Герцептин внутривенно или подкожно что лучше

Герцептин (120 мг/мл)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 600 мг/5 мл

Состав

Один флакон содержит

активное вещество – трастузумаб 600 мг,

вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций

Описание

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

В исследовании III фазы BO2227 сравнивались фармакокинетические показатели двух режимов терапии трастузумабом: подкожное введение в дозе 600 мг каждые 3 недели и внутривенное введение (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые три недели). Оценка одной из двух первичных конечных точек (минимальная концентрация препарата в сыворотке перед введением очередной дозы 8-го цикла [Cmin])показала не меньшую эффективность подкожной лекарственной формы Герцептина по сравнению с внутривенной лекарственной формой (в последнем случае проводилась коррекция по массе тела пациентки). Среднее значение Cmin на этапе неоадъювантной терапии перед введением дозы 8-го цикла было выше у подкожной лекарственной формы (78.7 мкг/мл), чем у внутривенного Герцептина (57.8 мкг/мл). На стадии адъювантного приема препарата (монотерапия) значения показателя Cmin перед дозой 13-го цикла составили 90.4 и 62.1 мкг/мл, соответственно. Согласно данным исследования BO22227, при внутривенном введении равновесная концентрация достигалась к 8-му циклу. При использовании лекарственной формы для подкожного введения, равновесная концентрация достигалась приблизительно к 7-му циклу (перед 8-м циклом) и незначительно увеличивалась ( 25 кг/м2.

Для пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, которым может быть назначена неодъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).

У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства не рекомендуется. В других случаях, решение о необходимости применения дополнительно цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных факторов.

Опыт совместного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен данными двух исследований. Герцептин вводился параллельно с проведением неоадъювантной химиотерапии, состоящей из 3-4 курсов антрациклинов (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2). У пациенток, получавших Герцептин, наблюдалась низкая частота развития нарушений со стороны сердца (до 1.7%).

Клинический опыт применения препарата у пациенток в возрасте старше 65 лет ограничен.

Реакции в месте введения

Установлено, что применение лекарственной формы Герцептина для подкожного введения может приводить к развитию реакций в месте введения инъекции. Для снижения риска возникновения подобных реакций можно использовать премедикацию.

Несмотря на то, что в клиническом испытании Герцептина для подкожного введения не были зарегистрированы серьезные реакции в месте введения инъекции (включая одышку, артериальную гипертензию, свистящее дыхание, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс-синдром), к применению препарата следует подходить с осторожностью, так как данные реакции имели место при внутривенном введении Герцептина. В течение 6 часов после первой инъекции и в течение 2 часов после последующих инъекций пациентки должны наблюдаться на предмет появления реакций в месте введения. В случае развития нежелательных реакций пациенткам могут быть назначены обезболивающие/жаропонижающие средства (меперидин, парацетамол) или антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Серьезные реакции на внутривенное введение Герцептина успешно поддавались лечению с помощью поддерживающей терапии, включая ингаляции кислорода, применение бета-адреностимуляторов и кортикостероидов. В редких случаях данные реакции приводили к летальному исходу. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин.

Нарушения со стороны легких

К применению препарата Герцептин для подкожного введения следует подходить с осторожностью, так как использование лекарственной формы препарата для внутривенного введения в течение пострегистрационного периода было связано с развитием тяжелых нарушений со стороны легких. В редких случаях такие явления могут сопровождаться летальным исходом и представлять собой проявления инфузионной реакции или возникать отсроченно. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита

Данные о влиянии Герцептина на фертильность отсутствуют.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Беременность и период лактации

Исследования репродуктивной функции, проведенные на яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), не обнаружили признаков, указывающих на снижение фертильности или вредное воздействие на плод. Плацентарный перенос трастузумаба наблюдался на раннем (25-50 дни беременности) и позднем (120-150 дни беременности) этапе развития плода. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную функцию. Учитывая тот факт, что исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют корректно спрогнозировать ответ на препарат у людей, применение Герцептина при беременности допускается только в тех случаях, когда потенциальная польза для здоровья матери превышает возможные риски для плода.

