Гиперурикемия что это такое как лечить

Гиперурикемия

Гиперурикемия – это лабораторный симптом, характеризующийся повышением уровня мочевой кислоты в сыворотке крови более 400 мкмоль/л. Данное состояние свидетельствует о нарушении пуринового обмена. Причинами гиперурикемии могут выступать чрезмерное употребление мясной пищи, прием медикаментов, метаболические расстройства и пр. В некоторых случаях наблюдаются такие симптомы как боль, покраснение и припухлость суставов, образование тофусов. Концентрация мочевой кислоты измеряется при биохимическом анализе крови. Для коррекции гиперурикемии назначается диета, уратснижающая терапия.

Классификация

По этиологии выделяют 2 основных вида гиперурикемии:

По патогенезу различают 3 типа гиперурикемии:

По клиническим проявлениям выделяют:

Причины

Физиологические причины

У здоровых людей может встречаться кратковременное или незначительное повышение концентрации мочевой кислоты (МК) без каких-либо клинических симптомов. Наиболее часто гиперурикемия наблюдается при употреблении мясной пищи, так как мясные продукты богаты пуриновыми основаниями (аденин, гуанин), которые являются субстратом для синтеза МК. Также гиперурикемия встречается при обезвоживании, интенсивной физической нагрузке, приеме алкоголя.

Подагра

Данное ревматологическое заболевание можно считать клинической манифестацией гиперурикемии. Подагра развивается вследствие генетически обусловленного дефекта ферментов, регулирующих обмен МК. К таким дефектам относятся дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы, повышение активности 5-фосфорибозил-1-синтетазы. Нарушение функциональной активности этих ферментов приводит к усилению синтеза МК.

В периферических тканях, особенно в суставных сумках, хрящах, происходит кристаллизация солей мочевой кислоты и их отложение. В результате появляются следующие симптомы: острая, интенсивная боль в суставах (чаще в I плюснефаланговом суставе), припухлость сустава с покраснением кожных покровов. Достаточно специфичным симптомом подагры считается образование узелков – тофусов, локализующихся в основном на ушных раковинах, задней поверхности локтевых суставов. Также подагра может развиться на фоне заболеваний, влияющих на пуриновый метаболизм.

Гиперпродукция мочевой кислоты

При интенсивном разрушении клеток и их ядер происходит высвобождение нуклеотидов, из которых в последующем образуется большое количество МК, что приводит к возрастанию уровня МК. Наличие клинических симптомов возникшей гиперурикемии определяется степенью разрушения тканей. Усиленный катаболизм наблюдается при следующих заболеваниях и патологических состояниях:

Медленное выведение мочевой кислоты

Примерно 2/3 от общего количества МК выводится с мочой. Поэтому любое нарушение выделительной функции почек вследствие их органического поражения может привести к гиперурикемии. То же нередко происходит при снижении эффективного объема крови, из-за чего нарушается кровоснабжение почек. Ниже приведены основные причины подавления клиренса МК:

Другие причины

Диагностика

При обнаружении гиперурикемии необходимо обратиться к врачу-терапевту для выяснения причины ее возникновения. На приеме уточняется наличие симптомов, характерных для данного состояния. Внимательно осматриваются беспокоящие больного суставы на предмет отека или покраснения. Выясняется, имеются ли у пациента какие-либо хронические заболевания, состоит ли он на диспансерном учете, какие лекарственные средства принимает. Назначается дополнительное обследование, включающее:

Коррекция

Медикаментозное лечение

Чтобы скорректировать гиперурикемию, необходимо устранение этиологического фактора. Если в процессе сбора анамнеза выясняется, что больной принимает ЛС, вызывающее гиперурикемию, нужно рассмотреть вопрос либо о снижении дозировки, либо о замене препарата на альтернативный, но не имеющий такого побочного действия. Тактика лечения во многом определяется наличием клинических симптомов, а также их выраженностью.

Экспериментальная терапия

Продолжаются разработки и клинические исследования новых лекарственных средств для борьбы с гиперурикемией. Расбуриказа – препарат, содержащий рекомбинантную уриказу (фермент, разрушающий мочевую кислоту), показал высокую эффективность в лечении синдрома лизиса опухоли. Также данное ЛС отличается возможностью резорбции отложенных кристаллов моноурата натрия.

