Гипергомоцистеинемия что у мужчин

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. В случае появления избытка гомоцистеина в организме он накапливается в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов. Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск тромбозов. Высокие уровни гомоцистеина вызывают «окислительный стресс», усиливают агрегацию тромбоцитов и вызывают активацию коагуляционного каскада, ведут к нарушению эндотелий зависимой вазодилятации и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы регуляции сосудистого тонуса, обмен липидов и коагуляционный каскад, развитию разнообразных заболеваний сосудов.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

Потребление больших количеств кофе (более 6 чашек в день) является одним из факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие.

Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижения уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств (метотрексат, противосудорожные препараты, закись азота, метформин, антагонисты Н2-рецепторов, эуфиллин).

Неблагоприятное влияние может оказывать прием гормональных контрацептивов. Однако эти данные подтверждают не все исследователи.

Повышению уровня гомоцистеина способствуют некоторые сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы).

Заболевания, связанные с гипергомоцистеинемией

Сердечно-сосудистые заболевания

До настоящего времени патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Гомоцистеин является независимым маркером высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сравнимым с гиперхолестеринемией и высоким артериальным давлением.

Исследования, проведенные на огромных когортах в десятки тысяч лиц, убедительно демонстрируют роль повышенного уровня гомоцистеина как независимого фактора риска развития атеросклероза, его тромботических осложнений, ишемической болезни сердца, инсультов, ишемических заболеваний сосудов нижних конечностей, венознах тромбозов, развитие рестенозов артерий после ангиопластики. Более того, многими исследованиями показано и уменьшение риска соответствующих заболеваний или осложнений при применении терапии, снижающей уровень гомоцистеина.

Патология беременности

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза) с развитием тяжелых, часто неуправляемых состояний, иногда требующих досрочного родоразрешения. Рождение незрелого недоношенного ребенка в этих случаях сопровождается высокой детской летальностью и частыми неонатальными осложнениями.

Гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином). При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови необходимо проведение тестов, позволяющих обнаружить другие факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений.

Исследование на содержание гомоцистеина может проводиться в качестве скрининга у практически здоровых лиц для выявления группы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и проведения профилактических мероприятий по снижению этого риски.

Анализ на гомоцистеин полезен при сахарном диабете с его склонностью к сосудистым осложнениям.

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистемии при беременности, рекомендуется проверить уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности.

В обязательном порядке следует определять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специальноподобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12, В1).

Так как витаминно-дефицитное состояние часто связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило, начинается внутримышечного введения витаминов группы В. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5-15 мкмоль/л) назначают поддерживающие дозы витаминов per os.

Такое лечение характеризуется отсутствием побочных эффектов, а кроме того, оно несравнимо более дешево, чем фармакотерапия таких факторов риска как гипертония и гиперлипидемия.

Источник

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, которое сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Эта аминокислота является продуктом метаболизма метионина — незаменимой аминокислоты, которая не образуется в организме и должна поступать извне. Реакция может протекать в обоих направлениях, её регулируют специфические ферменты и кофакторы (витамины группы В).

Причины гипергомоцистеинемии

Повышение уровня гомоцистеина может быть обусловлено такими факторами:

Кроме того, уровень гомоцистеина может повышаться у пожилых людей, но о гипергомоцистеинемии говорят тогда, когда показатели аминокислоты в крови превышают 100 мкмоль/л.

Чем опасно заболевание?

Основная опасность гипергомоцистеинемии заключается в повышении риска возникновения сосудистой патологии. При отклонении концентрации гомоцистеина от значений нормы он оказывает повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий. В этих поврежденных участках начинает откладываться холестерин, постепенно образуя атеросклеротические бляшки. В результате развивается атеросклероз, повышается вероятность образования тромбов.

Особую группу риска составляют беременные женщины. При повышении показателей гомоцистеина у них отмечается нарушение фетоплацентарного кровообращения с развитием таких осложнений, как невынашивание беременности, имплантация зародыша с последующим бесплодием, гипоксия плода, гестоз.

Гипергомоцистеинемия может усугублять течение сахарного диабета второго типа. Это эндокринное заболевание характеризуется снижением чувствительности клеток к инсулину с развитием гипергликемии и сопутствующих осложнений. Повышение уровня гомоцистеина у таких пациентов ускоряет патологические изменения со стороны сосудов и приводит к быстрому развитию диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии.

