Гетерозиготная мутация что это значит при беременности
Бомба замедленного действия: чем опасно носительство мутаций у будущих родителей
Когда тест на беременность показывает заветные две полоски – это очень радостное и волнительное событие. Будущие родители готовятся к тому, что с появлением малыша их жизнь заиграет новыми красками. К сожалению, не для всех пар эти мечты воплощаются в реальность. Иногда счастье сменяется болью утраты из-за того, что беременность прерывается по непонятным причинам.
Пары, пережившие такие события, часто начинают винить себя. Женщина перебирает в памяти события из своей жизни, пытается понять, что она делала неправильно, где совершила роковую ошибку, из-за которой всё это произошло. На самом деле чаще всего никто не виноват. Одна из возможных причин прерываний беременности и рождения детей с тяжелыми заболеваниями – наследственность. Генетические мутации коварны. Некоторые из них передаются по аутосомно-рецессивному типу. Катастрофа происходит, когда в клетках организма встречаются две «неправильные» копии гена. Оба родителя могут оказаться носителями. Каждый из них здоров, потому что один ген функционирует нормально. Но есть 25% вероятность, что ребенок получит оба дефектных гена. Это высокий риск.
Еще существуют наследственные заболевания, сцепленные с полом. Тут тоже довольно сложный механизм наследования. Например, если дефектный ген находится в «женской» X-хромосоме, то носительницами могут быть только женщины, а их сыновья в 50% случаев рождаются больными, в остальных 50% случаев они здоровы и не являются носителями.
Проблема в том, что такие «неправильные» гены обычно сложно выявить. У носителей нет симптомов, и они не догадываются о рисках для потомства. Зачастую это вскрывается только после нескольких прервавшихся беременностей или рождения ребенка с тяжелым заболеванием.
Случаи из нашей практики
В 2019 году в Репробанк обратилась пара, у которой было несколько потерь беременности и безуспешных попыток ЭКО. Эти люди очень хотели завести ребенка, они прошли обследование, и после тщательного обследования врач-генетик заподозрил в паре носительство одного из генетических заболеваний, относящихся к группе митохондриальной патологии.
Генетический анализ показал, что оба партнера являются носителями мутации в гене SCO2. Эта мутация связана с тяжелым заболеванием – фатальной инфантильной митохондриальной миопатией. Эта патология вызвана нарушением функции митохондрий – «клеточных электростанций», она проявляется в виде почечной недостаточности, поражения сердечной мышцы (кардиомиопатии), выраженных дыхательных нарушений, снижения мышечного тонуса, слабости, повышенного уровня молочной кислоты в крови (лактат-ацидоз).
Другая пара обратилась к нам по поводу замершей беременности на девятом месяце. Это одно из самых страшных осложнений беременности, которого сильнее всего боятся будущие мамы. Развитие плода останавливается, и он погибает. В случае с данной парой генетический анализ показал, что оба родителя являются носителями мутации, связанной со спинальной мышечной атрофией (СМА). Это наследственное заболевание может передаваться в том числе по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется гибелью нервных клеток, ответственных за движения. Тяжелее всего протекает младенческий тип СМА: у таких детей с рождения нарушено дыхание, они не могут нормально сосать грудь, глотать, держать головку, сидеть.
Еще одна мутация, носители которой обращались в Репробанк, была связана с наследственным поликистозом почек. При этой патологии у детей примерно 90% ткани почек замещается кистами, развивается прогрессирующая почечная недостаточность. У этой пары в анамнезе было 4 потери ребенка.