Перспективным является использование генно-инженерных биологических препаратов – антагониста рецепторов интерлейкина-1 (анакинра), полностью гуманизированных моноклональных антител к ИЛ-1-бета (канакинумаб), растворимого белка ИЛ-1 (рилонацепт). Их применение продемонстрировало достаточную эффективность в профилактике обострений симптомов хронического подагрического артрита.

Прогноз

Длительная гиперурикемия ассоциирована с большей частотой кардиоваскулярных осложнений – инфарктов, инсультов. Данное состояние также негативно влияет на углеводный и липидный обмен – повышает уровень липопротеидов низкой плотности, увеличивает инсулинорезистентность и усугубляет течение уже имеющегося сахарного диабета 2 типа. Поэтому обнаружение гиперурикемии требует тщательного обследования пациента и своевременного назначения терапии.

Источник

Бессимптомная гиперурикемия, артериальная гипертония, сердечно-сосудистый риск: отдельные пазлы или единая картина?

22 октября на симпозиуме в рамках Российского национального конгресса кардиологов эксперты обсудили патогенетические аспекты и роль бессимптомной гиперурикемии как предиктора неблагоприятного прогноза пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

С 21 по 23 октября 2021 года в Санкт-Петербургском конгрессно-выставочном центре «ЭКСПОФОРУМ» прошел Российский национальный конгресс кардиологов, организованный Российским кардиологическим обществом. В работе представительного научно-практического форума приняли участие специалисты из всех регионов России, а также ведущие зарубежные ученые. Девизом этого крупнейшего и наиболее значимого для российских кардиологов и врачей смежных специальностей ежегодного события стали слова: «Новые вызовы, новые достижения. Кардиология 21 года 21 века». В обращении к участникам конгресса министр здравоохранения РФ М. А. Мурашко отметил, что последние два года оказались непростыми для здравоохранения всего мира: «Сейчас перед страной, перед всеми нами стоит сложная задача – в ходе продолжающейся борьбы с коронавирусом восстановить темпы снижения смертности, что диктует необходимость обеспечить самую современную помощь пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы» [1].

О том, как уменьшить сердечно-сосудистый риск (ССР) для пациентов с бессимптомной и клинически явной гиперурикемией (ГУ), шла речь на состоявшемся 22 октября при поддержке компании «Эгис» симпозиуме на тему: «Бессимптомная гиперурикемия (БГУ), артериальная гипертония, сердечно-сосудистый риск: отдельные пазлы или единая картина?» Председательствовавшие на симпозиуме В.И. Мазуров (Санкт-Петербург), С.В. Недогода (Волгоград), А.С. Галявич (Казань) обсудили с коллегами нерешенные вопросы, касающиеся БГУ как междисциплинарной проблемы и ее патогенетические аспекты у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Была также рассмотрена роль ГУ как фактора риска и предиктора неблагоприятного прогноза у пациентов с высоким ССР.

БГУ как междисциплинарная проблема: нерешенные вопросы

Доклад под таким названием представил академик РАН, директор НИИ ревматологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова, доктор медицинских наук Вадим Иванович Мазуров. Передавая ему слово, профессор Сергей Владимирович Недогода привлек внимание аудитории к важному моменту – появлению в современных клинических рекомендациях по АГ, которые должны полностью заработать в 2022 году, пункта о необходимости тестирования пациентов на уровень мочевой кислоты (МК). «Это приведет к увеличению выявляемости бессимптомной ГУ и заставит врачей, обнаруживших ее у своих пациентов, задуматься об алгоритме дальнейших действий», – констатировал ведущий [2, 3].

Академик В. И. Мазуров отметил, что в Международной классификации болезней-10 (МКБ-10) ГУ кодируется как Е70–Е90, причем ее наличие констатируют, когда концентрация уратов в сыворотке крови превышает пороговое значение 360 мкмоль/л (6 мг/дл) [4, 5]. Докладчик выразил уверенность, что эта цифра известна аудитории, однако у мужчин зачастую принято ориентироваться на гораздо более высокий показатель ГУ – от 420 мкмоль/л. По мнению Вадима Ивановича, это вряд ли правомерно: ведь при данной цифре может начинаться переход моноурата натрия из растворенного состояния в кристаллическую форму.

