Гепарин ингаляции для чего

Ингаляционный гепарин и ОРДС

Актуальность
Известно, что механическая вентиляция легких в отделениях интенсивной терапии, длительность которой составляет 48 часов и более, сопряжена с существенным увеличением риска острого респираторного дистресс синдрома (ОРДС).
Последствия перенесенного ОРДС в виде нарушения функции легких могут сохраняться долгие годы, существенно снижая качество жизни пациентов.
Обсуждается, что одним из ведущих патофизиологических механизмов ОРДС у пациентов, находящихся на инвазивной вентиляции легких (ИВЛ), является связанное с воспалением отложение депозитов фибрина, приводящее к тромбозу микрососудистого русла. В связи с чем целью обсуждающегося исследования стала оценка эффектов гепарина у пациентов, находящихся на ИВЛ и имеющих ОРДС или высокий риск его развития.

Методы
Многоцентровое двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование проводилось в 9 клинических центрах в Австралии. Его участниками были пациенты из отделений интенсивной терапии, находящиеся на ИВЛ и не имеющие противопоказаний к гепарину (аллергия, легочное кровотечение и др.).
Пациенты рандомизировались в группы ингаляций нефракционированным гепарином (25 000 ЕД в 5 мл 0.9% NaCl) и плацебо (ингаляции через небулайзер в течение 6 часов до 10 дня ИВЛ).
Первичной конечной точкой в исследовании было количество баллов по опроснику SF-36 спустя 60 дней от начала лечения среди выживших пациентов. Одной из вторичных точек была смертность к 60 дню от момента начала лечения.

Участниками исследования стали 256 пациентов. Из них 252 (средний возраст 58 лет) были включены в итоговый анализ.

Установлено, что к 60 дню наблюдения медиана количества баллов по опроснику SF-36 не отличалась между группами гепарина и плацебо (54 против 49; p=0.32). В группе гепарина регистрировалось меньшее число случаев развития ОРДС (p=0.0431), однако количество смертельных исходов к 60 дню не отличалось между сравниваемыми группами (p=0.46).

Заключение
Таким образом, у пациентов, находящихся на ИВЛ, ингаляции гепарина не улучшили качество жизни по опроснику SF-36 через 60 дней от начала лечения. Частота смертельных исходов также не отличалась в группе гепарина и плацебо.

Источник:
Dixon B, et al. Lancet Respir Med. 2021;9(4):360-372.

Источник

Гепарин (Heparin)

Владелец регистрационного удостоверения:

Произведено:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Гепарин

Раствор для в/в и п/к введения прозрачный, от бесцветного до светло желтоватого или желтовато-коричневатого цвета.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия, относится к группе среднемолекулярных гепаринов. В плазме крови активирует антитромбин III, ускоряя его противосвертывающее действие. Нарушает переход протромбина в тромбин, угнетает активность тромбина и активированного фактора X, в некоторой степени уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Для нефракционированного стандартного гепарина соотношение антиагрегантной активности (антифактора Xa) и антикоагулянтной активности (АЧТВ) составляет 1:1.

Увеличивает почечный кровоток; повышает сопротивление сосудов мозга, уменьшает активность мозговой гиалуронидазы, активирует липопротеинлипазу и обладает гиполипидемическим действием. Снижает активность сурфактанта в легких, подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников, связывает адреналин, модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы, усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга, пепсиногена, ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы, пируваткиназы, РНК-полимеразы, пепсина.

Имеются данные о наличии у гепарина иммунодепрессивной активности.

Фармакокинетика

После п/к введения C max активного вещества в плазме наблюдается через 3-4 ч. Гепарин плохо проникает через плаценту вследствие большого молекулярного веса. Не выделяется с грудным молоком.

T 1/2 из плазмы составляет 30-60 мин.

Показания активных веществ препарата Гепарин

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитико-уремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит.

Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров.

Приготовление образцов несвертывающейся крови для лабораторных целей и переливания крови.

Открыть список кодов МКБ-10

Режим дозирования

Побочное действие

Со стороны свертывающей системы крови: возможны кровотечения ЖКТ и мочевых путей, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах, гематурия, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Аллергические реакции: гиперемия кожи, лекарственная лихорадка, крапивница, ринит, кожный зуд и ощущение жара в подошвах, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

Со стороны свертывающей системы крови: тромбоцитопения (может быть тяжелой вплоть до летального исхода) с последующим развитием некроза кожи, артериального тромбоза, сопровождающегося развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта.