Донорские половые клетки – одно из возможных решений
Для родителей, которые являются носителями одинаковых мутаций, связанных с тяжелыми наследственными заболеваниями, есть несколько решений. Вот что об этом говорит врач-генетик Александра Борисовна Тюрина:
«У партнеров, которые являются носителями мутаций в одном и том же гене, ответственном за редкую наследственную патологию, очень высок риск родить больного ребенка. Вариантов у таких семей несколько: сделать ЭКО с поиском семейной мутации у эмбриона, обследовать плод во время беременности, сделать выбор в пользу донорского материала, выбрать усыновление или отказ от деторождения вовсе. Это так называемые «reproductive options». Этот термин можно перевести как репродуктивный выбор или репродуктивные варианты. У каждого из этих вариантов есть как преимущества, так и недостатки, но нет плохого или хорошего решения. Каждая семья, столкнувшаяся с редким наследственным заболеванием, делает приемлемый для себя выбор. Репробанк помогает подобрать подходящего донора для каждой конкретной семьи и минимизировать риск рождения ребенка с наследственным заболеванием, если пара выберет этот путь».
Паре из нашего первого примера – носителям мутации SCO2 – было предложено воспользоваться донорскими половыми клетками. Для первой беременности наши специалисты оплодотворили яйцеклетку женщины донорской спермой, а для второй беременности сперматозоиды ее партнера использовали для оплодотворения донорской яйцеклетки. Оба донора были дополнительно проверены на носительство данной мутации. Теперь эта пара растит двух здоровых малышей.
«Наши стандарты отбора доноров – одни из самых строгих в мире. Донором Репробанка становится только 1 из 300 кандидатов. Мы стремимся снизить до минимума риски возникновения генетических заболеваний. В дополнение к необходимым, согласно №107н (803н) приказу, обследованиям все наши доноры обязательно проходят генетический скрининг. Многим из них проведено полноэкзомное секвенироване экзома — исследование (прочтение) всей кодирующей белок части генома.
Как итог, около 40% доноров мы отсеиваем по причине носительства того или иного частого или очень серьезного наследственного заболевания (а в некоторых случаях и нескольких одновременно). Для данной пары мы подобрали доноров спермы и яйцеклеток, не имеющих мутации в гене SCO2».
Автандил Чоговадзе, руководитель Репробанка.
Также мы могли бы предложить этой паре воспользоваться технологией предимплантационного генетического тестирования на моногенную патологию (ПГТ-М). Этот метод помог бы получить совместные эмбрионы у супругов, протестировать их и отобрать на перенос только те, что здоровы или являются здоровыми носителями. К сожалению, у этой технологии есть ряд ограничений: высокая себестоимость, значительное время для реализации. Поэтому наши пациенты отказались от этого варианта.
Все три наших примера иллюстрируют огромную роль генетических исследований при подготовке к беременности. Всем парам, планирующим завести ребенка, стоит проконсультироваться с клиническим генетиком вне зависимости от возраста, состояния здоровья и семейной истории. Это может помочь избежать трагедии в будущем.
Все доноры половых клеток в Репробанке проходят тщательное обследование, в том числе генетический скрининг. В нашем каталоге нет носителей опасных мутаций. Тем не менее, если вы решили использовать донорский материал, вам стоит пройти генетическое обследование.
Гетерозиготная мутация что это значит при беременности
Комплексное генетическое исследование, которое представляет собой анализ шести генетических маркеров, связанных с риском хромосомных аномалий и изолированных пороков развития у плода (болезни Дауна, других трисомий, незаращения нервной трубки и др.), а также с предрасположенностью к повышенной свертываемости крови у матери.
Потеря беременности на ранних сроках часто вызвана генетическими нарушениями плода и дефектами развития плаценты вследствие ее тромботического повреждения.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Одной из ведущих причин невынашивания беременности на ранних сроках является генетический фактор. Особое место занимает предрасположенность к тромбофилии и гипергомоцистеинемии. Данное генетическое исследование включает в себя две группы генетических маркеров: гены факторов свертывания крови и гены метаболизма фолиевой кислоты и витамина В12.
При неосложненном течении беременности в системе гемостаза происходят изменения: усиливаются общекоагуляционные свойства крови (количество факторов свертывания крови увеличивается в 1,5-2 раза) и снижается антикоагулянтный потенциал. Риск развития тромбофилического состояния повышается.
Микротромбозы при беременности – частая причина акушерской патологии (гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, привычной потери плода и др.).
