндопептидазами. В то же время показано, что паратгормон является субстратом PHEX, остеокальцин, пирофосфат, неорганический фосфат ингибируют активность PHEX, а FGF-23 в сыворотке регулируется PHEX-зависимым протеолизом.
Лечение ВДРР, как и всех его резистентных форм, является непростой задачей. Назначение медикаментозных средств должно быть строго индивидуальным в зависимости от формы, характера и степени изменения клинических и биохимических параметров после комплексного клинического нефрологического обследования.
Первоначально заболевания этой группы объединяли по признаку резистентности к витамину D и пытались лечить очень высокими дозами витамина D. Уточнение патогенеза, выявление гипофосфатемии привело к назначению этим больным больших доз препаратов фосфатов. В результате у пациентов развивался вторичный гиперпаратиреоз. В связи с этим, в настоящее время применяют комбинированное лечение препаратами фосфатов и витамина D. Под влиянием витамина D оптимизируется уровень кальция в сыворотке крови, что предупреждает развитие вторичного гиперпаратиреоза.
При выборе тактики лечения больных фосфат-диабетом и его вариантами, сопровождающимися гипофосфатемией, следует исходить из следующего принципа: терапия должна быть комплексной и направленной на коррекцию метаболических расстройств, профилактику осложнений, предупреждение инвалидизации ребенка. Медикаментозное лечение должно начинаться как можно раньше и проводиться с учетом индивидуальной непереносимости препаратов, активности рахитического процесса и клинико-биохимических вариантов заболевания.
Показаниями для терапии витамином D служат: активный рахитический процесс в костной ткани, повышение активности щелочной фосфатазы крови, повышенная экскреция фосфатов с мочой (низкий процент реабсорбции фосфатов в почечных канальцах, высокий почечный клиренс фосфатов), подготовка детей к проведению хирургической коррекции костных деформаций.
Противопоказаниями для терапии витамином D и его метаболитами являются:
— индивидуальная непереносимость витамина D;
— выраженная гиперкальциурия (более 3,5-4 ммоль/сут. или 4-5 мг/кг/сут.);
— отсутствие активного рахитического процесса по данным лабораторных и рентгенологических исследований костей.
При ВДРР положительное влияние на показатели обмена фосфатов оказывает сочетанное применение витамина Д3 в дозах 30 000-50 000 МЕ в сутки и раствора неорганических фосфатов (однозамещенный фосфат натрия-2,01 г и двухзамещенный фосфат натрия — 11,4г на 1 л воды) — по 60-80 мл раствора в день (доза делится на 3-4 приема в течение дня). Длительность лечения определяется степенью тяжести, периодом заболевания, а также уровнем фосфатов в крови. Применение комбинации препаратов непрерывно в течение 1-1,5 лет позволяет поддерживать содержание фосфатов в крови на постоянном уровне в пределах 3,0-4,5 мг/дл, что достаточно для адекватной минерализации, постепенного стихания активных проявлений заболевания и предупреждения прогрессирования деформаций.
Описан опыт применения гормона роста для коррекции гипосомии у детей с ВDРР.
В последние годы у больных с наследственной гипофосфатемией успешно используется остеогенон — оссеин гидроксиапатитный комплекс. Препарат содержит 178 мг кальция и 82 мг фосфора. Кроме того, в состав препарата входят неколлагеновые белки — 75 мг и коллагеновые белки — 216 мг. Остеогенон стимулирует остеогенез, ингибирует костную резорбцию, оптимизирует обмен фосфатов. Применяется по 1-2 таблетки 2-3 раза в день.
Лечение проводится под регулярным контролем уровня фосфатов и кальция в крови и моче, так как избыток фосфатов может привести ко вторичному гиперпаратиреоидизму с усилением деминерализации кости, а избыток кальцитриола или оксидевита — к гиперкальциурии и нефрокальцинозу.
