Гиперкальциемия что это такое
Гиперкальциемия
Учитывая, что первым симптомом патологии является запор, мало у кого возникает подозрение, что данное состояние связано именно с избытком кальция, и только анализ крови позволяет определить отклонения.
Причины гиперкальциемии
Гиперкальциемия может сформироваться по различным причинам. В первую очередь следует отметить гиперпаратиреоз. При данном заболевании возникает повышенная выработка паратгормона. Патология чаще диагностируется у женщин старше 40 лет.
Помимо этого, данное состояние может быть вызвано употреблением большого количества кальцийсодержащих препаратов, а также нарушением, а точнее, избыточным всасыванием кальция в желудочно-кишечном тракте. Следует отметить, что чрезмерное употребление витамина D также может привести к повышенной усвояемости кальция и, как следствие, гиперкальциемии.
В некоторых случаях заболевание диагностируется на фоне онкологических патологий, таких как рак почек, легких, яичников и так далее. Кроме того, онкологическое поражение костей ведет к разрушению тканей и, как следствие, выделению кальция в кровь.
Также нелишним будет отметить, что гиперкальциемия может развиться при таких заболеваниях, как болезнь Педжета, параличах и как последствие длительного постельного режима, связанного с какой-либо патологией.
Симптомы гиперкальциемии
Гиперкальциемия чаще всего протекает без каких-либо симптомов. В результате этого патология диагностируется во время проведения различных анализов. Первым симптомом избытка кальция в крови является запор. Присоединяются нарушения аппетита, рвота, тошнота, а также болевые ощущения в животе неясной этиологии. Одновременно с этим появляется повышенная выработка мочи, что грозит обезвоживанием организма. При прогрессировании заболевания и при отсутствии лечения могут появиться симптомы нарушения функции мозга в виде потери сознания, бреда, выраженной слабости и даже комы. Кроме того, нарушение сердечного ритма может привести к смертельному исходу.
При длительной гиперкальциемии образуются камни в почках с содержанием в них кальция. Большое количество кристаллов кальция повышает риск необратимых изменений почек и, как следствие, почечной недостаточности.
Диагностика гиперкальциемии
Определить гиперкальциемию достаточно просто. Для этого следует лишь сдать анализ крови на электролиты. Превышение нормы, которая составляет 2,1-2,55 ммоль/л, является доказательством наличия патологии.
Лечение гиперкальциемии
Для того чтобы избавиться от гиперкальциемии, следует определить причину и степень превышения нормы. При уровне кальция в 2,9 ммоль/л достаточно увеличить объемы употребляемой жидкости. При этом важно исключить патологию почек, так как повышенная нагрузка на них может усугубить ситуацию.
При появлении признаков поражения мозга следует провести экстренные мероприятия. Наиболее часто в данных ситуациях проводят внутривенное вливание жидкостей, а также диуретиков для улучшения выведения кальция из организма.
В том случае, когда гиперкальциемия вызвана гиперпаратиреозом, проводится операция по удалению пораженной доли. То же касается состояний, вызванных злокачественными образованиями других органов.
Профилактика гиперкальциемии
Избежать гиперкальциемии вам поможет регулярный контроль уровнять кальция в крови. Особенно это касается больных с заболеваниями эндокринной системы, онкологическими патологиями почек, печени и яичников. Все препараты, содержащие витамин D и кальций, должны приниматься под контролем врача.
Гиперкальциемия. Причины, симптомы и лечение
1. Общие сведения
В аспекте жизнедеятельности, здоровья, активности и нормального функционирования человеческого организма давно известна важнейшая роль т.н. микро- и макроэлементов – химических веществ, которые сами по себе не являются питательными, однако в малых концентрациях совершенно необходимы в биохимических реакциях и физиологических процессах.
Кальций – один из ключевых макроэлементов такого рода; более того, удельное содержание соединений (солей) кальция в человеческом организме превосходит концентрацию любого другого макроэлемента. Абсолютное большинство объема кальция содержится в костях и зубах, и лишь около 1% – в плазме крови и внутриклеточных пространствах; кроме того, биохимическое взаимодействие кальция и магния является одним из важнейших регуляторов сердечнососудистой деятельности.
Таким образом, дефицит кальция пагубно сказывается на состоянии и функционировании ряда систем. Однако и избыточное его содержание, или гиперкальциемия, является патологическим и приводит к развитию ряда серьезных нарушений.