Склонность к тромбообразованию несет угрозу в основном для плода: образующиеся сгустки крови нарушают кровообращение, и плод получает недостаточно питательных веществ. В результате может произойти прерывание беременности на раннем сроке, а также другие осложнения, связанные с повышенным свертыванием крови.
Наиболее частой причиной тромбофилии является мутация в гене фактора V свертывания крови, связанная с резистентностью к активированному протеину С, и мутация в гене протромбина (фактора II свертывания крови).
Мутации гена фактора свертываемости 5 (F5) среди причин синдрома потери плода отводят до 15 %. У женщин она в 8 раз повышает риск тромбозов в течение всей беременности и в 10 раз – риск преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.
Другой коагуляционный фактор (фактор II свертывания крови) – протромбин – один из главных компонентов свертывающей системы крови – в ходе его расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков. Мутация в гене протромбина G20210A ассоциирована с риском тромбоэмболических осложнений во время беременности, который значительно возрастает при сопутствующей мутации фактора V.
Важно, что указанные риски сохраняются и в послеродовой период. Поэтому при принятии врачом решения о медикаментозной профилактике тромбоэмболических осложнений при наличии показаний ее следует применять не только на протяжении всей беременности, но и в послеродовом периоде.
Основными ферментами фолатного цикла, обеспечивающими превращение фолиевой кислоты на разных этапах цикла, являются MTHFR, MTRR, MTR. Известно, что снижение их активности – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.
Повреждающее действие гомоцистеина на эндотелий сосудов и стимуляция тромбообразования могут приводить к таким осложнениям беременности, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, прерывание беременности, хроническая внутриутробная гипоксия плода и преэклампсия.
Дефицит ферментов, повышающий риск гипергомоцистеинемии и фолат-дефицитных состояний, возникает вследствие определенных мутаций в их генах.
При мутации в гене MTHFR развивается недостаток фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (что нарушает метилирование ДНК), а гомоцистеин накапливается в избытке. Это состояние является наиболее частой генетической причиной повышенного уровня гомоцистеина.
При этом вероятность осложнений беременности повышается в сочетании с другими формами тромбофилии (мутация протромбина, фактора V Лейден и др.), поэтому их рекомендуется рассматривать в комплексе.
В расширенное комплексное исследование дополнительно к двум генетическим маркерам (MTHFR C677T и MTHFR A1298C), связанным с нарушением обмена фолатов, включены еще два – MTR A2756G и MTRR A66G, – которые кодируют ферменты, участвующие в метилировании, синтезе ДНК и белков и ответственны за превращение гомоцистеина в метионин.
В качестве кофактора в реакции превращения гомоцистеина в метионин принимает участие витамин В12 (кобаламин). Поэтому при сочетании патологических генотипов по данным генетическим маркерам и дефицита витамина В12 риск развития гипергомоцистеинемии и ее последствий возрастает.
Учитывая важную роль фолиевой кислоты в метаболизме нуклеиновых кислот, а следовательно, и в процессах пролиферации и дифференциации, нарушение фолатного цикла опасно для быстроделящихся клеток эмбриона.
Нехватка фолатов в пролиферирующих клетках ведет к разъединению нуклеотидов ДНК, способствует нарушению структуры ДНК и расхождения хромосом, повышению частоты хромосомных перестроек. Это повышает риск рождения детей с числовыми хромосомными аномалиями (например, с синдромом Дауна).
Гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать тератогенное и фетотоксическое действие. Гипергомоцистеинемия является одной из причин дефектов развития нервной системы у плода, в частности анэнцефалии и незаращения костномозгового канала.
Изменение в гене MTHFR (генетический маркер C677T) связано не только с дефектами нервной трубки и с синдромом Дауна, но и с такими пороками развития плода, как расщелины губы и неба, пороки сердца.
Выявленные риски не свидетельствуют о генетических аномалиях у плода – они позволяют своевременно принять меры по недопущению последствий неблагоприятных генетических особенностей организма матери и обеспечить нормальное протекание беременности.
Витаминопрофилактика препаратами фолиевой кислоты и витаминами группы В, а также коррекция питания значительно снижает вероятность развития пороков нервной трубки у плода, а также нейтрализует избыточное количество гомоцистеина и, соответственно, его повреждающее действие.