Местные реакции: раздражение, боль, гиперемия, гематома и изъязвления в месте введения.

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при беременности возможно только по строгим показаниям, под тщательным медицинским контролем.

Противопоказание: угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние).

Возможно применение в период грудного вскармливания по показаниям.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

C осторожностью применять у пациентов, страдающих поливалентной аллергией (в т.ч. при бронхиальной астме), при артериальной гипертензии, стоматологических манипуляциях, сахарном диабете, эндокардите, перикардите, при наличии внутриматочного контрацептива, при активном туберкулезе, лучевой терапии, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет, особенно женщины).

Не рекомендуется в/м введение гепарина из-за возможности развития гематомы, а также в/м введение других препаратов на фоне лечения гепарином.

С осторожностью применяют наружно при кровотечениях и состояниях повышенной кровоточивости, тромбоцитопении.

Во время лечения гепарином необходим контроль показателей свертывания крови.

Для разведения гепарина используют только физиологический раствор.

При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 000/мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина.

Риск кровотечения может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и адекватном дозировании.

Лекарственное взаимодействие

Противосвертывающее действие гепарина усиливается при одновременном применении антикоагулянтов, антиагрегантов и НПВС.

Алкалоиды спорыньи, тироксин, тетрациклин, антигистаминные средства, а также никотин уменьшают действие гепарина.

Источник

Ингаляции гепарина у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом или с риском его развития: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3

Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.

Искусственная вентиляция легких при интенсивной терапии в течение 48 ч и более связана с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), который может присутствовать в момент введения ИВЛ или развиваться впоследствии, преимущественно в течение первых 5 дней. Выжившие после длительной искусственной вентиляции легких и ОРДС подвергаются риску значительного нарушения физических функций, которое может сохраняться в течение многих лет. Ранним патогенетическим механизмом повреждения легких у механически вентилируемых тяжелобольных является индуцированное воспалением отложение легочного фибрина, приводящее к тромбозу микроциркуляторного русла и образованию гиалиновой мембраны в альвеолах. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы определить, будет ли распыленный гепарин, который нацелен на отложение фибрина, ограничивать повреждение легких и тем самым ускорять восстановление физических функций у пациентов с ОРДС или с риском их развития.

Исследование Can Heparin Administration Reduce Lung Injury (CHARLI) было инициированным исследователем многоцентровым двойным слепым рандомизированным исследованием фазы 3 в девяти больницах Австралии. Были набраны взрослые пациенты интенсивной терапии на инвазивной вентиляции легких с нарушением оксигенации, определяемой соотношением PaO2/FiO2 менее 300, и с ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня. Ключевыми критериями исключения были аллергия на гепарин, легочное кровотечение и количество тромбоцитов менее 50 Х 109 Пациенты были рандомизированы 1:1, со стратификацией либо к нефракционированному гепарину натрия 25 000 МЕ в 5 мл, либо к идентичному плацебо (хлорид натрия 0·9% 5 мл), вводимому с помощью вибрирующего сетчатого мембранного небулайзера каждые 6 ч до 10-го дня при инвазивной вентиляции. Пациенты, клиницисты и исследователи не были информированы для распределения лечения. Первичным результатом был Краткий опросник здоровья 36 Баллов физической функции (из 100) выживших на 60-й день. Предварительно определенные вторичные исходы, которые являются исследовательскими, включали развитие ОРДС к 5-му дню среди пациентов группы риска, ухудшение оценки повреждения легких Мюррея (MLIS) к 5-му дню, смертность на 60-й день, оценка состояния выживших на 60-й день и серьезные неблагоприятные события.