Согласно современной эпидемиологической статистике, частота встречаемости гиперкальциемии в общей популяции варьирует в пределах 0,1-1,5%; в выборках стационарных больных эта доля значительно выше и достигает 0,5-3,5%, – что обусловлено комплексом причин и взаимосвязанных факторов.
2. Причины
Согласно публикуемым результатам биохимических исследований, до 90% случаев гиперкальциемии обусловлено онкологическими процессами или патологией паращитовидных желез: опухолями легких, кишечника, почек, простаты у мужчин и молочных желез у женщин; злокачественными заболеваниями кроветворной системы.
Эндокринная патология в этой преобладающей этиологической структуре представлена гиперпаратиреозом (аномально высокая активность паращитовидных желез), а также тиреотоксикозом. К прочим, более редким причинам относятся деформирующая остеопатия Педжета, некоторые наследственные заболевания (напр., семейная гипокальциурическая гиперкальциемия, хондродисплазия Янсена и др.), нарушения всасываемости кальция в кишечнике, избыток витамина D, продолжительное пребывание на постельном режиме (отсюда большой процент гиперкальциемии у пациентов, получающих длительные курсы стационарного лечения). К избытку кальция приводит также продолжительный прием некоторых групп лекарственных средств (соединения лития, диуретики тиазидного ряда, теофиллин и т.д.), дисфункции почек и надпочечников.
3. Симптомы и диагностика
Гиперкальциемический криз характеризуется грубыми диспептическими нарушениями, мышечной слабостью, иногда эпилептиформным синдромом, резким повышением температуры, измененным состоянием сознания (вплоть до комы). Учитывая неспецифичность симптоматики, сохранить пациенту жизнь при таком кризовом приступе может лишь достоверная экстренная диагностика и неотложное адекватное вмешательство.
Хроническая гиперкальциемия приводит к фиброзной дегенерации в почечной паренхиме, ряду прогрессирующих осложнений со стороны костно-суставных структур, центральной нервной системы, сердца, легких, желудочно-кишечного тракта – с развитием соответствующих симптомокомплексов и синдромов.
При подозрении на гиперкальциемию назначается ряд специфических анализов крови и мочи, обязательно повторных и отбираемых в различных условиях (напр., на фоне специальной диеты). В зависимости от наиболее вероятных причин повышенной концентрации кальция, дополнительно назначают инструментальные диагностические методы (денситометрия, УЗИ почек, анализы на онкомаркеры, ЭКГ и т.д.).
4. Лечение
Очевидно, что лечить саму по себе гиперкальциемию бессмысленно: необходимо выявить и устранить причины, обусловливающие избыток кальция. По результатам диагностического обследования принимается решение о дальнейших действиях – удаление опухоли и последующая онкотерапия, профильное лечение у эндокринолога, прекращение приема медикаментов и витаминных комплексов, содержащих витамин D, и т.д. В тяжелых случаях требуется госпитализация с интенсивной терапией – внутривенным введением физраствора и антагонистов кальция, гемодиализом, препаратами форсированного диуреза и пр. При менее угрожающих состояниях применяют кальцитонин, памидроновую кислоту, по показаниям глюкокортикостероиды, нитрат галлия и другие препараты, назначаемые исходя из конкретной клинической ситуации.
Гиперкальциемия
Существует большое число возможных причин гиперкальциемии. Частота возникновения гиперкальциемии и патофизиологическое значение этиологических факторов, приводящих к этому состоянию, до сих пор изучены недостаточно. Известно, что гиперкальциемии, прежде всего гиперкальциемии при гиперпаратиреозе, является довольно распространенным состоянием, которое у многих больных протекает либо бессимптомно, либо имеет стертую симптоматику. Fisken и соавт. сообщили, что ими обнаружены отчетливые различия в частоте возникновения и причинах гиперкальциемии между общей популяцией, а также амбулаторными больными и лицами, поступившими в стационар. На основании обзора литературы авторы пришли к заключению, что частота гиперкальциемии в общей популяции и среди амбулаторных больных колеблется от 0,1 до 1,6%, а у больных терапевтического стационара составляет от 0,5 до 3,6%. Согласно ряду сообщений, наиболее частой причиной гиперкальциемии в общей популяции и среди амбулаторных больных является гиперпаратиреоз; другие исследователи сообщают об относительно высокой частоте возникновения гиперкальциемии вследствие применения диуретиков из группы тиазидов, при заболеваниях щитовидной железы, синдроме Бернетта (молочно-щелочной), а также при длительной иммобилизации. Злокачественные новообразования чаще встречаются среди больных терапевтического стационара, чем в общей популяции, и, согласно большинству сообщений, являются наиболее распространенной причиной гиперкальциемии.
