Гипертрофия печени что значит
Увеличение печени. Симптомы и лечение гепатомегалии печени.
1. Что означает увеличение печени?
Увеличение печени означает, что ее размер становится больше, чем должен быть в норме. В медицине увеличение печени называется гепатомегалия. Как правило, гепатомегалия печени – это не заболевание, а симптом какой-то проблемы с печенью. Есть много возможных причин увеличения печени, в том числе – гепатит.
Иногда увеличение печени может привести к печеночной недостаточности. Это происходит при некоторых заболеваниях, когда большая часть печени повреждается и не может справляться со своей функцией.
Печень у человека находится с правой стороны брюшной полости. Это жизненно важный орган, который помогает организму избавляться от токсинов и вырабатывает вещества, необходимые для жизнедеятельности и различных биологических процессов. Например, для свертывания крови. Поэтому при увеличении печени очень важно выяснить причины этого явления и справиться с проблемой.
2. Признаки и симптомы увеличения печени
Если печень увеличена совсем немного, в большинстве случаев это не вызывает вообще никаких симптомов. Но при сильной гепатомегалии печени могут появляться:
В ходе медицинского обследования врач может обнаружить увеличение печени с правой стороны живота. Чтобы точно установить причину гепатомегалии печени, могут проводиться самые разные анализы, исследования и тесты:
3. Причины болезни
Причины увеличения печени могут быть самыми разными.
Воспаление или жировая дистрофия печени могут вызвать гепатомегалию, и возникают они в результате таких факторов, как:
Увеличение печени может происходить из-за роста аномальных образований, в том числе:
Проблемы с кровотоком – еще одна из возможных причин увеличения печени. К этому могут привести разные условия, в том числе:
4. Лечение заболевания
Если увеличение печени не лечить, есть риск развития печеночной недостаточности. При гепатомегалии печени важно найти ее причину и назначить правильное лечение. Схема лечения зависит от того, чем именно вызвана проблема. Например, увеличение печени из-за алкоголя требует отказа от него. Хотя, скорее всего, врач рекомендует отказаться от спиртного при любой проблеме с печенью. При некоторых заболеваниях помогают лекарства, хирургические процедуры и другие виды лечения.
Хроническое пассивное полнокровие печени (K76.1)
Версия: Справочник заболеваний MedElement
Общая информация
Краткое описание
Хроническое пассивное полнокровие печени почти никогда не бывает единственным или основным диагнозом, чаще фигурируя в качестве осложнения основного заболевания.
Примечание. В данную подрубрику включены следующие клинические понятия:
— кардиальный цирроз печени;
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
— Подключено 300 клиник из 4 стран
Автоматизация клиники: быстро и недорого!
Мне интересно! Свяжитесь со мной
Классификация
Выделено 3 стадии изменений в печени:
3. Стадия сердечного (застойного) цирроза. О данной стадии говорят в случае деформации печени (поверхность ее становится бугристой).
Этиология и патогенез
Этиология и патогенез
Застойное (пассивное) полнокровие печени чаще всего является результатом повышения давления в системе нижней полой вены, связанного с декомпенсацией функции правого желудочка или обоих желудочков. Состояние является клинико-морфологическим проявлением сердечной или легочно-сердечной недостаточности.
К непосредственным причинам правожелудочковой недостаточности могут относиться констриктивный перикардит, митральный стеноз, трикуспидальная регургитация, легочное сердце, кардиомиопатии Кардиомиопатии (син. кардиопатия) — заболевания миокарда, при которых сердечная мышца структурно и функционально изменена в отсутствие патологии коронарных артерий, артериальной гипертензии и поражения клапанного аппарата
.
Патофизиологическая сущность общего венозного полнокровия состоит в перераспределении объема крови в общем круге кровообращения с накоплением ее в венозной части большого круга кровообращения (полых венах, а иногда и в сосудах легких) и уменьшением в артериальной части. Повышенное венозное давление в правом предсердии передается на печень через нижнюю полую вену и печеночные вены.