Наследственная предрасположенность к любой акушерской патологии означает передачу потомству не самой патологии, а соответствующих аллелей генов, которые определяют вероятность развития этого заболевания.
Факторы риска развития тромбофилии и гипергомоцистеинемии:
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Результатом генетического исследования являются генотипы, выявленные по каждому исследуемому генетическому маркеру, входящему в комплекс. На основании полученных генотипов составляется заключение о предрасположенности к раннему прерыванию беременности, при необходимости включающее в себя основные рекомендации по его профилактике.
Генетические маркеры
Гетерозиготная мутация что это значит при беременности
ИЗМЕНЕНИЯ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С ТРОМБОФИЛИЕЙ, ВОЗМОЖНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ОСЛОЖНЕНИЙ БЕРЕМЕННОСТИ ПРИ ПРИОБРЕТЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ И АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ
Состояние гемостаза у беременных существенно изменяется. Эти изменения необходимы для нормального и безопасного развития беременности и обеспечения гемостаза в родах, но усиление системы гемостаза у беременных сопровождается 4–5-кратным увеличением риска тромбоэмболических осложнений [1, 2]. Внедрение протокола профилактики тромботических осложнений у беременных позволяет сократить вероятность тромбозов. Однако степень влияния многих форм тромбофилии на риск тромбоза остается неизвестной. Кроме того, данные о влиянии тромбофилии на риск: привычного невынашивания, преэклампсии, внутриутробной гибели плода и в настоящее время противоречивы [3]. В последние годы мы стали свидетелями повального увлечения всевозможными исследованиями пациентов на наследственные дефекты гемостаза, без учета целесообразности и результатов клинических исследований. Мутаций, связанных с изменениями в гемостазе, так много и они так распространены в популяции, что найти изменения можно фактически у любого пациента. Нередко наличие любой мутации становится основанием для начала существенного лечения.
Цель исследования: дать информацию о наследуемых тромбофилиях и АФС необходимую для акушера-гинеколога, рассказать о целесообразности обследования и необходимости лечения с точки зрения существующих доказательств.
Одна из тромбофилий, которая действительно заслуживает внимания акушера – мутация протромбина. Известно, что сгусток крови образуется за счет формирования полимерных нитей фибрина из находящегося в крови фибриногена. Реакция образования фибрина из фибриногена запускается действием фермента – тромбина (рисунок). Того самого фермента, с повышением концентрации которого принято связывать катастрофическую активацию гемостаза при ДВС синдроме. Тромбин образуется из протромбина. При наличии мутации протромбина (G20210A) синтезируется химически правильный протромбин, но концентрация его в 2–3 раза превышает концентрацию у людей без наличия такой мутации. Так как у человека парный набор хромосом и в каждой парной хромосоме свой ген, то многие мутации проявляются только при наличии измененного гена в обеих хромосомах (гомозиготная форма), так как при наличии одного нормального и одного измененного гена (гетерозиготный вариант) нормальный ген компенсирует недостатки измененного. С мутацией протромбина ситуация иная: так как мутация заключается в усилении производства нормального протромбина, то даже наличие одного гена с указанной мутацией способствует повышению концентрации протромбина в крови. Еще выше концентрация протромбина становится при наличии гомозиготного варианта, когда мутированы оба парных гена. Но в организме существует множество саморегулирующих механизмов и повышение протромбина в обычных условиях компенсируется противосвертывающей и фибринолитической системами.
Известно, в норме при беременности концентрация некоторых ферментов коагуляции повышается многократно, иногда в 10 раз, и это не приводит к патологическим последствиям за счет активации сдерживающих систем. Но мутации могут подвергнуться и они, поэтому далее речь пойдет о самой известной тромбофилии – мутации Лейдена.
Описанное выше превращение протромбина в тромбин запускается под влиянием факторов свертывания номер 5 и номер 10 (рисунок). Для ограничения этой реакции существует антикоагулянт – «протеин С». Протеин С расщепляет активный фактор 5, таким образом он предотвращает активацию протромбина в тромбин, а значит, ограничивает и образование фибрина. При мутации Лейдена фактор 5 становится устойчивым к действию протеина С, таким образом значительно снижается противосвертывающий (антикоагуляционный) потенциал.