Насколько нам известно, это первое многоцентровое исследование, в котором была проверена эффективность небулизированного гепарина для уменьшения повреждения легких и тем самым улучшения восстановления физических функций у механически вентилируемых тяжелобольных пациентов с ОРДС или с риском их развития. Вмешательство проводилось в дополнение к обычному лечению, включавшему внутривенное и подкожное введение гепарина, и хорошо переносилось. Оценка физической функции SF-36 выживших на 60-й день, основной конечной точке, не улучшилась больше в группе гепарина, чем в группе плацебо. И наоборот, анализ других исходов показал, что в группе гепарина было меньше случаев развития ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение MLIS и более быстрое выздоровление, причем больше выживших проживало дома на 60-й день, чем в группе плацебо, и все это соответствовало смягчению повреждения легких. Однако эти результаты не были скорректированы для множественных сравнений и должны рассматриваться как исследовательские.

Мы предположили, что распыленный гепарин ослабит прогрессирование повреждения легких и тем самым улучшит физическую функцию на 60-й день. Мы наблюдали незначительное 4·9-балльное увеличение среднего балла физической функции SF-36 выживших-меньше, чем гипотетическое 10—балльное увеличение-что указывает на то, что средняя функция в широком диапазоне физических нагрузок не улучшалась. Тем не менее, post-hoc анализ показал, что значительно меньшее количество пациентов в группе гепарина, чем в группе плацебо, имели очень низкий балл физической функции SF-36 ( Пациенты с очень плохими физическими функциями чаще нуждаются в длительной госпитализации и переводе в послеоперационное учреждение). То, что больше выживших в группе гепарина находились дома на 60-й день, чем в группе плацебо, согласуется с меньшим количеством в группе гепарина, регистрирующих очень низкий балл физической функции SF-36.

Мы нашли доказательства того, что эффект от лечения небулизированным гепарином может быть выше для тех, кто имеет более тяжелое повреждение легких в исходном состоянии. По сравнению с группой плацебо, в группе гепарина смягчение ухудшения MLIS было очевидно в точечных оценках пациентов с исходными ОРДС и среди тех, кто был подвержен риску развития ОРДС, но смягчение ухудшения было больше у пациентов с исходными ОРДС. Кроме того, наблюдалась гетерогенность влияния лечения на скорость отлучения от аппарата искусственной вентиляции легких с относительным преимуществом в группе гепарина для пациентов с исходным MLIS 2·25 и более. В исследование была включена, согласно критериям включения, относительно гетерогенная группа пациентов. Исходные значения MLIS колебались от 0·25 до 3·50. В будущем исследовании следует рассмотреть более однородную группу, основанную на тяжести повреждения легких, при установлении критериев приемлемости и при оценке потенциального эффекта лечения.

Наиболее вероятным механизмом, с помощью которого гепарин ограничивает вызванное воспалением повреждение легких, является умеренное отложение фибрина в легких, приводящее к уменьшению образования гиалиновой мембраны в альвеолах и уменьшению тромбоза в микроциркуляторном русле легких. Гиалиновая мембрана действует как физический барьер, который ограничивает диффузию газов и способствует альвеолярному коллапсу за счет ослабления поверхностно-активного вещества. Гистологические исследования при ОРДС показали, что степень тромбоза микрососудов легких коррелирует с тяжестью острого поражения легких. Тромбоз микрососудов увеличивает мертвое пространство легких, и было показано, что увеличение мертвого пространства является независимым маркером смертности при ОРДС. Также было обнаружено, что микрососудистый тромбоз вызывает повышенное сопротивление легочных сосудов, что может привести к правожелудочковой сердечной недостаточности. Эффект гепарина в ограничении прогрессирования ОРДС, наблюдаемый в этом исследовании, был преимущественно обусловлен меньшим количеством пациентов, у которых развивались двусторонние легочные инфильтраты, что позволяет предположить, что гепарин также может ограничивать прогрессирование отека легких.

Особый интерес в настоящее время представляет спайковый белок SARS-CoV-2 и других ассоциированных коронавирусов, который, как было показано, связывается с рецепторами экспрессируемыми респираторными эпителиальными клетками, что приводит к клеточной инвазии. Гепарин также связывается с спайковым белком SARS-CoV-2, предотвращая клеточную адгезию и инвазию. Кроме того, посмертные исследования и биопсии легких пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 и ОРДС показали наличие гиалиновых мембран в альвеолярных пространствах и обширных легочных микрососудистых тромбах, что позволяет предположить потенциальную роль небулизированного гепарина в лечении пневмонии COVID-19, которая в настоящее время находится в стадии клинических исследований.