Независимо от категории больных оценку и дифференциальную диагностику гиперкальциемии всегда проводят на основании результатов клинического обследования и критической оценки данных биохимического исследования. Диагностика должна базироваться на глубоком понимании механизмов, участвующих в регуляции гомеостаза кальция в норме, и характера нарушений этих механизмов при патологических состояниях.
Что провоцирует / Причины Гиперкальциемия:
Патогенез (что происходит?) во время Гиперкальциемия:
Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях может быть обусловлена метастазами опухоли в кости, усиленной продукцией опухолевыми клетками ПГЕ2, вызывающего резорбцию костной ткани, действием активирующего остеокласты фактора, секретируемого лейкоцитами, и, наконец, паратиреоидным гормоном, синтезируемым опухолевыми клетками. При ОПН гиперкальциемия обычно в ранней диуретической фазе развивается вследствие резорбции депозитов кальция в мягких тканях и усиленной продукции метаболита витамина D регенерирующей почечной тканью. Тиазиды усиливают реабсорбцию кальция в почечных канальцах. При саркоидозе находят как повышение продукции 1,25-дигидроксихолекальциферола, так и повышение чувствительности к действию этого метаболита с усилением всасывания кальция в желудочно-кишечном тракте. Длительная иммобилизация вызывает высвобождение кальция из скелета.
Гиперкальциемия вызывает спазм афферентных артериол, снижает почечный кровоток (в большей степени в корковом веществе, чем в медуллярном), клубочковую фильтрацию в отдельном нефроне и в почке в целом, угнетает реабсорбцию в канальцах натрия, магния и калия, повышает реабсорбцию бикарбоната, увеличивает экскрецию кальция и ионов водорода. Нарушениями функции почек можно объяснить большинство клинических проявлении гиперкальциемии.
Симптомы Гиперкальциемия:
При длительно существующей гиперкальциемии в почках находят интерстициальный фиброз при минимальных изменениях в клубочках. Поскольку интраренальная концентрация кальция возрастает от коры к сосочку, при гиперкальциемии выпадение кристаллов кальция наблюдается преимущественно в мозговом веществе, вызывая нефрокальциноз и нефролитиаз. Другими клиническими проявлениями поражения почек при гиперкальциемии служат мочевой синдром (умеренная протеинурия, эритроцитурия), преренальная азотемия вследствие дегидратации, ОПН и ХПН как исход обструктивного пиелонефрита.
Диагностика Гиперкальциемия:
Первым делом при каждом неясном случае гиперкальциемии для подтверждения или исключения диагноза pHPT проводится измерение PTH. Наряду с определением iPTH с недавнего времени появились новые методы измерения с помощью специфических аминотерминальных антител. (Biointact-PTH, whole PTH). Применение PTH-Fragment-Assays obsolet.
FHH (гетерозиготно инактиврующая мутация Calcium-sensing-Rezeptors) встречается с частотой 1 : 15 000-20 000. На основании лаборотарно химических результатов ее нельзя с уверенностью отличить от pHPT. Типичными для FHH состояниями скорее являются небольшая гиперкальциемия и выраженная гипокальциуия; специфичность однако ограничена. В постановке диагноза помощь может оказать скрининг членом семьи на гиперкальцемию и гипокальциурию. Диагноз с уверенностью можно поставить только в настоящий момент при научной постановке вопроса при применении секвенцирования Calcium-Sensing-Rezeptor-Gens. Отличие от pHPT поэтому имеет большое значение, так как FHH, как правило, может рассматриваться, как не требующая терапии аномалия, и в отношении пораженных пациентов не проводятся ненужные опера-ции на паращитовидной железе.
Исходят из того, что около 70-80% тумор-ассоциированных гиперкальциемий опосредуются гуморально. В основе большинства таких форм гиперкальциемий лежит секреция PTHrP из опухолевой ткани (часто плоскоклеточные карциномы, такие как карцинома почек, карцинома бронхов и другие). В диагностике неясных гиперкальциемий одним из последующих этаплв является также измерение PTHrP.