Схема взаимодействия факторов свёртывания и влияния антикоагулянтов
Мутация Лейдена часто обозначается как мутация F5 а мутация протромбина – мутация F2. Анализ на наличие этих двух мутаций входит в любое обследование на наличие тромбофилии.
Мутации F2 и F5 при беременности, эпидемиология и риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)
Мутация F2 встречается в европейской популяции в гетерозиготном варианте с частотой около 2–3 % [4], а среди неевропейского населения данная мутация встречается значительно реже. Если имеется гетерозиготный вариант этой мутации, то риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) у беременных увеличивается в 3–15 раз [5, 6]. Протромбиновая мутация обнаружена при 17 % случаев ВТЭ, связанных с беременностью. Большие числа иногда приводят в замешательство при оценке персонального риска ВТЭ, необходимо учитывать что ВТЭ хоть и опасное, но очень редкое осложнение. Персональный риск развития ВТЭ при наличии гетерозиготной мутации протромбина у беременной менее 0,5 %, при условии, что у нее не отягощён личный и семейный анамнез [5]. Напротив, при наличии мутации протромбина, сочетающейся с упоминанием о ВТЭ в анамнезе беременной или у ее родственников, риск ВТЭ увеличивается до 10 % [5], а если присутствует гомозиготный вариант наследования, если оба аллейных гена у пациента содержат мутацию F2, то риск составляет 2,8 %. Если у беременной анамнез отягощен, то персональный риск при гомозиготном типе возрастает до 17 %.
Мутация Лейдена (мутация F5) встречается в европейской популяции у 5 % населения, реже у афроамериканцев и азиатов [7]. Наличие ее гетерозиготного варианта увеличивает риск ВТЭ при беременности до 0,3 %, а при наличии ВТЭ у беременной или родственников первой степени (в возрасте до 50 лет) риск ВТЭ увеличивается до 10 %. Если вариант наследования мутации Лейдена гомозиготный, то персональный риск ВТЭ у беременных составляет 1,5 %, а при наличии отягощенного ВТЭ анамнеза у беременных или родственников – 17 % [8].
Еще один вариант тромбофилии – сочетание мутации F2 и F5, даже при гетерозиготной форме обеих мутаций риск ВТЭ составляет 4–5 %.
При формировании протоколов ведения беременных с тромбофилиями, для удобства, тромбофилии были разделены на тромбофилии высокого риска и тромбофилии низкого риска. В группу высокого риска отнесли тромбофилии с персональным риском ВТЭ более 1 % (у беременных с неотягощенным семейным и личным анамнезом). Чтобы познакомиться с этой группой, нам необходимо разобрать еще один вариант тромбофилии – дефицит антитромбина – 3 (АТ-III).
Мы уже обсуждали, что тромб формируется при превращении фибриногена в фибрин, и эту реакцию запускает тромбин. Антитромбин является самым мощным антикоагулянтом, главным действием которого является нейтрализация образовавшегося тромбина (рисунок). В отличии от мутаций F2 и F5, каждая из которых связана с поломкой лишь одного гена, было описано около 250 мутаций, которые могут приводить к недостаточности АТ-3, поэтому для выявления этой тромбофилии оценивают дефицит белка в крови, а не наличие мутации в генетическом исследовании. АТ-3 является самым мощным антикоагулянтом, риск ВТЭ при беременности с этой тромбофилией – 3–7 %, а при отягощенном акушерском анамнезе – 40 % [7, 9, 10]. Если мутация одного из генов, который приводит к развитию данной тромбофилии происходит в гомозиготном варианте, то обычно это приводит к смерти вскоре после рождения. Дефицит АТ-III является редкой тромбофилией встречающейся у населения с частотой 1:2500.
Тромбофилии высокого риска
К тромбофилиям высокого риска относятся следующие:
– Гомозиготный фактор V Лейден.