В период пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о случаях увеличения размера почек у плода и/или нарушении функции почек на фоне олигогидрамниона, в том числе с летальной легочной гипоплазией. Женщины, беременность у которых наступила во время терапии Герцептином, должны быть осведомлены о возможном риске для плода. В случае продолжения терапии препаратом или в том случае, если беременность возникает во время терапии Герцептином или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием беременной пациентки с участием специалистов различных профилей.

Исследования, проведенные на кормящих яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), показало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке новорожденных макак не ассоциировалось с какими-либо нежелательными воздействиями на их рост или развитие в период с рождения до 30 дней жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Учитывая, что человеческий IgG1 выделяется в грудном молоке человека, и отсутствие достоверных данных о влиянии препарата на здоровье ребенка, женщинам не рекомендуется кормить детей грудью во время получения терапии препаратом Герцептин и в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Герцептин оказывает нулевое или ничтожное влияние на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами. Однако в случае появления симптомов реакций в месте введения инъекции пациентам рекомендуется дождаться ослабления симптомов прежде, чем садиться за руль или приступать к управлению механизмами.

Передозировка

Однократные подкожные дозы Герцептина (до 960 мг) не приводили к появлению нежелательных реакций.

Форма выпуска и упаковка

По 5 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ/ФСША), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Срок хранения

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре от 2 °С до 8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Условия отпуска из аптек

Производитель и упаковщик

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Рош Реджистрэйшн Лимитед, Великобритания

Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

050000, г.Алматы, ул. Кунаева, 77

Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.: +7 (727) 321 24 24

Факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

Источник

Герцептин в виде подкожных инъекций обеспечивает более удобный способ введения и снижает общие расходы на лечение

Герцептин в виде подкожных инъекций обеспечивает более удобный способ введения и снижает общие расходы на лечение по сравнению со стандартной формой внутривенного введения

«Герцептин в виде подкожных инъекций является альтернативой для внутривенной формы Герцептина, являющейся стандартом терапии пациенток с HER2-положительным раком молочной железы», – сообщил Хал Баррон, доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании Рош. – «Поскольку подкожное введение Герцептина является менее инвазивным и занимает около 5 минут, а инфузия препарата в существующей форме для внутривенного введения – 30-90 минут, в перспективе новая форма препарата обеспечит пациентам эффективный и более удобный способ введения и снизит затраты на лечение по сравнению со стандартной формой внутривенного введения».

Подкожное введение препарата позволит пациентам проводить меньше времени в стационаре для получения лечения по сравнению с внутривенным способом введения. Это важно при лечении рака молочной железы на ранних стадиях, когда пациентки получают Герцептин в течение 1 года. Герцептин (ПК) назначается в виде подкожной инъекции в фиксированной дозе 600 мг. По сравнению с Герцептином (ВВ) начальная нагрузочная доза и подбор дозы в соответствии с весом не требуются при подкожном введении Герцептина (ПК). Пациентам назначается одна и та же доза независимо от их веса.

На основе данных исследования HannaH, компания Рош подала заявку на регистрацию Герцептина (ПК) в Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) для лечения HER2-положительного рака молочной железы.

Основные цели исследования – фармакокинетика и эффективность – достигли запланированных параметров. Концентрация препарата в крови, измеренная непосредственно перед началом операции, была сопоставимой для форм Герцептина (ПК) и Герцептина (ВВ) (69.0 и 51.8 мкг/мл, соответственно). Это имеет важное значение для демонстрации сравнимой эффективности. Кроме того, эффективность, определяемая по частоте ППО, у пациенток, получавших Герцептин (ПК), находилась в том же диапазоне, что и у пациенток, которые принимали Герцептин (ВВ) (45.4 % и 40.7 %, соответственно).

Частота и характер нежелательных явлений и серьезных побочных эффектов были сопоставимыми в обеих группах. Наиболее распространенными нежелательными явлениями, наблюдавшимися в исследовании (около 25 % в каждой группе), были алопеция, тошнота, нейтропения, диарея, астения и утомляемость. Более серьезные побочные эффекты были отмечены в группе подкожного введения Герцептина (ПК), но какого-либо специфического клинического объяснения этого результата (например, основные характеристики пациента или препарата) получено не было.