Согласно пункту Е79.0 МКБ-10 под бессимптомной ГУ подразумевается «гиперурикемия без признаков воспалительного артрита и подагрических узлов» [6]. А разговор о нерешенных вопросах БГУ следует начинать с выяснения ее истинной распространенности, которая, как видно из табл. 1, в разных странах мира достаточно широкая.

Таблица 1. Распространенность БГУ в мире

Актуальность проблемы ГУ отражает и настоящий вал связанных с ней научных публикаций – речь идет о тысячах информационных материалов в месяц. Статьи посвящены не только проблемам самой гиперурикемии, но и ее влиянию на различные аспекты внутренних болезней, в частности, провоцируемым ГУ сердечно-сосудистым осложнениям (ССО). «Сегодня ревматологу, кардиологу, эндокринологу, терапевту чрезвычайно важно знать, с каких цифр урикемии нужно начинать профилактику возможных осложнений: мультидисциплинарность в этом вопросе более чем очевидна! ГУ тесно связана с сахарным диабетом 1 и 2 типа (СД 1 и 2 типа) и метаболическим синдромом (МС) в целом. В свое время мы предлагали рассматривать ГУ в качестве одного из важных признаков метаболического синдрома, чего, к сожалению, сделано не было, хотя этот важный момент во многом определяет течение целого ряда заболеваний», – почеркнул докладчик.

Сегодня хорошо известны генетические предпосылки ГУ. В крупнейшем полногеномном исследовании GWAS (Genome Wide Association Studies) при участии 147 тысяч человек было выявлено 183 локуса, влияющих на пуриновый обмен [7–8]. Механизмы развития ГУ связаны с нарушением метаболизма и снижением экскреции МК. Интересно, что по сравнению с периодом с 1998 по 2011 год количество генов, отвечающих за обмен МК, которые были обнаружены исследователями в дальнейшие 8 лет вплоть до 2019 года, возросло более чем втрое. В этот перечень попали гены, ответственные за транспорт глюкозы (GLUT9), а также программирующие транспорт и метаболизм МК – URAT1, ABCG2 (АТФ-связывающий кассетный переносчик), SLC22A1 (полиспецифический катионный транспортер) и другие [9].

Докладчик перечислил ключевые достижения в понимании факторов, связанных с повышенным риском ГУ, которые помогают прогнозировать развитие осложнений.

* Полногеномные поиски ассоциаций выявили генетическую основу ГУ, в которой доминировали локусы, содержащие транспортеры уратов и взаимодействующие белки, участвующие в их выведении (SLC2A9, ABCG2, SLC22A11, SLC17A1, SLC17A4, PDZK1), а также белки, связанные с метаболическими путями (например, GCKR, AICF, IGFIR). Установлено, что сниженная кишечная экскреция МК ассоциирована с полиморфизмом гена ABCG2. Некоторые исследователи показали взаимосвязь между оценкой генетического риска высоких уровней МК и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или нарушением функции почек.

* Поскольку ГУ является результатом влияния генетических изменений, в частности в почках, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) или печени, необходимо проведение полногеномных поисков ассоциаций.

Рост распространенности ГУ в мире связан со следующими факторами [10]:

1. Увеличением до 60% в популяции людей с избыточной массой тела и ожирением.

2. Ростом потребления:

* продуктов, богатых пуринами;
* алкоголя;
* безалкогольных напитков с фруктозой.

3. Гипоэкскрецией МК (90%).

4. Снижением канальцевой секреции, которое вызывается наследственными формами ювенильной гиперуркемической нефропатии и целым рядом лекарственных препаратов:

* тиазидными диуретиками (проксимальный отдел);
* низкими дозами салацилатов;
* циклоспорином и многими другими цитостатиками, которые принимают участие в формировании моноурата натрия.

Далее докладчик перешел к главному вопросу: так ли уж бессимптомна бессимптомная гиперурикемия или существуют определенные признаки, по которым ее можно заподозрить? Сделать это совсем не трудно, если вспомнить о роли ГУ в развитии МС и кардио-нефро-васкулярного континуума (КНВК). Итак, гиперурикемия – это [11]:

Сопутствующие ГУ воспаление, эндотелиальная дисфункция (ЭД) и оксидативный стресс (ОС) вносят свой вклад в формирование и ухудшение течения целого ряда заболеваний от подагры и уже упоминавшихся выше ХБП и МС с его типичными признаками (гипергликемия, гипертензия, дислипидемия и ожирение) до ишемической болезни сердца (ИБС) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [11].