– Гомозиготная мутация протромбина G20210A.
– Сочетание гетерозиготной мутации F5 Leiden с протромбиновой мутацией.
– Дефицит антитромбина – III.
При ведении беременных с тромбофилиями высокого риска принято назначать гепарин. Кроме тромбофилий высокого риска есть и список тромбофилий низкого риска, т.е. тромбофилий, выявление которых оказывает влияние на тактику оказания помощи, но персональный риск ВТЭ составляет менее 1 %. Для знакомства с ним необходимо познакомиться еще с двумя тромбофилиями, которые не упоминались ранее.
Дефицит протеина С
Выше уже обсуждалось, что для предотвращения тромбозов в организме существуют механизмы, ограничивающие реакцию превращения протромбина в тромбин. Ранее, в описании мутации Лейдена, обсуждался механизм, когда один из активаторов реакции превращения протромбина в тромбин – фактор 5, становится устойчивым к нейтрализующему его протеину С, и это приводит к избыточному образованию тромбина. Может быть и другой вариант тромбофилии, связанный с нарушением этого механизма, он заключается в наследственном дефиците протеина С.
Мутации протеина C встречаются у 0,2–0,3 % населения и сопровождается повышением риска тромбоза при беременности в 6–12 раз [7, 10]. У пациентов без наличия ВТЭ в анамнезе ее риск низкий 0,1–0,8 %. Пациенты с персональной или семейной историей ВТЭ имеют риск ВТЭ во время беременности – 2–7 % [7, 10–12].
Отмечают более 150 вариантов мутации гена, отвечающего за синтез и регуляцию протеина С, обычно встречается гетерозиготный вариант этих мутаций. Гомозиготное наследование чаще не совместимо с жизнью и заканчивается внутриутробной смертью носителя или смертью вскоре после рождения.
Дефицит протеина S
Протеин S, так же как и протеин С и АТ-III, относится к антикоагулянтам. Протеин S является активатором протеина С. Поэтому его дефицит приводит к росту риска тромбозов. При анализе результатов исследования необходимо принимать во внимание, что снижение его активности сопровождает беременность в норме. Уровень свободного протеина S менее 55 % коррелирует с диагнозом тромбофилии у небеременных женщин. Предлагаемые значения для диагностики тромбофилии во время беременности составляют менее 30 % во втором триместре и менее 24 % в третьем триместре [13].
Дефицит протеина S встречается с частотой 0,03–0,13 % [7, 14, 15]. У беременной с не отягощенным тромбозами анамнезом риск ВТЭ составляет 0,1 %; при отягощенном анамнезе – 6–7 %. Так же как и при дефиците протеина С, известно множество вариантов мутации гена этого протеина, а гомозиготное наследование обычно не совместимо с жизнью и встречается крайне редко.
Тромбофилии низкого риска
Низкорисковые наследственные тромбофилии включают следующее:
– гетерозиготный фактор V Лейден,
– гетерозиготная протромбиновая мутация G20210A,
Обратите внимание, что наличие мутации протромбина и мутации Лейдена выявляется проведением генетического исследования и нахождением мутаций генов, отвечающих за эти тромбофилии. Для выявления дефицита АТ3, протеина С и протеина S проводится биохимическое (а не генетическое) исследование. Это связано с наличием множества вариантов мутаций, приводящих к наличию дефицита этих антикоагулянтов, их невозможно оценить все, поэтому оценивается конечный белок а не мутация генов.
Кроме врожденных тромбофилий существует еще и приобретенная тромбофилия, которая получила названия антифосфолипидный синдром.
У небеременных с антифосфолипидными антителами и анамнезом, не отягощенным ВТЭ, риск их развития составляет менее 1 % в год [16]. Проспективные исследования демонстрируют риск развития тромбоэмболии, у беременных – 5–12 % [17; 18].
Патогенез данного заболевания и механизмы воздействия на гемостаз остаются неизвестны.