О подкожном введении

Подкожная форма введения Герцептина является новой более удобной формой, разработанная компанией Halozyme Therapeutics Inc., с использованием Enhanze™ Technology, в которой применяется новая субстанция (переносчик активных компонентов препарата) rHuPH20. rHuPH20 (рекомбинантная человеческая гиалуронидаза) вызывает обратимое разрушение желеобразного вещества (гиалуронана), которое образует в тканях под кожей барьер между клетками. Это улучшает распределение введенного объема по большей площади и позволяет вводить пациентам большие объемы лекарства подкожно (фиксированная доза 600 мг (5 мл)).

Об исследовании HannaH

HannaH – это открытое рандомизированное многоцентровое исследование III фазы, в которое включены 596 женщин с HER2-положительным операбельным или местно-распространенным раком молочной железы. Исследование было спланировано для сравнения эффективности, фармакокинетики и безопасности форм Герцептина (ПК) и Герцептина (ВВ) до и после хирургического вмешательства (в качестве нео- и адъювантного лечения). Лечение продолжалось в течение года в обеих группах.

Основные цели исследования:

Пациентки в группе Герцептин (ПК) получали:

Пациентки в группе Герцептин (ВВ) получали:

Профиль безопасности Герцептина соответствовал ранее изученному. Новых данных по безопасности получено не было. В целом число нежелательных явлений (свыше 10 % в обеих группах) было сравнимым. Число серьезных побочных эффектов (степень >3) также было сопоставимым (52 % для Герцептина (ВВ) и 51.9% для Герцептина (ПК)). Число нежелательных явлений со стороны сердца было сходным: 12.1% и 11.4% для Герцептина (ВВ) и Герцептина (ПК) соответственно. У 11 % пациенток, получавших Герцептин (ПК), наблюдалась местная реакция на инъекцию (чаще всего, боль в месте инъекции), которая у 95 % пациенток была незначительной.

Клинические исследования подкожной формы введения Герцептина

В настоящее время проводятся два дополнительных исследования Герцептина (ПК). PrefHer – это рандомизированное многоцентровое исследование для оценки предпочтений пациентки и мнения медицинского персонала при использовании Герцептина в качестве адъювантной терапии пациенток с HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях. PrefHer является исследованием (включает в общей сложности 400 пациенток), которое проводится для сравнения форм Герцептина (ПК, флакон или новый готовый к применению прибор для инъекций) и Герцептина (ВВ). Готовый к применению прибор для инъекций в перспективе позволит пациентам самостоятельно вводить Герцептин. Данные будут получены в 2013 году.

SafeHer – это открытое исследование для оценки безопасности Герцептина (ПК) при введении медицинским работником или самостоятельно в качестве адъювантной терапии у пациенток с операбельным HER2-положительным раком молочной железы на ранних стадиях. В исследовании пациентки получают подкожные инъекции Герцептина или вводят препарат при помощи готового к применению прибора для инъекции самостоятельно.

Рош также исследует применение препарата МабТера (ритуксимаб) в виде подкожных инъекций при неходжкинских лимфомах и хроническом лимфолейкозе. Препарат МабТера для подкожного применения еще не разрешен и не одобрен к применению ни в одной стране. Подача заявки на регистрацию в ЕС планируется в конце 2012 года.

О раке молочной железы

Во всем мире рак молочной железы является наиболее частой формой рака у женщин. Ежегодно во всём мире диагностируется примерно 1.4 миллиона новых случаев РМЖ, примерно 450 тысяч женщин погибает от данного заболевания каждый год.

При HER2-положительном раке молочной железы на поверхности опухолевых клеток присутствует избыток белка HER2. Данное состояние известно под названием «положительный HER2 статус», данный фактор присутствует у 15-20% женщин, страдающих раком молочной железы. HER2-положительный рак является особенно агрессивной формой рака молочной железы.

О препарате Герцептин

Герцептин – это гуманизированные моноклональные антитела, разработанные с целью связывания и блокирования функции белка HER2, синтез которого контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2 рецепторы, что способствует прицельному разрушению опухоли. Герцептин продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении HER2-положительного рака молочной железы как на ранних стадиях и при распространенной (метастатической) форме заболевания, так и при HER2-положительном распространенном (метастатическом) раке желудка. Было показано, что монотерапия Герцептином и его комбинация со стандартной химиотерапией, либо последовательный режим применения стандартной химиотерапии и Герцептина увеличивают уровень ответа, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни пациентов с HER2-положительным раком молочной железы. Реализацию Герцептина в США осуществляет Genentech, в Японии – Chugai, в остальных странах мира – Рош. Начиная с 1998 года лечение Герцептином во всем мире получили свыше одного миллиона пациенток с HER2-положительным раком молочной железы.