Гематологические малиномы (плазмацитома, лимфома), как правило, не вырабатывают PTHrP. При непонятной гиперкальциемии с помощью соответствующих диагностических мероприятий (иммуноэлектрофорез, как обязательное исследование при всякой гиперкальциемии, пункция костного мозга, радиологическое обследование скелета) должна быть исключены плазмоцитома. Плазмоцитомы и лимфомы сецернируют цитокины (интерлейкин-1, тумор-некротизирующий фактор a), которые чрез активацию остеокластов приводят к гиперкальциемии. Систематическое выявление этих цитокинов не имеет никакого клинического значения.
Если имеется подозрение на опухоль, то должна быть проведена программа поиска с тщательным клиническим обследованием (например, лимфома, подозреваемые изменения кожи, опухоль груди, увеличение простаты), серологических маркеров опухоли, Haemoccult, снимок грудной клетки (объемный процесс), сонография живота (метастазы печени, опухоли почек) и радиологические исследования скелета (сцинциография, рентгеновские целенаправленные снимки, выявление костных метастазов, остеолизов, DD к pHPT, Morbus Paget).
Для диагностического выяснения непонятной гиперкальциемии проводится измерение 1,25 (OH)2D3. В редких случаях гиперкальциемия может быть вызвана повышенным уровнем 1,25 (OH)2D3. Это чаще всего указывает на гранулематозные заболевания (чаще всего саркоидоз, реже туберкулез и другие заболевания, см. табл. 2). Очень редко эктопично лимфомы сецернируют 1,25 (OH)2D3.
Лечение Гиперкальциемия:
К каким докторам следует обращаться если у Вас Гиперкальциемия:
Гиперкальциемия (избыток кальция)
Общие сведения
Что такое гиперкальциемия? Гиперкальциемию определяют как системный избыток общего кальция в сыворотке крови, концентрация которого превышает показатель 10,4 мг/дл (> 2,60 ммоль/л) или концентрация в сыворотке крови ионизированного кальция превышает показатель 5,2 мг/дл (> 1,30 ммоль/л). Следует понимать, что гиперкальциемия не является самостоятельным заболеванием, а является лабораторным признаком/метаболическим симптомом, который характерен для различных заболеваний/патологических состояний.
Роль кальция и физиология его обмена в организме человека
Из организма кальций выводится через почки, кишечник и при потоотделении. На обмен кальция оказывает влияние поступление его с пищей, возможность системы пищеварения к его усвоению, а также функционирование органов выведения (почки, кишечник). Концентрация кальция в крови во многом определяется состоянием функции эндокринной системы (паращитовидных желез и щитовидной железы).
В организме человека приблизительно 1 кг кальция, который находится в форме гидроксиапатита преимущественно в костях и в незначительном количестве во внутриклеточной/внеклеточной жидкости. В норме потребление кальция составляет около 1 г кальция в сутки для мужчин в возрасте 18-60 лет и 1,2 г/сутки после 60 лет. Суточная норма кальция для лиц женского пола формируется с учетом не только возраста женщины, но и ее репродуктивного статуса и составляет для женщин 18-60 лет — 1000 мг/сутки; в период беременности/лактации — ориентировочно 1300-1400 мг/сутки; в период климакса норма кальция составляет 1200 мг/сутки. Увеличение нормы потребления кальция у лиц старше 60 лет обусловлено риском развития остеопороза на фоне нутритивного дефицита и негативных возрастных процессов.
Обычно кальциевый гомеостаз в сыворотке крови поддерживается в пределах нормы, а концентрация ионизированного кальция регулируется достаточно жестко действием паратиреоидного гормона, а также 1,25-дигидроксивитамином D на кости, почки и ЖКТ. Нормальный уровень кальция поддерживается тремя механизмами: абсорбцией (всасыванием кальция в кишечнике), резорбцией кости (процессом разрушения/деградации костной ткани), способствующего мобилизация кальция из минерализованного матрикса, а также механизмом реабсорбции (обратного всасывания) кальция в почечных канальцах. Избыток кальция в организме (патологическая гиперкальциемия) является достаточно серьезным состоянием, своего рода маркером, наиболее часто встречающимся при эндокринной, почечной и онкологической патологии.
Согласно статистическим данным в общей популяции людей частота встречаемости гиперкальциемии составляет 0,1-1,5%; а в выборках больных, находящихся в стационарах, эта доля достигает 0,5-3,5%, чему способствует комплекс взаимосвязанных факторов и причин. Согласно результатам биохимических исследований, подавляющее число случаев гиперкальциемии (около 90%) обусловлено патологией паращитовидных желез (ПЩЖ) и онкологическими процессами (злокачественными опухолями легких, почек, кишечника, молочных желез, простаты у мужчин и злокачественными заболеваниями кроветворной системы).