Большинство тромбозов при АФС – венозные (65–70 %). Нередко тромбозы на фоне АФС возникают в необычных местах (например, сетчатке, подключичной, плечевой артериях) [19]. 4–6 % процентов инсультов у здоровых пациентов в возрасте моложе 50 лет относятся к АФС [20, 21]. Волчаночный антикоагулянт и антифосфолипидные антитела часто встречаются у пациентов с системной красной волчанкой.
Обследования на данное состояние лучше проводить у небеременных. Выделяют следующие показания к обследованию:
– Одна или несколько необъяснимых плодных потерь морфологически нормального плода более 10 недель.
– По крайней мере 3 последовательных необъяснимых выкидыша до 10 недель и отсутствие анатомических или гормональных аномалий у матери при отсутствии у отца или матери хромосомных аномалий.
– История артериального или венозного тромбоза.
Лабораторные критерии включают любое из следующих (эти лабораторные данные должны быть ненормальными, по крайней мере, дважды с интервалом 12 недель) [22]:
– Антикардиолипиновый иммуноглобулин G (IgG) или иммуноглобулин M (IgM) антитела, превышающие 99-й процентили.
– Наличие волчаночного антикоагулянта.
– Antibeta2-glycoprotein IgG или IgM антитела, превышающие 99-й процентиль.
RCOG предлагает проводить обследования только на наличие антикардиолипинов и волчаночного антикоагулянта, так как при выполнении этих двух методов анализ анти-β2-гликопротеина не является диагностически значимым при наличии результатов двух других исследований [22].
Профилактика ВТЭ у беременных
Рекомендации профилактики ВТЭ у беременных описываются простым алгоритмом, изложенным в RCOG и принятым в РФ [23, 24].
– Однократное ВТЭ в анамнезе, связанное с транзиторными факторами риска, которые отсутствуют в настоящее время и при отсутствии наследственной тромбофилии или других факторов риска.
– Бессимптомная тромбофилия (за исключением: дефицита АТ-III; гомозиготной мутации Лейдена; сочетанной тромбофилией F2 и F5).
Профилактика: Не назначается рутинная профилактика НМГ в течение беременности. Назначается НМГ на 7 дней послеродового периода. При наличии семейного анамнеза или других факторов риска профилактику НМГ продолжают 6 недель.
– Многократные ВТЭ в анамнезе или одна ВТЭ без установленного фактора риска.
– ВТЭ в анамнезе при наличии тромбофилии.
– ВТЭ в анамнезе при наличии семейного анамнеза ВТЭ.
– Бессимптомная тромбофилия высокого риска.
Профилактика: В течение беременности и 6 недель послеродового периода назначаются профилактические дозы НМГ.
Очень высокий риск:
– Перенесенный ранее ВТЭ на фоне длительного приема Варфарина.
– Дефицит АТ-III, АФС с ВТЭ в анамнезе.
Профилактика: В течение беременности назначаются НМГ в терапевтических дозах. В течение не менее 6 нед после родов назначаются НМГ или Варфарин в терапевтических дозах.
Сведения, которые необходимо учитывать при профилактике ВТЭ:
– Выявление при обследовании у женщины нетяжелой формы тромбофилии не является показанием к назначению гепарина, если нет дополнительных факторов.
– Аспирин и тем более курантил обычно не назначаются беременным с тромбофилией, так как нет данных РКИ. Курантил не расценивался как препарат превосходящий аспирин по антиагрегационному эффекту. Применение аспирина проводится на фоне АФС в интересах плода, для профилактики плацентарных нарушений.
– Беременные с АФС, не имеющие в анамнезе тромбозов или потерь беременности, не нуждаются в назначении гепарина или аспирина. Беременные, не имеющие в анамнезе осложнений (потерь беременности, плацентарных нарушений) связанных с АФС, не нуждаются в назначении аспирина.
– Назначение гепаринов в послеродовом периоде проводится с учетом наличия факторов риска, изложенных в «Профилактике венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол) – 2014» [24].
Другие тромбофилии, обследование на которые популярно.