При ранней диагностике и регулярном оптимальном лечении прогноз для жизни больных с ВDРР благоприятный, процесс затихает по мере снижения темпов роста и уменьшении степени дефицита фосфатов к 10-12 годам. Чаще остается отставание в росте, рахитические деформации таза, сформированные артрозы крупных суставов, переваливающаяся походка. Состояние обычно ухудшается в весенний период и требует чаще коротких курсов лечения витамином D в сочетании с фосфатами. Хирургическая коррекция выраженных деформаций нижних конечностей не должна, по нашему опыту, проводиться ранее 10-12 лет, то есть лишь при стихании процесса из-за опасности возможных послеоперационных рецидивов заболевания с развитием повторных деформаций нижних конечностей.
Болезнь Фанкони-Дебре-де Тони (ФДТ) имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Однако экспрессивность мутантного гена в гомозиготном состоянии значительно варьирует. Сообщается о картировании гена аутосомно-доминантной формы на хромосоме 15 в локусе 15q15.3. Встречаются спорадические случаи, обусловленные свежей мутацией. Полагают, что в основе болезни лежат генетически обусловленные дефекты ферментативного фосфорилирования в почечных канальцах (комбинированная тубулопатия), дефицит ферментов 2-го и 3-го комплексов дыхательной цепи — сукцинатдегидрогеназного и цитохромоксидазного. Это приводит к нарушению процессов энергообеспечения транспорта фосфатов, глюкозы и аминокислот и калия в почечных канальцах и повышенной их экскреции с мочой, а также расстройству механизмов поддержания равновесия кислот и оснований. При этом развиваются так называемые полные формы болезни Фанкони-Дебре-де Тони (глюко-амино-фосфатный диабет). Чаще встречаются неполные формы, когда ферментный дефект касается лишь отдельных звеньев процесса реабсорбции метаболитов в проксимальных отделах канальцев (аминокислот и фосфатов — аминофосфатный диабет, фосфатов, аминокислот и калия — аминофосфатный диабет с гипокалиемией и т. д.) Развивающийся метаболический ацидоз и недостаток фосфатных соединений способствуют нарушению формирования костной ткани по типу остеомаляции и рахитоподобных изменений скелета. Ряд авторов относит данное заболевание к разряду митохондриальных болезней.
В некоторых случаях болезни ФДТ выявляют морфологические изменения в почечных канальцах (особенно в проксимальном отделе, расширение петли Генле и собирательных трубочек, обнаруживаются лимфогистиоцитарная инфильтрация, нередко фиброз), нарушение функции паращитовидных желез, расстройства синтеза 1,25-диоксихолекальциферола. [1, 2, 6, 7, 10, 11].
В большинстве случаев первые признаки заболевания появляются во второй половине первого года жизни, а развернутая симптоматика болезни формируется на втором году жизни; реже наблюдается поздняя манифестация болезни — в 6-7-летнем возрасте. Начальные клинические проявления — полидипсия, полиурия, рвота, иногда длительный субфебрилитет. На втором году жизни выявляют отставание физического развития (и роста, и массы) и костные деформации нижних конечностей. При легких формах, когда дети начинают вставать на ножки и ходить с небольшим отставанием (в 12-16 месяцев) формируются варусные деформации нижних конечностей, что встречается реже. При тяжелых формах отставание в развитии статических функций значительно и дети начинают вставать и ходить с большим опозданием — к концу второго года (в этих случаях деформации нижних конечностей носят вальгусный или смешанный характер) — рисунки 2 и 3. В тяжелых случаях болезни ФДТ формируются также деформации костей черепа, грудной клетки, предплечий и плечевых костей. Рентгенологически при этом определяется системный остеопороз различной степени выраженности, истончение коркового слоя трубчатых костей, разрыхление и расширение зон роста, их бокаловидная деформация, возможно отставание развития ядер окостенения.
При полных вариантах болезни Фанкони-Дебре-де Тони- биохимическое исследование крови и мочи выявляет:
· Повышение почечного клиренса фосфатов, что является причиной снижение уровня фосфатов в крови, приводит к нарушению фосфатного гомеостаза и развитию тяжелого гипофосфатемического рахита. В отдельных случаях может отмечаться преходящая вторичная гипокальциемия.