Появляются все новые сведения о связи МК и ССЗ, отражающие как молекулярные механизмы патогенеза, так и клинические перспективы больных с ГУ и кардиоваскулярной патологией. Показано, что высокий уровень МК регулирует многочисленные молекулярные сигналы, такие как воспаление, ОС, инсулинорезистентность (ИР), ЭД, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), тем самым влияя на прогрессирование и прогноз ССЗ, включая АГ (табл. 2), атеросклероз, фибрилляцию предсердий (ФП) и сердечную недостаточность (СН) [12].

Таблица 2. ГУ и АГ: взаимосвязь и патогенетические механизмы [11]

* Гипергликемия натощак (глюкоза плазмы)
* Глюкоза плазмы натощак 5,6–6,9 ммоль/л или НТГ;
* Избыточная масса тела (ИМТ 25–29,9 кг/м2) или ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2);
* Семейный анамнез развития ССЗ в молодом возрасте ( 80 ударов в минуту.

Гиперурикемия относится к числу модифицируемых факторов АГ, на которые мы можем воздействовать с помощью диеты и медикаментозно. В минимальный набор обследований пациента с высоким АД помимо определения уровней гемоглобина, глюкозы сыворотки крови, липидов, триглицеридов и калия впервые введено измерение концентрации МК. С 1 января 2022 каждый врач, у которого есть пациент с АГ, должен будет проверить уровень МК в его крови.

Взаимосвязь гиперурикемии и ССЗ:

Интересно, что лишь 20% МК выводится из организма, остальные 80% всасываются обратно, утилизируются и все опять идет по кругу. Стоит в этом стройном механизме случиться небольшой поломке с нарушением выведения МК или ее реабсорбции, уровень МК тут же повышается.

«Посмотрите, – обратился к слушателям профессор А. С. Галявич, – с одной стороны мочевая кислота нужна в организме, без нее никак не обойтись. Она обладает антиоксидантными свойствами и защищает организм от свободных радикалов. Но, с другой стороны, МК имеет и разрушительные для организма прооксидантные свойства, которые реализуются при повышении АД, в стрессовых ситуациях, при повышенном потреблении алкоголя, мяса и фруктозы – аведь сладкие напитки на каждом шагу».

Далее Альберт Сарварович привел клинический случай.

Мужчина, 57 лет, со стажем АГ больше 10 лет. Из вредных привычек – употребление алкоголя раз в неделю (со слов пациента). Принимает лекарства нерегулярно – гидрохлоротиазид по 1 таблетке при давлении 160/110 мм рт. ст. Предъявляет жалобы на повышенную утомляемость, иногда с головными болями, головокружение, плохой сон.

Инструментальное обследование. ЭКГ – синусовый ритм. ЭхоКГ с явлениями гипертрофии: МЖП – 1,6 см, ЗСЛЖ – 1,3 см, ЛП – 4,9 см, ФВ – 56%. УЗИ экстракраниальных артерий – бляшки 20% слева (ВСА, ОСА). Хотя эти бляшки гемодинамически не значимы, они свидетельствуют о системном атеросклерозе. МСКТ коронарных артерий – стенозов не выявлено. МРТ головы – признаки умеренной дисциркуляторной энцефалопатии.

Итак, у пациента имеются 4 фактора риска: мужской пол, возраст, дислипидемия, гиперурикемия и поражение двух органов-мишеней – сердца с гипертрофией левого желудочка и почек. Диагноз – ХБП выставлен на основании высокого уровня креатинина.

Окончательный клинический диагноз: «Гипертоническая болезнь, стадия 2, риск 3. Выраженная гипертрофия левого желудочка. Целевое давление – 130/80 мм рт. ст. ХБП. ГУ».

В октябре прошлого года пациент в легкой форме, практически на ногах, перенес COVID-19. Для усиления иммунитета ему порекомендовали есть больше мяса. Однако никто не проверял у него уровень МК, несмотря на вероятный диагноз ГУ, учитывая сопутствующие заболевания. Мясная диета еще в большей степени спровоцировала повышение уровня МК.