Распыленный гепарин умеренно повышал пиковую АЧТТ у пациентов, одновременно получавших внутривенный или подкожный нефракционированный гепарин, но не оказывал влияния на пиковую АЧТТ у других пациентов, почти все из которых получали внутривенный или подкожный низкомолекулярный гепарин. Три пациента, каждый с тяжелым ранее существовавшим бронхоспазмом и получивший гепарин, имели повышение давления в дыхательных путях во время распыления. Мы предполагаем, что гепарин, накапливаясь на просветной поверхности терминальных бронхиол, может временно повышать сопротивление воздушному потоку. Главной проблемой безопасности в начале исследования было кровотечение. Обнадеживает тот факт, что кровохарканье было зафиксировано всего в одном случае. Этот случай, имевший место в группе гепарина, был воспринят исследователем участка как имеющий медицинское значение, но не был связан с клиническим ухудшением. Эти группы имели сходные требования к переливанию крови, и не было никакой разницы в количестве сообщений о крупных внелегочных кровотечениях.

Сильные стороны исследования CHARLI включают двойную слепую конструкцию и предварительные испытания, проведенные для установления дозы и метода небулизации.

В заключение исследование CHARLI показало, что небулайзер-терапия гепарином по сравнению с плацебо у пациентов с инвазивной вентиляцией легких с нарушением оксигенации и ожиданием инвазивной вентиляции легких после следующего календарного дня не улучшала физическую функцию SF-36 у выживших на 60-й день. Небулизированный гепарин хорошо переносился, и вторичные исходы соответствовали уменьшению повреждения легких, включая меньшее количество случаев ОРДС среди пациентов группы риска, меньшее ухудшение состояния MLIS и более быстрое выздоровление, причем большее количество выживших проживало дома на 60-й день.

Источник

Опыт ингаляционного применения гепарина в комплексном лечении хронической обструктивной болезни легких на санаторном этапе реабилитации

Биологическое и медицинское значение гепарина не ограничивается его гипокоагулянтной, антитромботической активностью. Гепарин связывает гистамин и серотонин, некоторые системы комплемента, угнетая их активность, увеличивает отрицательный заряд на поверхности Т- и В-лимфоцитов, препятствуя их кооперации, а следовательно, образованию иммуноглобулинов, подавляет чрезмерный, но не нормальный синтез альдостерона в коре надпочечников, уменьшает проницаемость сосудов, стимулированную гистамином, оказывает иммунокорригирующее действие, улучшает микроциркуляцию, препятствует развитию атеросклероза.

При ингаляционном способе введения гепарин захватывается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров кровеносных и лимфатических сосудов, образуя депо, высвобождаясь из которого, поддерживает определенный уровень в плазме крови.

В санаторных условиях мы использовали ингаляционный путь введения гепарина с целью контроля течения заболевания по следующей методике: по 10-20 тыс. ЕД, разводя разовую дозу дистиллированной водой в соотношении 1:4. Процедуры проводились на ультразвуковом ингаляторе «NEBUTUR-310» через день; курс 9-10 процедур.

Эффект лечения определялся по объективным и субъективным клиническим данным, с помощью пикфолуметрии, спирометрии, общего анализа крови и мочи на протяжении всего курса терапии. В комплекс лечения включали диету, ЛФК, массаж, спелео-, бальне-, базисную терапию в зависимости от клинико-функционального диагноза.

Пролечено также 27 пациентов с хроническим обструктивным бронхитом средней тяжести (ДН 0-2); средний срок заболевания составил 9,8 года. Основное лечение, назначенное в санатории, было таким же, как и при бронхиальной астме. Стабилизация процесса отмечена у 19 пациентов (70,4%), у 8 (29,6%) пришлось прибегнуть к более интенсивному базисному лечению, в т.ч. с применением глюкокортикостероидов в аэрозолях.

Прочих побочных эффектов от аэрозольного применения гепарина не наблюдалось.

Таким образом, ингаляционный путь введения гепарина может быть эффективным, безопасным дополнением к базисной терапии хронической обструктивной болезни легких на санаторном этапе в случаях неполной ремиссии.

Струневский В. П., Аладко С. И.
Филиал санатория «Рассвет», УП «Белагроздравница» БелАПС.