Существует научная гипотеза о том, что гипергомоцистеинемия может быть связана с развитием сахарного диабета, однако это утверждение достоверно не подтверждено.

Методы диагностики гипергомоцистеинемии

Большая часть гомоцистеина связана с белками плазмы крови, и лишь незначительная его доля является свободной. По этой причине определить умеренное повышение раньше было очень сложно. Сегодня существуют высокоточные и чувствительные методы диагностики, которые позволяют облегчить диагностику гипергомоцистеинемии. К ним относятся масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, иммуноферментный анализ.

Для того чтобы выявить причину гипергомоцистеинемии, могут назначаться дополнительные методы исследований — например, определение уровня витаминов группы В, включая фолиевую кислоту в крови. Установление роли генетических факторов осуществляется с помощью соответствующих методик, которые помогают выявить мутации в генах, участвующих в процессах превращения гомоцистеина. Такое исследование можно выполнить в медико-генетическом центре «Геномед».

Лечение гипергомоцистеинемии

С целью снижения уровня гомоцистеина пациентам назначаются препараты фолиевой кислоты, а также витамины В1, В6 и В12 в таблетированной или инъекционной форме. Начальные этапы лечения гипергомоцистеинемии проводятся большими дозами, а при возврате показателей в границы нормы переходят на поддерживающую терапию.

При назначении лечения пациентам с сахарным диабетом 2 типа врач должен помнить, что метформин, который является основным лекарственным препаратом, может значительно снижать сывороточную концентрацию витамина В12 и фолиевой кислоты. Уровень витаминов при гипергомоцистеинемии должен постоянно контролироваться и корректироваться до терапевтических концентраций.

Источник

Гомоцистеин

Эта непротеиногенная аминокислота является промежуточным продуктом в процессе метаболизма незаменимой аминокислоты метионина, который протекает в присутствии фолиевой кислоты, витаминов B12, B6, B2 и магния. В больших количествах метионин содержится в мясе, молоке, сыре, рыбе, белом хлебе, обработанных и консервированных пищевых продуктах.

При дефиците вышеперечисленных витаминов содержание гомоцистеина в организме повышается и развивается гипергомоцистеинемия. Она приводит к повреждению внутренней стенки кровеносных сосудов. Нарушение целостности эндотелия становится причиной образования тромбов, атеросклеротических бляшек.

Люди с высоким уровнем гомоцистеина в большей степени подвержены риску развития болезни Альцгеймера и старческого слабоумия. На фоне сахарного диабета высокий уровень этой аминокислоты грозит сосудистыми осложнениями.

Во время беременности повышенное количество гомоцистеина может спровоцировать нарушениям фетоплацентарного кровообращения. Это способно повлечь за собой невынашивание беременности, дефекты имплантации зародыша, внутриутробную гипоксию плода, генерализованную микроангиопатию.

Причины повышения уровня гомоцистеина

Избыточное количество этой аминокислоты в крови может быть связано с мутацией (чаще всего C677T) в гене MTHFR. Он кодирует одноименный белок, играющий роль фермента в процессе биосинтеза гомоцистеина из метионина.

Причиной гипергомоцистеинемии также считается недостаток фолиевой кислоты в организме. Однако у людей, имеющих мутацию в гене MTHFR, ее дополнительный прием не нормализует уровень гомоцистеина.

Для того чтобы узнать точную причину повышенной концентрации этой аминокислоты, необходимо провести обследование. Для определения генетических предпосылок можно пройти тесты «Фолатный цикл», «Нарушения системы гемостаза», секвенирование генов CBS, MTHFR, MTR, MTRR, MMADHC и другие в медико-генетическом центре «Геномед».

Мы подготовили для Вас список исследований, которые помогут разобраться с данной проблемой:

Источник

Провоцирует инфаркты и даже патологии плода. Что вам надо знать о гомоцистеине?

Повышение уровня гомоцистеина — одна из главных причин инфарктов, инсультов, атеросклероза. Самое опасное, что почувствовать повышение этой аминокислоты в крови невозможно — процесс не имеет каких-то видимых симптомов. А спровоцировать его может даже злоупотребление кофе.

Кому нужно обратить внимание на уровень гомоцистеина и как не допустить развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний, рассказала кардиолог медицинского центра «Нордин» Надежда Кирковская.

Что такое гомоцистеин и за что он отвечает

— Что такое гомоцистеин?