Наиболее часто встречаемой причиной гиперкальциемии является первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ), проявляющийся аномально высокой активностью паращитовидных желез. В развитых странах ПГПТ является одним из главных эндокринологических заболеваний наряду с сахарным диабетом и заболеваниями щитовидной железы. При этом, первичный гиперпаратиреоз встречается у женщин в 3-4 раза чаще, чем мужчин, особенно в периоде постменопаузы (до 3% популяции). Наиболее значимым гормоном, участвующим в регуляции внеклеточного кальция является паратгормон (гормон паращитовидных желез).
Патогенез
Патогенез гиперкальциемии и клинических проявлений многогранен. В связи с чем рассмотрим кратко лишь патогенез гиперкальциемии при первичном гиперпаратиреозе. В его основе — нарушение механизма подавления секреции паратиреоидного гормона (ПТГ). Избыточное продуцирование ПТГ вызывает снижение почечного порога реабсорбции (повторного всасывания) фосфатов и в свою очередь провоцирует развитие гиперфосфатурии/гипофосфатемии. Гиперфосфатурия и избыточное продуцирование ПТГ стимулируют в почечных канальцах процесс синтеза кальцитриола 1,25-(0Н)2-03, который способствует повышению процесса всасывания кальция в кишечнике.
Наряду с этим, избыток ПТГ приводит к ускорению процессов костной резорбции и костеобразования, однако процесс образования новой костной ткани отстает от процесса ее рассасывания, что в конечном итоге и приводит к генерализованному остеопорозу/остеодистрофии и гиперкальциурии, способствующей развитию повреждений эпителия канальцев почек и постепенному образованию в них камней. В основе формирования различных органных поражений лежит гиперкальциемия, обуславливающей развитие нефрокальциноза/нефролитиаза.
В развитии поражения ЖКТ, кроме гиперкальциемии, сопровождающейся кальцификацией сосудов/атеросклерозом имеет значение усиление секреции пепсина и соляной кислоты. Избыточное количество ПТГ наряду с гиперкальциемией оказывает влияние на развитие патологических состояний СС системы: гипертрофии левого желудочка, артериальной гипертензии, миокардиальных, клапанных, коронарных кальцинатов, аритмий, повышение сократимости сердечной мышцы. При хронической гиперкальциемии может наблюдаться постепенное отложение кальцинатов в мышцах, почках, на стенках крупных артерий, миокарде, поверхностных слоях роговицы.
Классификация
В основу классификации положено несколько признаков.
По содержанию катиона Са+ различают несколько степеней тяжести гиперкальциемии:
По течению выделяют острую гиперкальциемию (синоним гиперкальциемический криз) и хроническую.
Гиперпаратиреоидный криз развивается, когда избыток кальция, поступающего в кровоток, превышает возможность выделительной функции почек. Показатель критической концентрации кальция в целом индивидуален, однако у большинства лиц токсическое действие проявляется уже при показателях 3,4-4,1 ммоль/л.
Причины
К основным причинам развития гиперкальциемии относятся:
Симптомы
Гиперкальциемия проявляется множеством симптомов, которые можно представить несколькими группами:
Основные проявления гиперкальциемии представлены схематически ниже.
Симптомы избытка кальция в организме и интенсивность их проявления существенно варьируют и зависят от степени тяжести гиперкальциемии (от уровня концентрации катиона кальция в сыворотке крови). При легкой степени симптомы гиперкальциемии могут вообще отсутствовать на протяжении длительного периода в то время, как при резком повышении кальция в крови (гиперкальциемическом кризе) отмечается внезапное/резкое нарастание практически всех признаков гиперкальциемии в виде беспричинной слабости, тошноты, снижении мышечного тонуса, повышении АД, появления суставных/мышечных болей.
По мере увеличения интоксикации появляются боли в области эпигастрия, чувство жажды, неукротимая рвота, запоры, частое/обильное мочеиспускание, исчезает аппетит. Из-за обезвоживания пациенты жалуются на головные боли, головокружение, сухость во рту, кожный зуд. Через некоторое нарушается водно-электролитный дисбаланс, полиурия сменяется олигурией/анурией.