(Опубликовано в журнале «Медицинская панорама» № 10, ноябрь 2004)

Источник

Ингаляции гепарина у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (обзор литературы)

УДК 578.834.1:612.115.35

Аннотация

Гепарин используется в клинической практике преимущественно как антикоагулянт. Однако спектр его эффектов значительно шире: противовоспалительный, антипролиферативный, гиполипидемический (как прямой, так и посредством повышения активности липопротеинлипазы), антикоагулянтный, противоотечный и др. Именно на противовоспалительное действие гепарина сделан акцент при терапии COVID-19. Одним из патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии микрососудистого тромбоза в тканях легких может быть использование ингаляций нефракционированного гепарина, что позволяет реализовать как местное, так и системное действие этого препарата. Терапия ингаляциями гепарина не будет значительно увеличивать риск контаминации вирусом SARS-CoV-2 медицинского персонала при неукоснительном соблюдении стандартов и рекомендуемых мер индивидуальной защиты.

ЛИТЕРАТУРА

Qin C., Zhou L., Hu Z. et al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020 Mar 12; ciaa248. DOI: 10.1093/cid/ciaa248. [Online ahead of print].

Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.

Deng Y., Liu W., Liu K. et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chin Med J (Engl). 2020 Mar 20. DOI: 10.1097/CM9.0000000000000824. [Online ahead of print].

Tang N., Bai H., Chen X. et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1094– 9. DOI: 10.1111/jth.14817.

Tang N., Li D., Wang X., Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844–7. DOI: 10.1111/jth.14768.

Wang D., Hu B., Hu C. et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323(11):1061–9. DOI: 10.1001/ jama.2020.1585. [Online ahead of print].

Castro C.Y. ARDS and diffuse alveolar damage: a pathologist’s perspective. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 2006;18(1):13–9. DOI: 10.1053/j.semtcvs.2006.02.001.

Idell S. Coagulation, fibrinolysis, and fibrin deposition in acute lung injury. Crit Care Med. 2003;31(4 Suppl):S213–20. DOI: 10.1097/01.CCM.0000057846.21303.AB.

Burns A.R., Smith C.W., Walker D.C. Unique structural features that influence neutrophil emigration into the lung. Physiol Rev. 2003;83(2):309–36. DOI: 10.1152/physrev.00023.2002.

Blaisdell F.W. Pathophysiology of the respiratory distress syndrome. Arch Surg. 1974;108(1):44–9. DOI: 10.1001/archsurg.1974.01350250036009.

Tomashefski J.F., Davies P., Boggis C. et al. The pulmonary vascular lesions of the adult respiratory distress syndrome. Am J Pathol. 1983;112(1):112–26.

DixonB.Theroleofmicrovascularthrombosisinsepsis.AnaesthIntensive Care. 2004;32(5):619–29. DOI: 10.1177/0310057X0403200502.

Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(5):1020–2. DOI: 10.1111/jth.14821.

Greene R., Zapol W.M., Snider M.T. et al. Early bedside detection of pulmonary vascular occlusion during acute respiratory failure. Am Rev Respir Dis. 1981;124(5):593–601. DOI: 10.1164/ arrd.1981.124.5.593.

McIntire A., Harris S., Whitten J. et al. Outcomes following the use of nebulized heparin for inhalation injury (HIHI Study). J Burn Care Res. 2017;38(1):45–52. DOI: 10.1097/BCR.0000000000000439.

Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (28.04.2020). Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020. 165 с. Режим доступа: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf. [Дата доступа: 25.05.2020].

Методические рекомендации. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Федерация анестезиологов и реаниматологов, 2020. 183 с. Режим доступа: http://www.far.org.ru/recomendation. [Дата доступа: 25.05.2020].

Rostand K. S., Esko J. D. Microbial adherence to and invasion through proteoglycans. Infect Immun. 1997;65(1):1–8.

Mousavi S., Moradi M., Khorshidahmad T., Motamedi M. AntiInflammatory effects of heparin and its derivatives: a systematic review. Adv Pharmacol Sci. 2015;2015:507151. DOI: 10.1155/2015/507151.

Glas G.J., Serpa Neto A., Horn J. et al. Nebulized heparin for patients under mechanical ventilation: an individual patient data meta-analysis. Ann Intensive Care. 2016;6(1):33. DOI: 10.1186/ s13613-016-0138-4.