— Это аминокислота — побочный продукт обмена метионина, незаменимой аминокислоты. Она не поступает в организм с пищей и не входит в состав белков.

— На что влияет гомоцистеин?

— Считается, что при низком уровне он не оказывает никакого влияния на здоровье.

Норма гомоцистеина зависит от возраста. В детстве у мальчиков и девочек почти одинаковый уровень этой аминокислоты — 5-6 мкмоль/л. Во время полового созревания он возрастает до 6-7 мкмоль/л. У взрослых нормальный уровень гомоцистеина — 10-15 мкмоль/л. Как правило, у мужчин он немного выше, чем у женщин.

Чем опасен дефицит фолиевой кислоты и витаминов группы В

— Из-за чего уровень этой аминокислоты повышается?

— Гомоцистеин не попадает в организм из пищи, а образуется в клетках организма. В норме он быстро превращается в аминокислоты метионин и цистеин. Чтобы эти превращения произошли, нужны фолиевая кислота, витамины В6 и В12. Основная причина повышения и накопления гомоцистеина — дефицит фолатов и витаминов группы В. Часто гипергомоцистеинемия связана с генетическими причинами.

Также уровень аминокислоты может повышаться из-за:

— К чему ведет повышенный уровень гомоцистеина?

— Гомоцистеин участвует в обмене веществ. Когда он повышается, то начинает атаковать внутреннюю выстилку сосудов, что может привести к:

Повышение концентрации гомоцистеина в плазме на 5 мкмоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний в 1,3-1,7 раза.

Кому нужно следить за уровнем гомоцистеина

— В каком случае кардиолог назначает анализ на уровень гомоцистеина в крови?

— Такой анализ можно проводить в качестве скрининга практически всем пациентам. Лучше заранее выявить повышение уровня этой аминокислоты и предотвратить его последствия. Повлиять на изменения в сосудах, которые уже произошли, мы не в силах. И, конечно же, инфаркты, инсульты и тромбозы тоже лучше не допустить, чем лечить.

Есть и группы риска. Проверять уровень гомоцистеина рекомендую:

Пожилые люди чаще подвержены повышению уровня гомоцистеина. У них замедляется обмен веществ, зачастую нарушены функции почек. Поэтому вывод излишков аминокислоты из организма может быть затруднен.

— Нужно ли дополнительно проверять уровень фолиевой кислоты, если есть повышенный уровень гомоцистеина?

— Достаточно сдать анализ на гомоцистеин. По уровню гомоцистеина мы увидим, что у пациента есть проблемы с фолатами.

— Как часто нужно сдавать анализ на гомоцистеин тем, кто находится в группе риска?

— Это зависит от клинической ситуации. Если пациент сдал анализ и его результаты хорошие, нет необходимости сдавать анализ ранее, чем через год. Если мы выявляем повышенный уровень гомоцистеина, то назначается лечение, а после — повторные исследования.

Как нормализовать уровень гомоцистеина

— Как лечить повышенный гомоцистеин?

— Чаще всего при гомоцистеинемии рекомендуют L-метилфолат и другие витамины группы B. Но важно помнить, что каждый случай индивидуальный и правильное лечение назначает только врач.

Поэтому ученые пришли к выводу, что эффективнее назначать биологически доступный Л-метилфолат. Он является готовой биологически активной формой фолата, которая сразу включается в метаболизм и работает у всех пациентов, независимо от генетики.

— По вашим наблюдениям, насколько хорошо повышенный гомоцистеин поддается коррекции?

— Если вовремя обнаружить повышение и назначить необходимые лекарства, то коррекция проходит успешно. Исследования европейских ученых показали, что назначение пациентам фолатов в течение 3 лет снизило уровень гомоцистеина на 26%. Это хороший показатель.

Если уже есть осложнения гипергомоцистеинемии в виде инфарктов, инсультов, тромбозов, атеросклероза, сам процесс мы уже обратить не можем, но можем его замедлить и избавить пациента от развития осложнений.

Источник

Современное понимание клинического значения гипергомоцистеинемии: акцент на сахарный диабет

Существуют утвердившиеся представления о негативном влиянии гипергомоцистеинемии на сердечно-сосудистую систему. Однако научная дискуссия на тему «Гипергомоцистеинемия – маркер или фактор повышения сердечно-сосудистого риска?» продолжается. В статье излож

There are established ideas about the negative impact of hyperhomocysteinemia on the cardiovascular system. However, the scientific discussion on «Hyperhomocysteinemia — a marker or factor in increasing cardiovascular risk?» Continues. The article contains the most recent information concerning the phenomenon of hyperhomocysteinemia in the general population and in patients with type 2 diabetes mellitus: prevalence, significance, and correction.