На клеточном уровне венозный застой препятствует эффективному синусоидальному кровотоку в терминальных печеночных венулах. Результаты возникающего синусоидального застоя венозной крови проявляются виде паренхиматозной атрофии, некроза, отложения коллагена, и, в конечном счете, фиброза.
Микроскопически: центральные вены и прилежащие капилляры расширены, заполнены кровью; печеночные пластинки раздвинуты, сдавлены; ретикулиновая строма сохранена.
Эпидемиология
Признак распространенности: Редко
Соотношение полов(м/ж): 1.2
Эпидемиология заболевания неизвестна, так как признаки «мускатной печени» достоверно обнаруживаются в основном на аутопсии, а при жизни маскируются симптомами основного заболевания. Считается, что с развитием кардиохирургии и трансплантологии, количество случаев сердечного цирроза печени в развитых странах сокращается.
Пол. Считается, что имеет место небольшое преобладание мужского пола. В старческом возрасте возможно небольшое преобладание женщин.
Возраст. Хотя признаки правосторонней сердечной недостаточности могут встречаться в любом возрасте (например, у младенцев в силу врожденных пороков сердца), преобладающим возрастом считается зрелый и старческий. Это связано с превалированием ишемической болезни сердца и других причин. Таким образом, распространенность увеличивается с возрастом.
Факторы и группы риска
Клиническая картина
Клинические критерии диагностики
Cимптомы, течение
I. Общая информация
2. Симптомы со стороны сердца могут быть разделены на те, которые сопровождают недостаточность правого желудочка сердца и бивентрикулярную недостаточность.
При физикальном обследовании преобладают признаки сердечной недостаточности.
3. Хрипы в легких вследствие бивентрикулярной недостаточности и равномерное ослабление дыхания вследствие плеврита.
4. Аускультативная картина клапанной недостаточности или стеноза (в зависимости от этиологии). Перкуторная картина расширения границ сердца вправо или вправо и влево.
Диагностика
Диагноз хронического пассивного полнокровия печени выставляется на основании:
— подтвержденного (инструментально, клинически) факта хронической сердечной недостаточности (правожелудочковой или бивентрикулярной);
— умеренных изменений лабораторных показателей (печеночные пробы);
— исключения других причин формирования фиброза печени.
Неинвазивные исследования
1. Обзорная рентгенография органов грудной клетки:
— признаки кардиомегалии;
— признаки легочной венозной гипертензии;
— признаки отека легких или плеврита; плевральный выпот обычно больше справа.
2. Трансторакальная допплеровская ЭхоКГ может помочь в установлении причин хронической сердечной недостаточности: определить массу и размеры желудочков сердца, патологию клапанов, функцию сократимости сердечной стенки.
4. Радионуклидные методы исследования (с таллием или технецием) применяются для выявления обратимой ишемии миокарда у пациентов с кардиальным циррозом при декомпенсированной сердечной недостаточности. Использование технеция и позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) могут определить дилатационную кардиомиопатию.
5. КТ и МРТ наиболее предпочтительны для диагностики констриктивных заболеваний перикарда. Оба исследования могут измерять фракцию выброса и эффективно исключить или подтвердить наличие кардиального цирроза печени. При кардиальном циррозе также выявляется гепато- и спленомегалия.
6. Электрокардиография:
6.1 Часто выявляются признаки ишемии миокарда, гипертрофии желудочков и расширение правого предсердия.
Инвазивные исследования
С терапевтической целью (эвакуация асцита) лапароцентез рекомендуется применять только при терапии, рефрактерной к диуретикам. Поскольку синтетическая функция печени при кардиальном циррозе обычно сохранена, парентерального введения альбумина после пункции обычно не требуется.
2. Катетеризация сердца / коронарная ангиография.
Процедура может быть показана пациентам с кардиальным циррозом и сердечной недостаточностью в контексте известной или подозреваемой ИБС. Исследование используется преимущественно для оценки анатомии коронарных артерий и определения потребности в реваскуляризации.
Катетеризация правых отделов сердца для диагностики легочной гипертензии проводится при наличии клинических и УЗИ признаков.