Porzionato A., Macchi V., Parenti A., De Caro R. The distribution of mast cells in the human area postrema. J Anat. 2004;204(2):141– 7. DOI: 10.1111/j.1469–7580.2004.00256.x.

Valent P., Baghestanian M., Bankl H.C. et al. New aspects in thrombosis research: possible role of mast cells as profibrinolytic and antithrombotic cells. Thromb Haemost. 2002;87(5):786–90.

Nader N.D., Knight P.R., Bobela I. et al. High-dose nitric oxide inhalation increases lung injury after gastric aspiration. Anesthesiology. 1999;91(3):741–9. DOI: 10.1097/00000542-199909000-00027.

Cadroy Y., Gaspin D., Dupouy D. et al. Heparin reverses the procoagulant properties of stimulated endothelial cells. Thromb Haemost. 1996;75(1):190–5.

Gori A.M., Pepe G., Attanasio M. et al. Tissue factor reduction and tissue factor pathway inhibitor release after heparin administration. Thromb Haemost. 1999;81(4):589–93.

Pepe G., Giusti B., Attanasio M. et al. Tissue factor and plasminogen activator inhibitor type 2 expression in human stimulated monocytes is inhibited by heparin. Semin Thromb Hemost. 1997;23(2):135–41.

Huber K., Resch I., Rosc D. et al. Heparin induced increase of t-PA antigen plasma levels in patients with unstable angina: no evidence for clinical benefit of heparinization during the initial phase of treatment. Thromb Res. 1989;55(6):779–84. DOI: 10.1016/0049– 3848(89)90308–3.

Barry D., Roger S., Antonio A. et al. Can nebulised heparin reduce time to extubation in SARS CoV 2. The CHARTER Study Protocol. medRxiv 2020.04.28.20082552. DOI: 10.1101/2020.04.28.20082552.

Belen-Apak F.B., Sarialioglu F. The old but new: Can unfractioned heparin and low molecular weight heparins inhibit proteolytic activation and cellular internalization of SARS-CoV2 by inhibition of host cell proteases? Med Hypotheses. 2020 Apr 20;142:109743. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109743. [Online ahead of print].

Cohoon K.P., Mahe G., Tafur A.J., Spyropoulos A.C. Emergence of institutional antithrombotic protocols for Coronavirus 2019. Res Pract Thromb Haemost. 28 April 2020. DOI: 10.1002/rth2.12358.

Idänpään-Heikkilä I., Simon P.M., Zopf D. et al. Oligosaccharides interfere with the establishment and progression of experimental pneumococcal pneumonia. J Infect Dis. 1997;176(3):704–12. DOI: 10.1086/514094.

Bryan R., Feldman M., Jawetz S.C. et al. The effects of aerosolized dextran in a mouse model of Pseudomonas aeruginosa pulmonary infection. J Infect Dis. 1999;179(6):1449–58. DOI: 10.1086/314755.

Liang O. D., Ascencio F., Fransson L. A., Wadstrom T. Binding of heparan sulfate to Staphylococcus aureus. Infect Immun. 1992;60(3):899–906. DOI:

McGinn K.A., Weigartz K., Lintner A. et al. Nebulized heparin with N-acetylcysteine and albuterol reduces duration of mechanical ventilation in patients with inhalation injury. J Pharm Pract. 2019;32(2):163–6. DOI: 10.1177/0897190017747143.

Yildiz-Pekoz A., Ozsoy Y. Inhaled heparin: therapeutic efficacy and recent formulations. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2017;30(3):143– 56. DOI: 10.1089/jamp. 2015.1273.

Bendstrup K.E., Chambers C.B., Jensen J.I., Newhouse M.T. Lung deposition and clearance of inhaled (99m)Tc-heparin in healthy volunteers. Am J Respir Crit Care Med. 1999;160(5 Pt 1):1653–8. DOI: 10.1164/ajrccm.160.5.9809123.

Chimenti L., Camprubí-Rimblas M., Guillamat-Prats R. et al. Nebulized heparin attenuates pulmonary coagulopathy and inflammation through alveolar macrophages in a rat model of acute lung injury. Thromb Haemost. 2017;117(11):2125–34. DOI: 10.1160/ TH17-05-0347.

Источник