Гомоцистеин (ГЦ) — небелковая сульфгидрильная аминокислота, которая не содержится в продуктах питания, а образуется в организме в результате внутриклеточного деметилирования метионина, которым богаты продукты животного происхождения. Существует два внутриклеточных пути метаболизма ГЦ: реметилирование в метионин и транссульфирование в цистеин. Значительная часть ГЦ вновь превращается в метионин, главным образом под действием фолат- и кобаламинзависимых ферментов. Катаболизм ГЦ осуществляется путем превращения в цистеин в необратимой реакции транссульфатирования, зависящей от витамина В₆. Таким образом, важную роль в метаболизме ГЦ выполняют витамины В₆, В₁₂ и фолиевая кислота (рис. 1).

Как и другие аминокислоты, ГЦ участвует в образовании белков организма и экскретируется почками. Именно со снижением функции почек связывают увеличение среднего уровня ГЦ на 3–5 мкмоль/л в течение жизни. Допустимые показатели ГЦ в крови: дети — 5 мкмоль/л, подростки — 6–7 мкмоль/л, взрослые — 10 мкмоль/л, пожилые люди — 13 мкмоль/л. Различают три степени тяжести гипергомоцистеинемии (ГГЦ) (табл. 1).

Выделяют также два типа ГГЦ: редкие тяжелые формы вследствие мутаций генов ферментов, включенных в метаболизм ГЦ, и более распространенную форму с умеренным повышением ГЦ, имеющую многофакторный патогенез, включающий не только генетические факторы, но и факторы внешней среды [2] (табл. 2).

Частота регистрации наиболее распространенной ГГЦ в популяции, по некоторым данным, составляет 15–40% среди больных с атеросклерозом коронарных, церебральных, периферических артерий, пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД 2-го типа), лиц пожилого возраста [3, 4]. В целом распространенность ГГЦ значительно варьирует между популяциями, прежде всего вследствие различий возраста, питания и генетических особенностей.

Как известно, в 1969 г. McCully и соавт. впервые описали выраженные атеросклеротические поражения у детей с ГГЦ (> 100 мкмоль/л) [5]. С этого времени интерес к феномену ГГЦ, его клиническому значению и возможностям коррекции не снижается. На сегодня мы располагаем огромным массивом экспериментальных работ, клинических исследований, обзоров и метаанализов их результатов, но по-прежнему многие вопросы остаются открытыми. Противоречивые результаты отдельных исследований влияния фолиевой кислоты на риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) ставит под сомнение причинно-следственную связь между повышением уровня ГЦ и риском ССЗ [6–15]. Однако за последние два десятилетия накоплены обширные экспериментальные доказательства как in vitro, так и in vivo, указывающие, что ГГЦ является независимым фактором риска ССЗ [16–18]. В клинических исследованиях также показано, что умеренное повышение уровня ГЦ на 3–5 мкмоль/л увеличивает риск ССЗ-событий на 10–20–60–80% в различных исследовательских группах [19–23]. Кроме того, результаты двух крупных метаанализов продемонстрировали, что снижение уровня ГЦ в плазме крови на 3 мкмоль/л (или примерно на 25% от исходного уровня у взрослого человека) сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11–16% и инсульта на 19–25% [19, 24].

Исчерпывающе полные молекулярные механизмы негативного воздействия ГГЦ на сердечно-сосудистую систему (ССС) неизвестны и продолжают активно исследоваться. Постулированное на основании многочисленных работ отрицательное влияние системного или локального (в ССС) повышения уровня ГЦ связано прежде всего с развитием оксидативного стресса, а клиническое значение опосредуется протромботическими, проатерогенными и провоспалительными эффектами (рис. 2).

Текущие руководящие принципы диагностики и лечения ССЗ не рассматривают ГГЦ при стратификации сердечно-сосудистого риска. Тем не менее показано, что дополнительная оценка уровня ГЦ при использовании Фраменгемской шкалы риска улучшает прогнозирование, особенно у пациентов с промежуточным риском ишемических событий [25].