Что прописано в клинических рекомендациях для таких случаев? Модификация образа жизни, то есть изменение подхода к питанию, отказ от вредных привычек и избыточных нагрузок. Обычно пациентам с АГ советуют не употреблять лишнюю жидкость и соль. Однако, как оказалось, на уровень МК бессолевая диета влияет негативно.

Состояние больного улучшилось на фоне назначенной лекарственной терапии: диуретик для уменьшения ОЦК, β-адреноблокаторы для снижения активации СНС, а также блокатор РАС и антагонист кальция, то есть все основные классы антигипертензивных препаратов. Учитывая высокий уровень МК, был рекомендован аллопуринол (Милурит), 300 мг (табл. 4). Больного предупредили о необходимости в период лечения следить за суточным количеством потребляемой жидкости – не меньше 2 литров (под контролем диуреза), а также за давлением и пульсом, поскольку иногда на фоне приема аллопуринола возможен редкий побочный эффект – повышение АД и брадикардия. «Понимаю, что существует конкуренция между фирмами, – выразил свое недоумение профессор А. С. Галявич, – но почему-то мало говорят о вреде препарата фебуксостат, а ведь он приносит пациентам с ССЗ больше вреда, чем пользы. Об этом нужно знать. Ведь это объективные вещи [36]».

Таблица 4. Алгоритм ведения пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском и гиперурикемией [3]

Источник

Концепция аутовоспаления в генезе подагры и гиперурикемии

В статье содержится обзор современных представлений о патогенезе и подходах к лечению подагры и гиперурикемии. Представлены данные, обосновывающие воспалительную природу осложнений гиперурикемии, в том числе артериальной гипертонии и метаболического синдрома. Обосновывается необходимость комплексного подхода к лечению подагры с включением не только методов снижения уровня мочевой кислоты в крови, но и подавления аутовоспалительных реакций. Изложенные положения проиллюстрированы на клиническом примере из собственной практики редкого случая АА-амилоидоза, осложнившего течение хронической подагры.

Подагра, проявляющаяся атаками ост рого артрита, – яркий пример воспалительного заболевания, характеризующегося выраженной экссудативной фазой, в развитии которой большое значение имеют нейтрофилы, макрофаги и другие клетки врожденного неспецифического иммунитета.

Воспаление является комплексной реакцией на различные патогены, развивается не только в зоне повреждения, но и сопровождается выраженной системной реакцией с целью максимального восстановления поврежденных тканей [1]. Упрощен ная формула воспалительной реакции включает 5 известных признаков, каждый из которых представляет собой проявление сосудистой реакции в зоне воспаления – гиперемия, припухлость, боль, локальное повышение температуры, нарушение функции. В то же время следует признать, что воспаление нельзя отождествлять с сосудистой реакцией. На это обратили внимание уже классики теории воспаления – И.И. Мечников и П. Эр лих

Поскольку сосудистая воспалительная ре ак ция формировалась у животных па раллельно развитию теплокровности, И.И. Мечников в своих публикациях задает читателю риторический вопрос: разве воспаление не существует у рыб и более низших животных, не обладающих теплокровностью? [2] Далее И.И. Мечников доказывает, что принципиальным и наиболее древним (уже у простейших) процессом, на основе которого развивается воспаление, является фагоцитоз. Мечниковской теории фагоцитоза П. Эрлих, разработавший метод цитологических окрасок, противопоставлял гипотезу о дегрануляции воспалительных клеток, которую он наблюдал в клетках миелоидного ряда. Синтез обеих теорий впоследствии позволил обосновать концепцию врожденного иммунитета, носителями которого являются различные фагоциты (нейтрофилы, макрофаги, дендритные клетки и др.).

Клетки врожденного иммунитета способны реагировать на групповые лиганды, специфичные для родственных микробов и поврежденных клеток организма. Система врожденного иммунитета в рамках физиологической реакции не реагирует на собственные антигены. Недостаточность врожденного иммунитета проявляется в отсутствии иммунологической памяти и ограниченном наборе генетически закрепленных реакций.