Источник

Трастузумаб для подкожного введения: новые возможности в терапии HER2-позитивного рака грудной железы на ранних стадиях

Дайджест

Рак грудной железы (РГЖ) является одним из самых распространенных онкологических заболеваний в Украине. Несмотря на то что заболеваемость злокачественными новообразованиями грудной железы постоянно повышается, смертность от них имеет тенденцию к снижению [1, 2]. РГЖ представляет собой неоднородную группу опухолей, которые отличаются клиническим течением и чувствительностью к лечению. Исследование экспрессии генов клетками РГЖ и их корреляция с фенотипическими проявлениями позволили дополнить морфологическую классификацию путем выделения молекулярных подтипов. На основе иммуногистохимического фенотипа карциному грудной железы можно классифицировать как ряд молекулярных подтипов, которые отличаются между собой прогнозом течения заболевания, ответом на различную медикаментозную терапию, общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования заболевания [3–6]. Одним из этих подтипов является HER2-позитивный РГЖ.

Трастузумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (относится к классу IgG₁), специфически связывающееся с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2 — HER2). Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста.

Амплификацию и/или гиперэкспрессию HER2 отмечают примерно в 15% опухолей грудной железы [7–9], что ассоциируется с агрессивным течением заболевания и неблагоприятным прогнозом [8]. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли, в свою очередь вызывая мощную активацию рецептора HER2.

При метастатическом РГЖ продемонстрировано значительное клиническое преимущество применения трастузумаба в сочетании с химиотерапевтическими препаратами [10, 11]. Трастузумаб применяется в качестве адъювантной терапии согласно американским и европейским рекомендациям на основании данных 4 крупных исследований [12–16]. Они продемонстрировали статистически достоверное снижение относительного риска рецидива на 33–52% и улучшение общей выживаемости на 35% у пациентов с РГЖ на ранних стадиях, получавших лечение с применением трастузумаба в течение года [12–16].

Терапия с применением трастузумаба у пациентов с HER2-позитивным РГЖ на начальной стадии течения заболевания состоит из внутривенной инфузии в дозе 8 мг/кг на протяжении 90 мин, а затем в дозе 6 мг/кг в течение 30–90 мин каждые 3 нед. Несмотря на то что лечение с применением трастузумаба признано экономически эффективным в адъювантном режиме [17], такой подход требует значительных временных затрат как для пациента, так и для учреждения, предоставляющего медицинские услуги. В связи с этим разработана новая форма выпуска трастузумаба с использованием рекомбинантной человеческой гиалуронидазы, делающая возможным подкожное введение препарата. Время, необходимое для подкожного введения трастузумаба, составляет около 5 мин, что может способствовать повышению качества жизни пациентов. В данном обзоре описан процесс разработки формы трастузумаба для подкожного введения, а также эффективность и профиль безопасности препарата в такой форме выпуска.

Подкожный способ введения как альтернатива внутривенным инфузиям

Подкожный способ введения может представлять собой удобную и простую в применении альтернативу внутривенной инфузии. В нескольких исследованиях показано, что у пациентов, которые ранее получали иммуноглобулины внутривенно, подкожное введение последних было более удобным и улучшало качество жизни, а также повышало удовлетворенность лечением [19, 20]. Это улучшение, соответственно, конвертировалось пациентами в предпочтение получения терапии посредством подкожного введения. Кроме того, сокращение времени пребывания в медицинском учреждении может быть выгодным как пациенту, так и системе здравоохранения в целом [21].