Исследователи давно спорят, в какой степени ГЦ следует рассматривать как фактор риска развития ССЗ. По некоторым данным, только 50% кардиоваскулярной патологии можно объяснить влиянием «классических» факторов риска, в связи с чем предполагается, что некие «новые» факторы могут иметь значительное влияние [26]. Безусловно, дальнейшее изучение феномена ГГЦ по-прежнему представляется интересным и значимым направлением исследований, так как потенциально может открыть перспективы управления резидуальным (остаточным) риском, составляющим, в частности, до 65–75% сердечно-сосудистого риска после достижения целевых показателей липидов на фоне терапии статинами [27].

ГГЦ и СД 2-го типа

Сахарный диабет относится к заболеваниям, при которых риски, связанные с ГГЦ, могут быть существенно более выраженными в сравнении с общей популяцией [28], однако роль ГЦ в патогенезе хронических осложнений СД (причина или маркер повышенного риска) остается до конца не ясной. Несмотря на отсутствие однозначных данных о прямой ассоциации ГГЦ и СД у человека (в отличие от животных, у которых, в частности, отмечается прямая корреляция между уровнем инсулина (гиперинсулинемия) и уровнем ГЦ), в экспериментальных исследованиях показано, что механизмы плазменной регуляции уровня ГЦ у пациентов с СД 2-го типа, СД 1-го типа изменены и последствия этих изменений для уровня ГЦ различаются в зависимости от состояния функции почек: при сохраненной почечной функции при СД в сравнении с контролем отмечается более низкий уровень ГЦ (связано с изменением активности ферментов, участвующих в метаболизме ГЦ), в то же время отмечается прямая корреляция между уровнями креатинина и ГЦ по мере нарастания нефропатии [28]. Интересно, что в клиническом исследовании среди пациентов с недавно выявленным СД 2-го типа, не имевших хронических диабетических осложнений, не было отмечено различий в уровне ГЦ в сравнении со здоровыми лицами, однако была продемонстрирована большая восприимчивость пациентов с СД 2-го типа к острой ГГЦ (метиониновая нагрузка) с развитием неблагоприятных сосудистых эффектов при неинвазивной оценке коронарного кровотока [29].

Многими авторами ГГЦ рассматривается как вероятный фактор патогенеза поражения сосудов при СД 2-го типа, наравне с гипергликемией, дислипидемией, оксидативным стрессом и артериальной гипертензией [29–31]. К. Okumura с соавт. выявили достоверно более высокий уровень ГЦ у пациентов с СД 2-го типа и макроангиопатиями в сравнении с пациентами без макрососудистых поражений [32]. Проспективное популяционное исследование (наблюдение в течение 5 лет) продемонстрировало, что ГГЦ является фактором риска общей смертности у пациентов с СД 2-го типа независимо от основных сердечно-сосудистых факторов риска и уровня альбумина. Кроме того, ГГЦ оказалась более сильным (≈ в 2 раза) фактором риска смерти у пациентов с СД 2-го типа, чем у лиц без СД 2-го типа: на каждые 5 мкмоль/л повышения уровня ГЦ в сыворотке крови риск 5-летней смертности увеличивался на 60% и 17% соответственно у пациентов с СД 2-го типа и без СД 2-го типа [33]. Также на каждые 5 мкмоль/л повышения уровня ГЦ у пациентов с СД 2-го типа на 28% повышается риск коронарных событий [34]. Тем не менее, некоторые исследователи, не отрицая результаты работ, продемонстрировавших ассоциацию между ГГЦ и сердечно-сосудистыми рисками, склонны расценивать ГГЦ, выявляемую у части больных с СД 2-го типа, скорее как маркер, а не причинный фактор ССЗ [35].

Существуют наблюдения, свидетельствующие, что феномен ГГЦ чаще регистрируется среди пациентов с СД, имеющих нефро- и/или ретинопатию [36, 37]. Результаты изучения микрососудистых осложнений СД во взаимосвязи с уровнем ГЦ выглядят тем не менее достаточно противоречиво. В некоторых работах было выявлено отсутствие значимой роли ГГЦ в развитии как нефро-, так и ретинопатии при СД, результаты других исследований убедительно показывают влияние повышенного уровня ГЦ на развитие диабетических микроангиопатий. Недавно опубликованный мета­анализ 30 рандомизированных клинических исследований (РКИ) убедительно показал, что ГГЦ может рассматриваться в качестве фактора риска развития диабетической ретинопатии, особенно пролиферативной стадии [38].