Одновременно с трудами И.И. Мечни кова и П. Эрлиха появились знаменитые пуб ликации Л. Пастера, который продемонстрировал эффективность системы специфического иммунитета, основанного на реакциях В- и Т-лимфоцитов. Демонстрация высокой эффективности вакцинации против различных инфекций произвела глубокое впечатление на современников, после чего все внимание специалистов, занимающихся воспалительными заболеваниями, было переключено на систему специфического иммунитета. Н.Ф. Гама лея под впечатлением работ Л. Пастера писал, что “… дни теории фагоцитоза И.И. Мечникова сочтены …”.

является достаточно поздним эволюционным приобретением и возникла только у млекопитающих. Главной новацией этой системы стало появление у лимфоцитов под влиянием антигенной стимуляции способности к реарранжировке генов, а возникшее в результате этого неограниченное число генетических вариаций позволило синтезировать индивидуальные антитела к любому антигену.

Эти открытия перевернули представления врачей о механизмах воспаления. В итоге в течение многих лет авторитетные руководства по патологии среди причин воспаления называли лишь три – инфекции, интоксикации и аутоиммунные процессы [3]. Под последними понимали развитие реакций против собственных антигенов, реализуемых главным образом аутореактивными Т-лимфоцитами и/или синтезом аутоантител В-лимфоцитами. Реакциям врожденного иммунитета придавали вспомогательное значение, считая их необходимыми лишь на этапе инициации воспаления и презентации антигена, в то время как специфическому иммунитету приписывали основное значение в развитии эффекторных реакций.

В последние два десятилетия отмечается повышение интереса к системе врожденного иммунитета в рамках новой теории аутовоспаления, под которым понимают самостоятельное развитие полноценных воспалительных реакций без участия Т и/или В-лимфоцитов, только за счет активации системы фагоцитов [4]. Чаще всего такие заболевания развиваются вследствие генетических мутаций. Таким образом, был объяснен патогенез ряда редких моногенных семейных периодических лихорадок: периодической болезни (мутации пирина), гипериммуноглобулинемии D (дефицит мевалонаткиназы), криопиринопатии (мутации криопирина у больных семейной холодовой крапивницей, синдромом Макла-Уэллса, NOMID-CINCA), TRAPS (мутации рецептора к фактору некроза опухоли альфа). В настоящее время таких моногенных аутовоспалительных заболеваний описано достаточно много. Несмотря на редкость этих состояний их изучение позволило открыть важнейший механизм аутовоспаления, реализуемый фагоцитами, в первую очередь, нейтрофилами – гиперсекрецию интерлейкина-1 вследствие формирования внутриклеточной макромолекулярной платформы – криопириновой инфламмасомы. Сборка инфламмасомы происходит в результате активации криопирина с последующим соединением с белками ASC, CARDINAL, каспазой-1. Основной функциональной задачей криопириновой инфламмасомы является активация каспазы-1, которая, в свою очередь, приводит к активации интерлейкина-1 [5].

Для криопиринопатий характерна спонтанная активация мутантного криопирина. При периодической болезни мутации пирина нарушают его способность контролировать сборку инфламмасомы, дефицит мевалонаткиназы приводит к недостаточной продукции изопреноидов, необходимых для фиксации инфламмасомы, и, вследствие этого, ее несвоевременной активации. Несмотря на то, что существуют и другие механизмы аутовоспаления, криопириновая инфламмасомопатия является одним из наиболее частых механизмов [5].

В дальнейшем выяснилось, что при многих ревматологических и, в целом, воспалительных заболеваниях внутренних органов возможно сочетание различных гетерозиготных мутаций, вовлекающих аутовоспалительные механизмы. Такие заболевания относят к группе полигенных аутовоспалительных болезней. Эта ситуация оказалась достаточно частой в практике врачей, что делает по настоящему актуальным выделение аутовоспаления как самостоятельного варианта воспалительных заболеваний. К подобным заболеваниям относятся, в первую очередь, серонегативные спондилоартропатии (анкилозирующий спондилоартрит, псориатическая артропатия, болезнь Крона, хронический язвенный колит, синдром Стилла), интерстициальные болезни легких (саркоидоз, пневмокониоз и др.) и многие другие [5].