Наряду с преимуществами подкожного введения существуют и потенциальные недостатки. Структура подкожного пространства ограничивает объем лекарственного средства, который можно вводить, и препятствует доставке препарата в сосудистое русло. Действительно, подкожное пространство включает межклеточный матрикс, состоящий из гликозаминогликанов, гиалуроновой кислоты, которые образуют вязкий барьер для диффузии жидкости в межклеточном матриксе. В отличие от других компонентов межклеточного матрикса, таких как коллаген, гиалуроновая кислота характеризуется небольшим периодом полураспада — около 12 ч в коже [22]. Благодаря этим особенностям гиалуроновая кислота представляет собой потенциальную уникальную мишень для модификации межклеточного матрикса. Следовательно, расщепление гиалуроновой кислоты может быть способом увеличения проницаемости межклеточного матрикса, что позволит временно повысить эффективность доставки лекарств и жидкостей через межклеточный матрикс и в кровоток.

Использование гиалуронидазы в качестве метода оптимизации подкожных инъекций

Гиалуронидаза принадлежит к семейству ферментов, которые быстро расщепляют гиалуроновую кислоту [23]. Гиалуронидаза катализирует расщепление длинноцепочечного полимера гиалуроновой кислоты, что способствует улучшению проницаемости подкожного пространства для других сочетанно вводимых агентов [24, 25]. Гиалуронидазу животного происхождения используют в медицине уже более 60 лет, в том числе в глазной хирургии [26] и для регидратации [27]. Однако даже очищенная гиалуронидаза животного происхождения, применяемая в клинической практике, содержит примеси других животных белков, которые могут вызвать аллергическую реакцию [28, 29]. С целью преодоления этих проблем разработана растворимая очищенная рекомбинантная гиалуронидаза [30], одобренная Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration — FDA) и утвержденная в США для введения в качестве вспомогательного агента с целью увеличения абсорбции и улучшения распределения других инъекционных препаратов.

В человеческом геноме идентифицированы 6 генов, кодирующих гиалуронидазу [31], из которых только ген PH20 кодирует гиалуронидазу, действующую при нейтральных значениях рН [32], и гидролизирует гиалуроновую кислоту при физиологических условиях. Человеческий фермент PH20 представляет собой гликопротеин, заякоренный в цитоплазматической мембране сперматозоидов с помощью остатка гликозилфосфатидилинозитола. Идентификация этой человеческой гиалуронидазы сделала возможным создание методами молекулярной инженерии рекомбинантного человеческого фермента — рекомбинантной человеческой PH20 гиалуронидазы (recombinant human PH20 hyaluronidase — rHuPH20), лишенной остатка гликозилфосфатидилинозитола, что делает фермент rHuPH20 растворимым [30].

Эффективность применения rHuPH20 с целью повышения доставки терапевтических агентов при подкожном введении впервые показана in vivo [30]. Эти исследования продемонстрировали, что rHuPH20 создает каналы диаметром примерно 200 нм, разрушая гиалуроновую кислоту межклеточного матрикса, что свидетельствует о том, что большие терапевтические белки, такие как моноклональные антитела, могут диффундировать через эти каналы. Указанные эффекты гиалуронидазы в межклеточном матриксе являются временными и полностью исчезают в течение 24 ч после инъекции.

Аналогичные данные получены при сравнении трех форм цефтриаксона (для подкожного введения с или без rHuPH20 и для внутривенного применения) в клиническом исследовании I фазы [38]. Так, показано, что достижение пиковой концентрации в плазме крови происходит раньше (1 ч), а ее показатели выше (+12%) при применении цефтриаксона для подкожного введения в сочетании с rHuPH20 по сравнению с цефтриаксоном для подкожного введения + плацебо. Действие цефтриаксона сопоставимо для всех трех видов лечения, при этом препарат хорошо переносился.

Таким образом, результаты указанных доклинических и клинических исследований демонстрируют целесообразность разработки нового препарата трастузумаба с использованием rHuPH20.

Фармакокинетические характеристики, эффективность и профиль безопасности трастузумаба для подкожного введения

Трастузумаб взаимодействует с внеклеточным доменом рецептора HER2 [39] и оказывает противоопухолевое действие путем ингибирования передачи сигнала от HER2 [40]. Подавление HER2 сигнала посредством применения трастузумаба индуцирует остановку клеточного цикла и апоптоз, а также ингибирование ангиогенеза. Другие механизмы действия включают антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность [41] и блокаду образования усеченной формы рецептора HER2 [42]. Посредством этих механизмов трастузумаб повышает выживаемость при HER2-позитивном метастатическом [10, 11] РГЖ, а также при РГЖ на ранних стадиях заболевания [12–16].