У больных с СД 2-го типа и ГГЦ сывороточные концентрации креатинина, мочевины, цистатина С, мочевой кислоты, окисленных липопротеидов низкой плотности, степень альбуминурии были достоверно выше, а клиренс креатинина — ниже, чем у пациентов с СД 2-го типа и нормальным уровнем ГЦ [39]. Однако феномен ГГЦ у пациентов с диабетической нефропатией не следует рассматривать только как маркер дисфункции почек. Вероятно, ГГЦ, возникающая в этом случае вторично вследствие снижения почечного клиренса ГЦ и характеризующаяся повышением уровня вазотоксических свободных (не связанных с транспортным альбумином) форм ГЦ, оказывает самостоятельное повреждающее действие, усугубляя микрососудистые повреждения и еще более увеличивая общий сердечно-сосудистый риск. Об этом косвенно свидетельствуют, в частности, результаты проспективного наблюдения P. Hovind и соавт.: у пациентов с ГГЦ снижение функции почек происходит более быстрыми темпами, чем у больных с нормальным уровнем ГЦ, они чаще погибают от сердечно-сосудистых катастроф, не доживая до стадии уремии [40].

Не меньший интерес вызывает возможное участие ГГЦ в патогенезе диабетической нейропатии (ДН). Согласно традиционным представлениям нейропатия диабетическая — осложнение СД, которое, наряду с сосудистыми осложнениями диабета, является следствием хронического воздействия гипергликемии, окислительного стресса и нарушений микроциркуляции. Несколько эпидемиологических исследований оценивали ДН у пациентов с СД 2-го типа и продемонстрировали распространенность ДН около 26–47% [41]. Среди факторов риска развития ДН, как известно, выделяют длительность СД, продолжительность периодов выраженной гипергликемии, уровень HbA_1c, наличие сердечно-сосудистой патологии, артериальной гипертензии, употребление алкоголя, курение. Знание факторов риска, безусловно, призвано способствовать раннему выявлению ДН и, потенциально, профилактике. Однако исследования последний лет, к сожалению, демонстрируют отсутствие значимого влияния управления указанными выше факторами на риск формирования и прогрессирования ДН. В частности, показано, при СД 2-го типа (в отличие от СД 1-го типа) жесткий контроль гликемии не обеспечивает дополнительных преимуществ в отношении ДН [42–46]. Понимание, что патогенез диабетических осложнений более сложен, чем представлялось ранее, определяет поиск новых факторов риска и механизмов развития, особенно потенциально модифицируемых.

Так, существует гипотеза, согласно которой высокий уровень ГЦ является одним из факторов утяжеления ДН. По крайней мере, по некоторым данным ГГЦ связана с распространенностью ДН среди пациентов с СД [47–49]. Результаты проведенных исследований in vitro предполагают либо прямую цитотоксичность ГГЦ, либо опосредованное ГГЦ окислительное повреждение эндотелиальных клеток с развитием как макроангиопатии, так и микроангиопатии на уровне vasa nervorum [50, 51].

ГГЦ и особенности терапии СД 2-го типа

Витамины B₆, В₁₂ и фолиевая кислота являются важными кофакторами в гомоцистеин-метиониновом метаболизме. Поэтому низкий уровень витаминов группы B (В₆, В₁₂ и фолиевой кислоты) приводит к нарушению повторного метилирования ГЦ в метионин и, следовательно, к накоплению ГЦ [52].

Результаты недавно опубликованного метаанализа подтверждают, что применение метформина (на сегодняшний день являющегося препаратом первого выбора в терапии СД 2-го типа) ассоциировано со снижением сывороточного уровня В₁₂ [53]. По некоторым данным у 30% пациентов, длительно получающих терапию метформином, выявляется снижение сывороточной концентрации В₁₂ на 14–30% вследствие нарушения кишечного всасывания [54, 55]. Проведенный недавно систематический обзор 6 РКИ подтвердил, что прием метформина ассоциирован со снижением уровня В₁₂ в дозозависимой форме [56]. С целью оценки уровня ГЦ, фолиевой кислоты, витамина В₁₂ у пациентов с СД 2-го типа в возрасте старше 60 лет, принимающих метформин более 5 лет, мы наблюдали 35 пациентов (57,2% мужчин, 42,8% женщин) в возрасте от 61 до 80 лет (средний возраст 69 лет) с длительностью заболевания от 6 до 23 лет (средняя длительность СД 10 лет), принимавших метформин в средней дозе 1000 мг/сут в течение от 5 до 17 лет (средняя длительность 9,5 лет). Исследование показало, что феномен ГГЦ выявлялся примерно у трети пациентов (10/35), при этом у 8 из 10 сочетался с дефицитом В₁₂ (средний уровень 415 пг/мл) и фолиевой кислоты (средний уровень 7,55 нг/мл).