Нервно-психические расстройства представлены сонливостью, депрессией, психастенией, появляется заторможенность или повышенная возбудимость. Усиливаются абдоминальные боли, которые носят спастический характер. Реже развиваются ДВС-синдром и внутрисосудистые тромбозы.
Анализы и диагностика
Назначаются лабораторные исследования: уровни Са2+, Mg2+, РО43 в плазме крови, концентрация Са2+ в суточной моче, содержание паратгормона в плазме, содержание цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) в моче. При необходимости — анализ крови на гормоны (ТТГ, кортизол, свободный Т4), определение уровня 25(ОН) витамина D.
Лечение
Лечение должно быть направлено прежде всего на ликвидацию причины гиперкальциемии, то есть, лечение патологического процесса/болезни, обуславливающих гиперкальциемию. Пациентов с гиперкальциемией независимо от тяжести следует госпитализировать в стационар, а в случаях гиперкальциемичесого кризиса/неврологической симптоматики в отделение интенсивной терапии и реанимации. При этом, необходимо отменить лекарственные препараты, способные повышать уровень кальция (например, тиазидные диуретики, витамин D, A, а если гиперкальциемия у женщин — необходима отмена эстрогенов/антиэстрогенов). Также требуется отмена/снижение дозы сердечных гликозидов, поскольку гиперкальциемия усиливает токсичность таких препаратов. Лежачим пациентам, у которых выявлен избыток кальция назначаются физические нагрузки по возможности.
Лечение должно быть направлено на патогенетические механизмы, которые способствуют и поддерживают гиперкальциемию, а именно: недостаточное выделение кальция почками, избыточное всасывание кальция в ЖКТ, и чрезмерное его высвобождение из костной ткани.
Лечение гиперкальциемии проводится по следующим направления:
Гиперкальциемия что это такое
Гиперкальциемия является наиболее частым из опасных для жизни метаболических нарушений при злокачественных новообразованиях. Чаще всего гиперкальциемией осложняются миеломная болезнь и метастатический рак молочной железы (до 40 % больных), однако она может развиться и у пациентов с лимфогранулематозом, лимфомами, лейкозами и т. д.. Несмотря на то что к гиперкальциемии могут приводить многие заболевания, чаще всего ее развитие обусловлено гиперфункцией паращитовидных желез или различными злокачественными опухолями.
На долю других причин приходится менее 10 % случаев гиперкальциемии. Нормальный уровень паратиреоидного гормона исключает гиперпаратиреоидизм с большой степенью вероятности.
Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью, наиболее часто имеет острое начало и выраженную клиническую симптоматику, требующую госпитализации и экстренной помощи. Наоборот, бессимптомная хроническая гиперкальциемия чаще обусловлена гиперфункцией паращитовидных желез.
При злокачественных новообразованиях за развитие гиперкальциемии отвечают два основных механизма. При одном из них (гуморальном) опухолевые клетки выделяют в системный кровоток биологически активные вещества, вызывающие повышенный остеолиз как в зонах метастатического поражения костей, так и за его пределами. Развитие гуморально обусловленной гиперкальциемии может наблюдаться и при отсутствии метастатического поражения костей. Наиболее часто за развитие такого типа гиперкальциемии у онкологических больных отвечает паратиреоидподобная субстанция (протеин) и активная форма витамина D3.
При остеолитическом типе гиперкальциемии разрушение костной ткани происходит только в области метастатического поражения. В данном случае резорбция кости обусловлена паракринной (местной) стимуляцией остеокластов различными цитокинами, выделяемыми опухолевыми клетками. Возможно и сочетание обоих механизмов.
Паратиреоидподобная субстанция (белок, частично гомологичный нормальному паратиреоидному гормону, но отличный от него при иммунологическом определении) отвечает за развитие гиперкальциемии при многих солидных опухолях, однако в онкогематологической практике имеет клиническое значение только у пациентов с Т-клеточной лимфомой/лейкемией. При лимфогранулематозе, неходжкинских лимфомах, миеломной болезни развитие гуморально обусловленной гиперкальциемии чаще связано с избыточным образованием активной формы витамина D3 (1,25 ОН2-витамин D3) под воздействием специфических ферментов, содержащихся в опухолевых клетках.