Менее чем у 1% пациентов с хронической печеночной недостаточностью легочная гипертензия развивается в отсутствие базовой легочной и/или сердечной патологии (идиопатическая портопульмональная гипертония). Это состояние может прогрессировать до правожелудочковой недостаточности и затруднять ответ на вопрос: является ли печеночная недостаточность следствием заболевания печени или сердца.
Лабораторная диагностика
1.1 Повышение билирубина в сыворотке крови.
Наблюдается у 15-50 % пациентов с сердечной недостаточностью.
Повышение, как правило, умеренное, обычно менее 4,5 мг/дл (80 ммоль/л). Примерно 50-60% сывороточного билирубина при этом составляет неконъюгированный билирубин (связано с комбинацией легкого гемолиза и нарушений процессов поглощения и конъюгации).
Значительное повышение уровня билирубина в сыворотке крови может наблюдаться при острой правосторонней сердечной недостаточности.
После улучшения печеночного кровотока билирубин в сыворотке крови может довольно быстро снизиться с нормализацией в среднем в течение 3-7 дней.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) уровень билирубина может не вернуться к нормальным показателям в течение длительного времени, даже после нормализации кровотока вследствие образования ковалентной связи билирубина с альбумином, которая формирует дельта билирубин, имеющий длительный период полураспада (21 день).
Увеличение трансаминаз более чем в 10 раз от нормы наблюдается у пациентов с острой декомпенсацией ХСН, артериальной гипотонией, шоком или указывает на гепатит.
Повышение уровня АСТ, как правило, немного выше, чем АЛТ и возникает раньше.
Очень высокие уровни АСТ могут быть найдены у пациентов с медикаментозным или вирусным гепатитами. Однако при вирусных гепатитах уровень АЛТв основном выше, чем уровень АСТ.
При улучшении кровообращения АСТ быстро нормализуется, что также отличает кардиальный цирроз от токсических и вирусных гепатитов.
Точный механизм, приводящий к увеличению ЩФ у больных с кардиальным циррозом, неизвестен.
При узловой регенеративной гиперплазии, осложненной сердечной недостаточностью, повышенный уровень ЩФ может быть единственным биохимическим признаком процесса.
Дифференциальный диагноз
Осложнения
Лечение
Общие правила
Терапия направлена в первую очередь на лечение этиологически значимого фактора, то есть состояния, вызвавшего хроническое венозное полнокровие. Наличие кардиального цирроза само по себе редко влияет на исход сердечной недостаточности и какой-либо самостоятельной терапии, как правило, не подлежит.
Режим. Умеренные нагрузки, определенные кардиологом, на фоне корректируемой сердечной недостаточности более полезны, чем строгий постельный режим.
Медикаменты
1. Наиболее общие рекомендации включают в себя парентеральное применение диуретиков (в условиях стационара). Диуретическая терапия является краеугольным камнем медикаментозной терапии. Спиронолактон особенно показан при сердечно-сосудистой недостаточности III-IV класса (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
2. При достижении нормоволемии, если левожелудочковая недостаточность является основной причиной, показаны бета-блокаторы и ингибиторы АПФ.
3. Правожелудочковая или бивентрикулярная недостаточность лечатся по стандартным схемам.
Хирургия
Как правило, никакие хирургические методы не применяются для лечения собственно кардиального цирроза.
Определенный оптимизм вызывают сообщения об успешном наложении трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта, хотя такие операции сопряжены с огромным риском острой правожелудочковой декомпенсации вследствие резкого возрастания венозного возврата.
Ожирение печени: причины болезни и лечение
Откуда берется ожирение печени?
Начнем с того, что существует два вида жировых гепатозов. Первый, алкогольный, развивается на фоне злоупотребления спиртным, которое, в свою очередь, бьет не только по печени, но и по всем остальным органам и системам организма. Неалкогольный гепатоз протекает бессимптомно – около 80-90% пациентов на первых порах вообще не чувствуют никакого дискомфорта.
По своей сути неалкогольная жировая болезнь печени (она же НЖБП, жировой гепатоз, стеатоз, дегенерация печени) – это дистрофия органа, которая сопровождается не только повреждением клеток и межклеточного пространства, но и пагубным влиянием на другие органы. На фоне запущенного гепатоза нередко развивается фиброз, а затем и цирроз, где уже не обойтись без пересадки. В некоторых случаях гепатоз печени сопровождается сахарным диабетом или тиреотоксикозом (синдромом, обусловленным гиперфункцией щитовидной железы) – тогда медики способны вычислить заболевание на относительно ранних стадиях.