· Нарушение реабсорбции воды с развитием полиурии.
· Глюкозурию разной степени с нормальным уровнем глюкозы в крови.
Рисунок 2 Больной 7 лет с болезнью Фанкони-Дебре-де Тони
Рисунок 3 Больная 16 лет с болезнью Фанкони-Дебре-де Тони и рентгенограмма ее нижних конечностей
При неполных формах возможны лишь комбинации отдельных нарушений.
Большое значение имеет дифференцирование первичной болезни ФДТ с вторичными синдромами, выявляемыми при других наследственных и приобретенных заболеваниях (синдроме Лоу, ювенильном нефронофтизе, цистинозе, тирозинемии, галактоземии, гликогенозах, наследственной непереносимости фруктозы, гепато-церебральной дистрофии, миеломной болезни, амилоидозе, синдроме Шегрена, нефротическом синдроме и пр.).
Основные принципы лечения заключаются в коррекции электролитных нарушений, сдвигов в кислотно-щелочном равновесии, устранении дефицита калия и бикарбонатов. Ликвидация нарушений фосфатно-кальциевого гомеостаза сводится к назначению витамина D3 (начальная суточная доза витамина D3 10000 — 20000 МЕ, максимальная — до 30000 МЕ в день) с одновременным приемов раствора фосфатов. Альтернативой является назначение оксидевита 0,5-1,5 мкг/сут. или кальцитрола 0,5-2 мкг/сут. с обязательным контролем уровня кальция в крови и моче. Для коррекции ацидоза в диете увеличиваются щелочные компоненты, показано назначение раствора цитратов (140 г лимонной кислоты и 90 г натрия цитрата в 1 л воды), могут быть рекомендованы уралит, магурлит,
Лечение проводится длительно, от нескольких месяцев до нескольких лет, под контролем клинических и рентгенологических показателей, уровня фосфатов и кальция в крови и моче из-за опасности передозировки витамина D3, развития гиперфосфатемии и гиперкальциемии. При отмене препаратов наблюдаются рецидивы с прогрессированием остеопороза и рахитическими изменениями костной ткани. В комплекс лечения включают также препараты кальция, калия, витамины А, С, Е, группы В в возрастных дозах. В тяжелых случаях в комплекс лечения включают оксидевит в дозе 0,5-1,5 мкг в сутки. Показано ограничение поваренной соли и включение в рацион продуктов, оказывающих ощелачивающее действие и богатых калием. В фазе ремиссии назначают массаж, соленые, хвойные ванны. Хирургическая коррекция при болезни Фанкони-Дебре-де Тони целесообразна только при тяжелых костных деформациях и достижении стойкой клинико-биохимической ремиссии в течение не менее 2 лет.
Окуло-церебро-ренальный синдром Лоу
Это редкое Х-сцепленное рецессивное заболевание, характеризующееся значительными аномалиями глаз, мозга, почек. В типичных случаях в состав синдрома входит катаракта, формирующаяся в раннем детстве, гипотония, задержка умственного развития и разнообразные почечные нарушения, включая неполную реабсорбцию бикарбонатов, тубулярный ацидоз, синдром Фанкони и хроническую почечную недостаточность. Могут наблюдаться скелетные аномалии, включающие остеоартрит, кифоз, сколиоз и множественную артропатию. Причина синдрома Лоу — врожденная недостаточность фермента фосфатидилинозитол-4,5-бифосфат-5-фосфатазы, вызванная мутациями гена, который картирован на длинном плече Х-хромосомы (Хq25-q26). В результате развивается недостаточность фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата, являющегося критическим метаболитом, вовлеченным в везикулярный транспорт в комплексе Гольджи. Почечный тубулярный ацидоз вызывает остеопороз, приписываемый компенсаторному освобождению щелочей и кальция из костей. Хроническая почечная потеря бикарбонатов у пациентов с нарушениями метаболизма инозитолфосфата может быть причиной гиперпаратироидизма.