Мутации MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы) являются распространенной причиной повышенного уровня гомоцистеина, который ранее был идентифицирован как фактор риска для ВТЭ; однако последние данные указывают, что это слабый фактор риска [25]. Гомозиготность полиморфизма C677T присутствует у 8–16 % европейских популяций, тогда как гомозиготность для полиморфизма A1298C присутствует у 4–6 % европейских популяций [26; 27]. Эти мутации не показали увеличения риска ВТЭ. [28].
Большой метаанализ не показал никакой связи между мутациями MTHFR и гипергомоцистеинемией и ВТЭ во время беременности [29]. В этом метаанализе исследований мутация MTHFR не демонстрировала влияние на риск спонтанного выкидыша или на риск привычного невынашивания. В настоящее время ACOG выступает против скрининга мутаций MTHFR или измерения гомоцистеина натощак для оценки тромбофилии во время беременности [30]. Американская ассоциация акушеров-гинекологов выступает и против определения мутации гена PAI-1 и определения дефицита протеина Z и APO-E. В настоящее время не существует убедительных данных, доказывающих необходимость их определения. Необходимость введения новых методов диагностики может быть обоснована только результатами качественных клинических исследований, представленных медицинскому сообществу, но не теоретическими обоснованиями. Аналогичную позицию занимают и другие ассоциации, например RCOG, ACOG [22, 30]. В настоящее время большинство акушеров-гинекологов в мире не практикуют обследования на врожденные тромбофилии кроме F2, F5, протеин C и S и АТ-III. Этой позиции соответствует и протокол РОАГ [24].
Назначение гепарина и/или аспирина при невынашивании беременности
Применение гепарина при невынашивании довольно распространено среди акушеров-гинекологов. Метаанализ исследований связи привычного невынашивания с тромбофилией, включающий 31 исследование [31], нашел связь между некоторыми формами тромбофилии (F5 F2, дефицит протеина S), а при некоторых тромбофилиях (например, MTHFR) связь не была найдена. Не была она найдена и при Ат-3 и дефиците протеина С, но этот результат мог быть связан с малым числом наблюдений. Были и другие подобные исследования, находящие связь между привычным невынашиванием и тромбофилией\гомоцистеинемией [32, 33]. Более поздние анализы не обнаруживали такую связь [34, 35].
Однако для принятия решения о назначении гепарина или аспирина необходимо не столько убедиться в наличии связи между наличием тромбофилии и невынашиванием, сколько доказать возможность снижения риска невынашивания при лечении гепарином/аспирином. В настоящее время наиболее крупные систематические обзоры такой связи не находят.
Систематический обзор Кокрановского сотрудничества включающий в себя 9 РКИ и квазиРКИ с участием 1228 женщин с привычным невынашиванием, не выявил преимуществ от использования гепарина и аспирина при выявлении тромбофилии или без нее [36].
И еще один метаанализ восьми исследований, включающий 483 пациентки с унаследованными тромбофилиями и привычным невынашиванием, не показал никакой пользы низкомолекулярных гепаринов в предотвращении невынашивания беременности [37] Эта работа отличалась от предыдущей проведенной de Jong PG, Kaandorp S, Di Nisio M et.al [36], тем что в нее включались только беременные с тромбофилией, а Кокрановский обзор [36] допускал включение и беременных с привычным невынашиванием без тромбофилии.
Поэтому многие ассоциации не рекомендуют обследовать беременных с привычным невынашиванием на тромбофилию [38, 39], однако обследование на тромбофилию при привычном невынашивании входит в рекомендации RCOG [22] и широко используется практикующими врачами [ACOG-2017]. Важно, что обсуждение идет о применении гепарина у женщин с несколькими потерями в анамнезе и наличием тромбофилии из списка тромботического риска, аргументы в поддержку такой практики спорные. Однако применение гепарина после однократной потери беременности или при наличии нарушений фолатного цикла в настоящее время не находят обоснования совсем.
Заключение
Таким образом, возможности диагностики тромбофилии в последние два десятилетия являются необходимым инструментом врача акушера-гинеколога, однако обследование беременных или женщин, планирующих беременность, должно проводиться в доказанном объеме с дальнейшим взвешенным решением о применении гепарина/аспирина.