Стадия заболевания зависит от количества жировых клеток в печени. Когда оно приближается всего лишь к 10-15%, запускаются процессы, при которых вырабатывается много свободных радикалов, окисляющих все вокруг себя. Всего выделяют четыре стадии болезни:
Если с алкогольным гепатозом печени все ясно уже по названию, то откуда берется неалкогольная форма? Специалисты выделяют несколько основных причин:
Симптомы болезни
К числу наиболее распространенных симптомов относятся: увеличение количества висцерального жира (можно отслеживать на анализаторе состава тела), регулярное повышение артериального давления, расстройства, связанные с распознаванием глюкозы, появление сосудистых звездочек или сеточек, покраснение ладоней, увеличение грудных желез у мужчин. Большинство этих симптомов не слишком яркие и не всегда расцениваются людьми как нечто опасное, поэтому вдвойне важно обратить на них внимание и вовремя посетить врача.
Когда ситуация достигает критической отметки, печень может «выходить» за дугу ребер на расстояние до пяти сантиметров. У пациента при этом наблюдается апатия, депрессия, снижение аппетита, сильные отеки, нарушения обмена веществ. Желтуха, рост объема поджелудочной, брюшная водянка – тоже сигналы о том, что нужно срочно бежать к врачу.
Как лечить?
В первую очередь – питанием: из рациона выводятся все вредные жирные продукты, сахар и его заменители, красное мясо и так далее. Идеальная диета при жировом гепатозе – средиземноморская, предполагающая употребление большого количества рыбы, водорослей, морепродуктов. Также в рационе должны присутствовать овощи и фрукты в большом количестве. И главное – не забывать о энергетической ценности еды: диета должна быть хоть и сбалансированной, но максимально низкокалорийной.
Но мы не рекомендуем заниматься самолечением – помимо диеты, врач подбирает и другие методы терапии, в том числе и медикаментозные, поэтому в любом случае нужно прежде всего обратиться к специалисту.
Гипертрофия печени что значит
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Технологии увеличения объема левой доли печени в хирургической гепатологии
Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2011;(3): 59-66
Полищук Л. О., Багмет Н. Н., Поляков Р. С., Скипенко О. Г. Технологии увеличения объема левой доли печени в хирургической гепатологии. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2011;(3):59-66.
Polishchuk L O, Bagmet N N, Poliakov R S, Skipenko O G. The methods of left liver lobe volume gain in surgical hepatology. Khirurgiya. 2011;(3):59-66.
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Российский научный центр хирургии им. Б.В. Петровского РАМН, Москва
Введение
Сравнительно мало информации о том, что происходит в отключенной доле. Ряд интересных факторов выявили эксперименты на мышах линии BALB/c. Первоначальное резкое нарушение перфузии синусоидов в течение 30 мин после перевязки действительно приводило к значительной тканевой гипоксии и дисфункции гепатоцитов (апоптоз, некроз). Через 60 мин интенсивность перфузии синусоидов восстанавливалась приблизительно на 50% за счет так называемого артериального буферного ответа (hepatic arterial buffer response) и оставалась неизменной в течение 14 дней. Артериализации микрососудистого кровотока хватало, чтобы нормализовать функцию клеток печени и запустить процессы регенерации (10-кратное повышение PCNA с 7-го по 14-й день). Пролиферация начинала доминировать над апоптозом и некрозом в поздние сроки наблюдения, что позволяло практически полностью восстановить массу отключенной доли к 14-м суткам [50]. Следовательно, в обеих долях происходят схожие регенераторные процессы, но на стороне перевязки ветви воротной вены (ВВ) они запускаются в отсроченном порядке. На практике способность печени к регенерации открывает большие перспективы в хирургическом лечении больных с метастатическим поражением органа.
Показания и противопоказания к перевязке (эмболизации) правой ветви воротной вены. Перед принятием решения об окклюзии правой ветви ВВ необходимо рассмотреть 4 фактора.