Выявление цитокинов, отвечающих за остеолитический тип гиперкальциемии, затруднительно в связи с невозможностью их определения в системном кровотоке. Считается, что в развитии остеолитической гиперкальциемии при различных злокачественных новообразованиях задействованы ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли, PgE и т. д. Однако наиболее вероятно, что в большинстве случаев развитие гиперкальциемии у пациентов со злокачественными опухолями обусловлено комплексом биологически активных субстанций. Кроме того, необходимо помнить, что наличие у больного злокачественной опухоли не исключает наличия других причин гиперкальциемии (хроническая почечная недостаточность, передозировка витаминов групп D и А, гипертиреоз и т. д.).
Клинические проявления гиперкальциемии многообразны и затрагивают многие органы и системы, а также способны «маскироваться» под другие заболевания. Развитие гиперкальциемии может сопровождаться следующими симптомами: жажда, потеря веса, полиурия, дегидратация, мышечная слабость, летаргия, судороги, психоз, тошнота, рвота, запоры, кишечная непроходимость, почечная недостаточность, брадикардия и желудочковые аритмии. Тяжесть проявлений варьирует в широких пределах в зависимости от выраженности гиперкальциемии, скорости увеличения уровня кальция и общего состояния пациента. У пациентов с остро развивающейся гиперкальциемией наиболее частыми начальными симптомами являются тошнота, рвота, жажда и полиурия.
При отсутствии квалифицированной помощи развивается ступор или кома, что может быть принято (учитывая жажду, полиурию в анамнезе и т. д.) за проявления сахарного диабета. В данной ситуации постановка правильного диагноза и начало специфической терапии являются жизненно важными, так как развивающаяся вследствие рвоты и полиурии дегидратация может значительно усугубить течение гиперкальциемии, замыкая «порочный» круг.
Уровень общего кальция сыворотки (рутинно определяемый в большинстве лабораторий) обычно адекватно отражает выраженность гиперкальциемии.
Однако только 40 % кальция сыворотки присутствует в физиологически активной ионизированной форме, в то время как 50 % связано с белками крови (в основном с альбумином) и до 10 % образует комплексы с анионами (бикарбонатом, фосфатом, цитратом и др.). Биологические (и патологические) эффекты повышения уровня кальция зависят именно от величины ионизированной фракции. Доля ионизированного кальция увеличивается при гипоальбуминемии и, соответственно, снижается при гиперпротеинемии (например, при миеломной болезни). Когда изменения затрагивают только уровень альбумина, для более точной характеристики выраженности гиперкальциемии может быть использована следующая формула:
корригированный кальций (ммоль/л) = общий кальций (моль/л) + 0,8 х [4 —альбумин (г/дл)].
Если у пациента имеется выраженная гиперпротеинемия, необходимо прямое определение ионизированного кальция в лаборатории.
Разумеется, наилучшим лечением гиперкальциемии, обусловленной опухолевым ростом, является лечение основного заболевания, однако данное осложнение наиболее часто наблюдается у пациентов с распространенными опухолями, резистентными к противоопухолевой терапии. В связи с этим, а также учитывая, что гиперкальциемия представляет непосредственную угрозу для жизни больного, основным методом экстренной терапии являются симптоматические мероприятия, направленные на снижение уровня кальция в крови (за счет повышения экскреции кальция с мочой и уменьшения резорбции костной ткани).
Попытки уменьшить поступление кальция в организм (диета со сниженным содержанием кальция) при гиперкальциемии, вызванной опухолью, неэффективны.
Должен быть приостановлен прием препаратов, снижающих экскрецию кальция (тиазидные диуретики), уменьшающих почечный кровоток (нестероидные противовоспалительные средства, Н2-блокаторы), и, разумеется, препаратов, напрямую вызывающих гиперкальциемию (препараты кальция, витамин D, ретиноиды).
Ключевым моментом в экстренной терапии больных с гиперкальцемией является гидратация, которая, кроме увеличения экскреции кальция, позволяет избежать последствий обезвоживания, обусловленного рвотой и полиурией. В то же время даже массивная гидратация (4 л в сутки и более) не позволяет купировать гиперкальциемию у большинства пациентов со злокачественными новообразованиями. При проведении такого лечения временная нормализация уровня кальция наблюдается лишь у трети больных. Ранее широко использовавшаяся методика создания «форсированного диуреза» при помощи фуросемида, по данным исследований, к сожалению, не повышает эффективности гидратационной терапии.