Витамин В₁₂ играет важную роль не только в формировании эритроцитов, но и в функционировании мозга и нервной системы в целом. Известно, что выявляемый у части пациентов с СД 2-го типа дефицит В₁₂ может быть связан с более тяжелыми проявлениями ДН [57, 58]. Однако следует отметить, что классический дефицит В₁₂ проявляется такими клиническими симптомами, как анемия, периферическая нейропатия, депрессия и когнитивные нарушения, но при биохимическом дефиците В₁₂ подобные симптомы отсутствуют [59].

Витамин В₁₂ является незаменимым водорастворимым микронутриентом, который служит коферментом для цитозольной метионин-синтазы и митохондриальной метилмалонил-КоА-мутазы. Дефицит В₁₂ инактивирует указанные ферменты, что приводит к накоплению ГЦ и метилмалоновой кислоты соответственно [60]. Систематический обзор и метаанализ РКИ (12 РКИ, 1311 участников, пациенты с СД 2-го типа или СПКЯ, в 1 РКИ — пациенты с ишемической болезнью сердца (ИБС) без СД), ставивший целью выявить эффект метформина в отношении ГЦ, показал, что в отсутствие приема витаминных добавок применение метформина действительно ассоциировано с достоверно более высоким уровнем ГЦ [61]. Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Нидерландах, в котором приняли участие 390 пациентов с СД 2-го типа, продемонстрировало, что прием метформина (длительность наблюдения 4,3 года) ассоциирован не только с 19% снижением уровня В₁₂, но и со снижением на 15% уровня фолатов и повышением ГЦ на 5% [62]. В нескольких исследованиях также сообщалось об ассоциации дефицита витамина B₁₂ и фолиевой кислоты у пациентов с СД 2-го типа, получавших метформин [63–65]. Таким образом, пациенты с СД 2-го типа могут формировать группу лиц с ожидаемым повышением уровня ГЦ на фоне длительного приема метформина в достаточно высокой дозе и/или при наличии у них снижения функции почек.

ГГЦ: возможности коррекции

Несмотря на неоднозначность понимания клинического значения ГГЦ у человека, продолжают изучаться возможности и значимость коррекции ГГЦ в различных группах пациентах. К сожалению, как и в случае рассматриваемых выше вопросов, имеющиеся результаты выглядят противоречиво. Прежде всего, следует отметить, что коррекция ГГЦ подразумевает диетические рекомендации, заключающиеся в ограничении продуктов с высоким содержанием метионина — соблюдении гипометиониновой диеты (табл. 3, 4).

Потенциально влиять на синтез ГЦ с целью снижения его уровня возможно, не только уменьшая поступление в организм вещества предшественника (метионина), но и влияя на метаболизм, в частности применяя витамины группы В (фолиевая кислота (Фолацин, Апо-фолик), В₆, В₁₂). Многочисленные исследования показали, что витаминные добавки могут снизить выраженность ГГЦ. В исследовании типа случай-контроль HOPE2 [13], РКИ Norwegian Vitamin Trial [66], как и в менее крупных отечественных работах [67–69] было продемонстрировано, что применение витаминов группы В приводит к достоверному снижению уровня ГЦ. Метаанализ 12 РКИ применения витаминных добавок для снижения уровня ГЦ показал, что применение фолиевой кислоты приводит к снижению уровня ГЦ на 25%, применение витамина В12 дополнительно снижает ГЦ на 7%, при этом витамин В₆ не оказывает значимого влияния. В итоге авторы работы сделали вывод, что ежедневный прием фолиевой кислоты в дозе 0,5–5 мг и около 0,5 мг витамина В₁₂ может снижать уровень ГЦ на 25–30% [70].

Таким образом, эффективные методы коррекции ГГЦ сегодня известны, а вот клиническое значение вмешательств — предмет, продолжающий обсуждаться.

ФГБОУ ВО ОмГМУ МЗ РФ, Омск

Источник