2. Предшествующая операции химиотерапия. Комбинированные режимы с участием 3-4 цитостатиков являются неотъемлемой частью лечения метастатического колоректального рака. Комбинированный многоэтапный подход дал возможность рассматривать больных с множественным билобарным поражением как потенциально курабельных, что было практически исключено, когда в арсенале хирургов были только резекционные методы. Одновременно стали публиковаться данные о паренхиматозных нарушениях, происходящих в печени под воздействием цитостатиков [1-3, 10, 15, 16, 45, 52, 56, 76]. Следовательно, химиотерапия потенциально может ухудшить функцию печени. В опытах на мышах, проведенных ранее японскими исследователями, было показано, что введение 5-фторурацила (5ФУ) замедляет процесс регенерации, если оно было выполнено в течение первых 24 ч, но не позднее [89]. Вместе с тем, по данным J.C. Hewes и соавт. [37], оксалиплатин и 5-ФУ не повреждают и не нарушают функцию гепатоцитов, так как воздействие 5-ФУ кратковременно, а препарат платины воздействует на синусоиды, не затрагивая паренхиматозные клетки. Иринотекан обладает способностью воздействовать непосредственно на гепатоцит, следовательно, от него можно ждать большей степени воздействия на функцию печени. Были опубликованы интересные данные, касающиеся гепатотоксичности гуманизированных антител. В работе D. Zorzi и соавт. [88] химиотерапия с бевасизумабом не оказывала влияния ни на регенерацию печени после ЭПВВ, ни на количество послеоперационных осложнений. Биологический препарат частично нивелировал токсические эффекты оксалиплатина, т.е. выполнял защитную роль. К сожалению, еще не накоплен достаточный материал, чтобы сформулировать более определенную точку зрения по данному вопросу.
3. Сопутствующие системные заболевания, такие как сахарный диабет типа I, которые могут значительно снизить регенераторные способности печени [55, 79].
4. Расширение объема операции, который будет включать соседние органы (например, сочетание правосторонней гемигепатэктомии с панкреатодуоденальной резекцией). В такой ситуации функциональная нагрузка на оставшуюся после резекции паренхиму печени может быть повышена из-за развития осложнений, характерных для сопутствующего оперативного вмешательства.
Найти объяснение прогрессирования заболевания после окклюзирующих вмешательств на ВВ можно, проанализировав не рост паренхимы, а рост самих очагов. N. Kokudo и соавт. [48] были одними из первых, кто выявил повышенную пролиферативную активность метастазов после редукции венозного кровотока, причем рост был отмечен и в неэмболизированной доле. Их данные подтвердились исследованием B. Barbaro и соавт. [14]. В сравнительном исследовании V. Pamecha и соавт. [69] в группе после ЭПВВ уровень Ki67 в опухоли был существенно выше, чем в контрольной (см. табл. 2).
Можно назвать три возможных механизма инициации роста раковых клеток после эмболизации или перевязки.
Гемодинамический. Редукция портального кровотока приводит к значительному увеличению артериального, что делает условия для прогрессирования опухоли более чем благоприятными [86]. Несмотря на логичность теории, исследований, подтверждающих ее, на сегодняшний день нет.
Цитокины и факторы роста. После окклюзии вены процессы регенерации регулируются комплексом цитокинов и факторов роста [60, 71, 86]. Увеличение HGF-mRNA (РНК фактора роста гепатоцитов) после окклюзии вены позитивно влияет и на рост злокачественных клеток (HGF-рецептор экспрессируется практически всеми клетками колоректального рака), что доказали эксперименты in vitro [63]. Продукция IL-6, TNFα в ишемизированной доле также ускоряет прогрессирование заболевания [48, 51]. Недавние эксперименты на мышах подтвердили наличие тканевой гипоксии сразу после перевязки ВВ, которая сопровождалась продукцией ингибитора клеточной пролиферации TGFβ [51]. Но большая часть злокачественных опухолей достаточно резистентна как к недостатку кислорода, так и к действию TGFβ [85]. Кроме того, отсроченное восстановление пролиферативной активности гепатоцитов может служить мощным стимулирующим фактором роста опухолевых клеток.