Сходство между фармакокинетическими параметрами трастузумаба для подкожного и внутривенного введения продемонстрировано в ходе открытого клинического исследования I/Ib фазы с участием 24 здоровых добровольцев (мужчины) и 42 пациентов с РГЖ с на ранних стадиях заболевания [43]. Первая часть данного исследования направлена на определение оптимальной дозы трастузумаба для подкожного введения. Дозы трастузумаба в форме подкожной инъекции, применение которых изучали у здоровых добровольцев, варьировали от 6 до 10 мг/кг, их сравнивали с утвержденной дозой трастузумаба для внутривенного введения 6 мг/кг. Для участника, масса тела которого составляла около 70 кг, необходимо было применение примерно 5 мл раствора трастузумаба в дозе 8 мг/кг, содержащего 2000 Ед/м rHuPH20. Кожный тест на наличие реакции на введение rHuPH20 выполнен до подкожного применения препарата. Фармакокинетический анализ показал, что введение трастузумаба подкожно в дозе 8 мг/кг позволяет достичь экспозиции трастузумаба, сравнимой с данными, полученными при внутривенном введении 6 мг/кг трастузумаба. Эти результаты подтверждены во второй части данного исследования у пациентов с HER2-позитивным РГЖ на начальной стадии, получающих 8 или 12 мг/кг трастузумаба подкожно.

В данном исследовании также анализировали профиль безопасности при подкожном введении трастузумаба. Количество побочных эффектов (n=217), о которых сообщили 55 из 58 участников, в группе, получавшей трастузумаб подкожно, было меньше, чем в группе внутривенного введения препарата — 50 неблагоприятных событий у 11 из 12 пациентов. Тем не менее доли участников исследования, отмечавших по крайней мере одно нежелательное явление, в группе трастузумаба для подкожного введения и в группе лечения посредством внутривенных инфузий были сопоставимы (55/58 против 11/12 соответственно; р=1,000).

Независимо от способа введения и дозы трастузумаба, большинство побочных эффектов были умеренной интенсивности. Отмечено 18 случаев реакции в месте введения лекарственного средства у 58 пациентов, получавших трастузумаб подкожно, большинство из которых отнесены к умеренным по интенсивности. Кроме того, частота реакций, связанных с инфузионной терапией, была ниже у тех, кто получал трастузумаб подкожно, по сравнению с применявшими препарат внутривенно.

Результаты клинических исследований I фазы показали, что введение трастузумаба подкожно не влияет на экспозицию трастузумаба, а также позволили определить оптимальную дозу для подкожного применения препарата. Эти результаты были в дальнейшем использованы для выбора фиксированной дозы 600 мг трастузумаба для подкожного введения. Фармакокинетические показатели, а также эффективность и профиль безопасности данной фиксированной дозы трастузумаба в форме подкожной инъекции изучены в рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании III фазы HannaH (enHANced treatment with NeoAdjuvant Herceptin) [44].

В исследовании HannaH сравнивали фармакокинетические показатели, эффективность и профиль безопасности трастузумаба для подкожного введения и трастузумаба в форме внутривенной инфузии у пациентов с местно-распространенным, воспалительным или ранним HER2-положительным РГЖ в качестве неоадъювантной терапии. Всего 596 пациентов были рандомизированы на две группы: первая получала фиксированную дозу 600 мг трастузумаба подкожно в комбинации с химиотерапией в количестве 8 циклов до операции и 10 циклов монотерапии трастузумабом подкожно после операции, а вторая — трастузумаб внутривенно в нагрузочной дозе 8 мг/кг массы тела с последующей поддерживающей дозой в 6 мг/ кг в комбинации с химиотерапией, что составило 8 циклов до операции, затем 10 циклов монотерапии трастузумабом внутривенно после операции. В обеих группах нео­адъювантная химио­терапия включала 4 цикла доцетаксела с последующими 4 циклами флуороурацила, эпирубицина и циклофосфамида. Общая продолжительность лечения составила 1 год в обеих группах. В качестве первичных конечных точек определены концентрация сывороточного трастузумаба (C_trough) и патологический полный ответ. C_trough — это самая низкая концентрация в сыворотке крови при измерении до операции.