Более того, фуросемид потенциально способен увеличить явления гиповолемии и реабсорбцию кальция в почках. Гидратация, однако, остается необходимым начальным компонентом терапии больных с гиперкальциемией, так как необходима для коррекции гиповолемии (представляющей наибольшую опасность для жизни) и позволяет сохранить адекватную функцию почек, препятствуя кристаллизации солей кальция в канальцах.
Первой линией терапии, направленной на снижение резорбции костной ткани, в настоящий момент признаны бисфосфонаты (синтетические аналоги пирофосфата, устойчивые к воздействию пирофосфатазы). Данные препараты, связываясь с молекулами костного матрикса (кристаллические гидроксиапатиты), подавляют метаболическую активность остеокластов, что приводит к уменьшению резорбции костной ткани и соответственно снижению экстракции из нее кальция. Преимуществами бисфос-фонатов, определяющими их широкое использование, являются высокая эффективность (гиперкальциемия купируется у 80—100 % больных) при малой токсичности (у 20 % больных может развиваться повышение температуры тела, гриппоподобный синдром или умеренно выраженные местные реакции в области введения). Эффект бисфосфонатов развивается достаточно быстро (в течение нескольких дней) и длительно сохраняется.
В настоящий момент для использования доступны следующие препараты, показавшие свою клиническую эффективность: аредиа (памидронат), бондронат (ибандронат), зомета (золендронат). Кальцитонин (миакальцик) также обладает способностью снижать уровень кальция за счет увеличения его почечной экскреции и снижения резорбции костной ткани. Данный препарат является наиболее быстродействующим (начало действия через 2—4 ч). Основным недостатком кальцитонина является кратковременность действия. Пик терапевтического действия приходится на 24—48 ч лечения с последующим быстрым снижением эффекта. Кортикостероиды также способны тормозить резорбцию костной ткани остеокластами, однако из-за меньшей активности и большего количества побочных эффектов их используют только у пациентов с опухолями, чувствительными к данному виду терапии. Пликамицин (митрамицин) и нитрат галлия, используемые в зарубежной практике при резистентности к терапии бисфосфанатами, в России недоступны.
При выборе тактики ведения больного с гиперкальциемией необходимо оценить тяжесть состояния больного и уровень кальция в крови. Уровень общего кальция более 3 ммоль/л и/или наличие симптомов гиперкальциемии (особенно дегидратации, нарушений ЦНС) является абсолютным показанием для госпитализации. В случае гиперкальциемии пациенту немедленно должна быть начата гидратация. Скорость регидратации зависит от выраженности дефицита воды и наличия у пациента сопутствующих сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. При выраженной дегидратации и отсутствии сопутствующей патологии оптимальным можно считать введение физиологического раствора со скоростью 300— 400 мл/ч в течение 3—4 ч. Более медленная гидратация необходима при наличии кардиальной патологии, особенно застойной сердечной недостаточности.
Строгий контроль за диурезом (с поправкой на исходную дегидратацию), уровнем электролитов (калия, магния, натрия, хлора) и креатинина является необходимым при проведении такой терапии. Использование фуросемида допустимо только в случае задержки жидкости после адекватной регидратации. Сразу же после того, как будет налажен адекватный диурез (обычно через 2—3 ч после начала гидратации почасовой диурез становится равным объему вводимой жидкости), необходимо начать введение бисфосфонатов в рекомендованной дозе (аредиа 90 мг, бондронат 2—6 мг или зомета 4 мг). В связи с риском развития нефротоксичности необходимо строго соблюдать рекомендованную скорость введения (длительность инфузии: аредиа и бондронат — не менее 2 ч, зомета не менее 15 мин). Для пациентов, находящихся в критическом состоянии и/или при уровне кальция более 3,8 ммоль/л, рекомендуется использовать комбинацию бисфосфоната с кальцитонином (8 ME каждые 6 ч, внутримышечно 2— 3 дня), что позволяет добиться более быстрого эффекта.
При наличии у пациента опухоли, чувствительной к терапии кортикостероидами, эти препараты должны быть добавлены к терапии. В случае отсутствия эффекта от первой дозы бисфосфонатов их введение может быть осуществлено повторно через 5—7 дней. Необходимо помнить, что без эффективной противоопухолевой терапии достигнутая после введения бисфосфонатов нормокальциемия обычно длится от 15 до 40 сут, после чего вновь отмечается повышение уровня кальция, требующее повторного введения бисфосфонатов. При почечной недостаточности пациентам с гиперкальциемией рекомендован гемодиализ.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021