Летальность после второго этапа от 0 до 6,5% сравнима с показателями одноэтапных гемигепатэктомий. Послеоперационные осложнения составляют 18-59% [9, 22, 42, 70, 80, 81, 84]. В исследовании Y.S. Chun и соавт. [22] сравнительный анализ проводился между пациентами после одноэтапной (n=184) и двухэтапной (n=21) резекций печени. Гемигепатэктомия была выполнена 100% больных в первой и 79% во второй группе. Летальность и послеоперационные осложнения составили 2% и 0, 24 и 43% соответственно (p>0,05). Похожие результаты получены английскими хирургами. По результатам их работы цифры летальности и осложнений после двухэтапных резекций незначительно превышали аналогичные показатели после стандартных резекционных вмешательств: 5 и 4%, 26 и 24% соответственно (p>0,05) [81].
Отдаленные результаты большинства исследований ограничиваются 3-летней выживаемостью, которая находится в пределах 45-70%. Такой незначительный период наблюдений можно объяснить сравнительной новизной двухэтапного подхода и медленным набором пациентов. От 5 до 23% больных могут быть рассмотрены в качестве кандидатов для такого вида хирургического лечения. Из них гемигепатэктомия (второй этап) выполняется 69-81% (табл. 3). 
В исследовании S. Togo и соавт. [80] при строгих и узких критериях отбора эффективность лечения (т.е. доля больных, завершивших двухэтапное лечение) может достигать 100%.
Способы предотвращения прогрессирования заболевания после окклюзирующих операций. Учитывая накопленные знания о процессах, запускаемых эмболизацией, или перевязкой, ветви ВВ, можно предложить две стратегии профилактики распространения заболевания.
Комбинация трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) и венозной окклюзии. Цель такого подхода не только усилить влияние на регенерацию контралатеральной доли, блокировав артериовенозные шунты, но и предупредить рост опухоли в отключенных сегментах печени, уменьшая артериальный приток. T. Aoki и соавт. [11] выполнили ЭПВВ через 7-10 дней после ТАХЭ 17 больным ГЦР. В результате у 10 больных был гистологически подтвержден 90-100% некроз опухолевой ткани. S. Ogata и соавт. [66] получили схожие результаты после окклюзии правой ветви ВВ через 3 нед после ТАХЭ. Недостаток комбинации двух эмболизирующих методов состоит в риске развития ишемического повреждения паренхимы печени. В опытах на крысах R. Vetelainen и соавт. [82] доказали, что одномоментная перевязка обоих питающих сосудов приводит к массивному некрозу паренхимы отключенной доли с системной воспалительной реакцией и печеночной недостаточностью. Исследуя удаленные образцы ткани печени, T. Aoki и соавт. [11] у 2 больных диагностировали сегментарные инфаркты в эмболизированной доле. Выбрав более длительный интервал между окклюзией артерии и вены, S. Ogata и соавт. [66] не получили снижения функциональных резервов печени ни у одного пациента, однако отметили значительное повышение уровня аминотрансфераз после ЭПВВ. Несмотря на то что большинство исследователей наблюдали пациентов с ГЦР, аналогичную тактику можно применить и при метастатическом колоректальном поражении печени. Однако на сегодняшний день практического подтверждения этому предположению в литературе нет. Необходимо помнить и о различиях в биологии этих опухолей, в частности о потенциале гематогенного метастазирования, который при колоректальном раке намного выше. С этой позиции проведение системной химиотерапии выглядит более рациональным методом.
Подводя итог всему сказанному выше, необходимо отметить значительный научный интерес исследователей к вопросам гипертрофии печени после резекций и окклюзирующих операций. На сегодняшний день недостаточно данных, доказывающих влияние процессов регенерации на прогрессирование злокачественного новообразования. Следовательно, нет информации об оптимальных сроках назначения химиотерапии после эмболизации или перевязки правой ветви воротной вены и ее влиянии на гипертрофию пострезекционного остатка печени. Все это подтверждает необходимость организации новых научно-клинических протоколов.