Относительно обеих первичных конечных точек — фармакокинетического показателя и эффективности — показано, что трастузумаб при подкожном введении не уступал трастузумабу в форме внутривенной инфузии. Так, медиана C_trough составила 69,0 мкг/мл в группе, получавшей трастузумаб подкожно, и 51,8 мкг/мл — в группе, в которой применяли трастузумаб внутривенно, а их соотношение (медиана для подкожного введения C_trough/медиана для внутривенного введения C_trough) достигло 1,33 (90% доверительный интервал (ДИ) 1,24–1,44).

Патологический полный ответ у пациентов, получавших трастузумаб подкожно, составил 45,4%, в то время как данный показатель в группе пациентов, получавших трастузумаб внутривенно, — 40,7%. Разница в уровнях патологического полного ответа между двумя группами составила 4,7% (95% ДИ 4–13,4). Эти результаты демонстрируют, что трастузумаб для подкожного введения не уступает трастузумабу в форме внутривенной инфузии в отношении фармакокинетического профиля и уровня патологического полного ответа. Аналогичные данные получены в двух группах относительно общего ответа (87,2 и 88,8% соответственно) и медианы времени до достижения ответа (6 нед для каждой группы). Статус относительно рецептора к эстрогену (ER) был единственным фактором, который оказывал существенное влияние на патологический полный ответ в обеих группах. Так, у пациентов с ER-негативным РГЖ отмечали лучшие результаты.

Что касается профиля безопасности трастузумаба при введении подкожно, то доля пациентов, которые сообщили по крайней мере об одном неблагоприятном событии, была сопоставимой в группах, получавших лечение подкожно и внутривенно (97 и 94% соответственно). Частота серьезных побочных эффектов также сопоставима в двух группах — у 155 (52%) из 298 пациентов, применявших трастузумаб внутривенно, и у 154 (51,9%) из 297 больных, получавшей трастузумаб подкожно. Наиболее распространенными тяжелыми побочными эффектами были нейтропения (33,2% в группе внутривенного введения препарата против 29% группе подкожного применения), лейкопения (5,7% против 4% соответственно) и фебрильная нейтропения (3,4% против 5,7% соответственно). У большего количества пациентов из группы, получавшей трастузумаб подкожно, отмечали серьезные неблагоприятные реакции (21%) по сравнению с группой, применявшей трастузумаб внутривенно (12%). Это различие может быть связано с большим количеством инфекций в месте инъекции при подкожном введении, чем при внутривенной инфузии (8,1% против 4,4% соответственно).

Трастузумаб для подкожного применения характеризовался аналогичным трастузумабу для внутривенного введения профилем кардиальной безопасности. Так, у 2,1% пациентов из группы, получавшей лечение внутривенно, и 2,4% больных, применявших трастузумаб в форме подкожной инъекции, зафиксировано снижение фракции выброса левого желудочка. Таким образом, профиль безопасности обеих форм введения трастузумаба был сопоставимым. Результаты исследования HannaH подтверждают, что трастузумаб в дозе 600 мг подкожно при введении каждые 3 нед является обоснованным альтернативным внутривенному режиму лечения методом при применении этого препарата каждые 3 нед. Такой альтернативный подход к терапии может улучшить качество жизни пациентов, поскольку подкожный способ введения является менее инвазивным и сокращает как время проведения процедуры (5 мин при подкожном введении по сравнению с 30–90 мин при внутривенном), так и период пребывания пациента в медицинском учреждении.

В рандомизированном открытом перекрестном клиническом исследовании PrefHer (Preference for subcutaneous or intravenous administration of trastuzumab in patients with HER2-positive early breast cancer) изучали предпочтения пациентов (женщин) и удовлетворенность медицинских работников применением трастузумаба для подкожного или внутривенного введения у больных с HER2-положительным РГЖ на начальных стадиях [45].

Согласно полученным результатам, трастузумаб для подкожного применения, который вводили с помощью одноразового инъекционного устройства, предпочли 216 (91,5%) пациентов (95% ДИ 87,2–94,7; p Обмеження відповідальності

Источник