Лечение. Своевременно начатая диета с ограничением поваренной соли и галактозы, терапия синдрома ФДТ и рахита улучшают состояние больных. Метаболический ацидоз коррегируют 2 или 4% раствором бикарбоната натрия — 5 мл/кг в сутки или из расчета ВЕ (-)х1/3 массы тела в сутки, разделенным на 4 приема. Больным также необходим прием цитратных смесей, что позволяет снизить дозу бикарбоната натрия. Больным следует назначать курсы витамина D3 под контролем содержания Са и Р в сыворотке крови и моче. Обязательно одновременно применяют фосфатную смесь. Хирургическое лечение предусматривает экстракцию катаракты и гониотомию при глаукоме, но возможны рецидивы катаракты.
Онкогенный рахит. Это первичная гипофосфатемия, связанная с развитием опухолей мезенхимного происхождения. Они в большинстве случаев доброкачественные и имеют локализацию в мелких костях кистей, стоп, абдоминальных фасциях, придаточных пазухах носа, глотке. Опухоли выявляются через несколько лет после развития рахита. Эти опухоли могут быть в виде эпидермального невуса и нейрофиброматоза Реклингаузена. В комплексной терапии заболевания используются препараты витамина D и неорганические фосфаты в индивидуальных дозах по принципам лечения фосфат-диабета [11, 12, 21].
Таким образом, в работах отечественных и зарубежных авторов показан значительный полиморфизм генетически детерминированных нарушений обмена фосфатов у детей. Это связано с установлением хромосомной локализации отдельных форм патологии путем молекулярно-генетических методов исследования. Основные подходы терапевтического воздействия базируются на результатах изучения механизмов развития наследственных нарушений обмена фосфатов и использовании патогенетически оправданной терапии.
С.В. Мальцев, Н.Н. Архипова
Казанская государственная медицинская академия
Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный деятель науки РФ и РТ, член-корреспондент АН РТ, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии
1.Бадалян Л.О., Таболин В.А., Вельтищев Ю.Е. Наследственные болезни у детей. М., 1971.
2.Вельтищев Ю.Е., Барашнев Ю.И., Новиков П.В. Диагностика и лечение рахитоподобных заболеваний у детей: метод. рекоменд. М., 1988.
3.Игнатова М.С., Вельтищев Ю.И. Болезни почек у детей. М., 1973.
4.Козлова С.И. и др. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование. Л.,1987.
5.Лазовскис И.Р. Справочник клинических симптомов и синдромов. М., 1981.
6.Мальцев С.В. Рахит. В кн.» Рациональная фармакотерапия детских заболеваний». М.: Литерра, 2007. С. 285-297.
7.Мальцев С.В. Диагностика и лечение рахитоподобных заболеваний у детей (учебное пособие для врачей). Казань, 1979.
8.Нарушения обмена кальция. Под редакцией Д. Хита, С. Дж. Маркса. М.,1985.
9.Новиков П.В. Метаболические остеопатии. М., 1993. С. 28-30.
10. Новиков П.В. Рахит и рахитоподобные заболевания. М.,1998.
11. Папаян А.В., Савинкова Н.Д. Клиническая нефрология. СПб,1997.
12. Педиатрия. Под редакцией Бермана Р.Е., Вогана В.К. М., 1988.
13. Спиричев В.Б., Барашнев Ю.Н. Врожденные нарушения обмена витаминов. М., 1977.
14. Сторожев В.Л. Специализированная помощь детям с наследственной патологией. М., 1981. С. 98-105
15. Шабалов Н.П. Детские болезни. СПб., 1993.
16. Шилов А.В. Критерии дифференциальной диагностики рахитоподобных заболеваний у детей: автореф. дисс. … к.м.н. М, 1977.
17. Attree O., Olivos I.M., Okade I. et al. Naturе 1992; 358 (6383): 239-242.
18. Colombo I. P. Acta Paediat. Scand. 1975; 64: 703-708.