Оказалось, что аутовоспаление не всегда развивается вследствие генетической предрасположенности, существуют модели исключительно приобретенного механизма аутовоспалительного заболевания. Примером такой приобретенной инфламмасомопатии является подагра. Сама гиперурикемия как предпосылка подагры может быть генетически обусловленной [6], однако аутовоспалительная подагрическая атака развивается как генетически нормальная реакция на гиперурикемию, не связанная с мутациями. В этом случае активация инфламмасомы связана с тем, что криопирин является внутриклеточным рецептором, который реагирует на различные патогены, в том числе кристаллические структуры (кристаллы мочевой кислоты, холестерина), оказавшиеся в кровотоке или интерстиции [5]. Поскольку растворимость мочевой кислоты при физиологическом рН составляет 6,8 мг/дл, то предел растворимости мочевой кислоты может быть достигнут уже при нормальной ее концентрации и повышении температуры тела. В этом случае возможна трансформация растворенной мочевой кислоты в кристаллическую форму, что запускает активацию инфламмасомы в нейтрофилах и провоцирует атаку подагры [6]. Важным фактором, сдерживающим неконтролируемую кристаллизацию мочевой кислоты, является то, что плазма, обладая свойствами коллоидного раствора, повышает растворимость мочевой кислоты, а некоторые ее компоненты ингибируют образование кристаллов. По этой причине даже при повышенном уровне мочевой кислоты в крови у многих пациентов подагра не развивается. Тем не менее, это не исключает возможность активации инфламмасомы фагоцитов у лиц с гиперурикемией даже вне подагрической атаки, что создает предпо сылки для персистирования субклинического аутовоспаления, являющегося важным фактором развития осложнений.

В течение последнего десятилетия было доказано, что гиперурикемия является независимым фактором риска артериальной гипертонии, фибрилляции предсердий и сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциирована с сахарным диабетом, ожирением и хронической болезнью почек 7. Это обосновывает правомочность включения гиперурикемии в состав метаболического синдрома и, следовательно, в группу факторов повышенного риска опасных сердечно-сосудистых осложнений [13].

Среди механизмов артериальной гипертонии у больных с гиперурикемией в первую очередь обсуждают блокаду продукции оксида азота 18, в результате чего снижается его системное вазодилатирующее действие, уменьшаются контроль пролиферативной активности гладких миоцитов стенок артерий и антитромбогенный эффект. Возникающее под влиянием этого повышение общего периферического сопротивления сосудов является мощным фактором активации ренин-ангиотензиновой системы с развитием артериальной гипертонии. Блокаду синтеза оксида азота у больных с гиперурикемией связывают с гиперпродукцией свободных перекисных радикалов, что, в свою очередь, обусловлено персистирующей субклинической активацией аутовоспалительных механизмов 22. H. Zheng и соавт. в опытах на кроликах показали, что гиперурикемия с высокой достоверностью коррелировала с уровнем ренина и ангиотензина II, а назначение лозартана приводило не только к нормализации активности ренина и ангиотензина II, но также к подавлению пролиферации гладких миоцитов [24]. Важным фактором подавления пролиферативной активности гладких миоцитов сосудов является также снижение концентрации адипонектина, которое коррелирует с гиперурикемией [25,26].

Кристаллы мочевой кислоты способны непосредственно повреждать эндотелий сосудов, что приводит к субэндотелиальной депозиции липидов и развитию атеросклероза. В исследовании случай-контроль (n=4884) уровень мочевой кислоты коррелировал с кальцификацией коронарных артерий, индекс которой позволял четко выявлять пациентов, относящихся к группе высокого риска летального исхода [27]. По данным китайских исследователей, проанализировавших 6347 больных ишемической болезнью сердца, наличие гиперурикемии повышает риск коронарной болезни в 2,76 раза [28]. Этот эффект реализуется через воспалительную индукцию оксидативного стресса и повреждение эндотелия кристаллами мочевой кислоты [28]. С гиперпродукцей воспалительных цитокинов, оксидативным стрессом M. Kuwabara и соавт. связывают и повышенный риск фибрилляции предсердий у больных с гиперурикемией [29,30].

Ассоциация гиперурикемии с инсулинрезистентностью и нарушениями обмена углеводов также может объясняться действием свободных перекисных радикалов, продуктов оксидативного стресса активированных нейтрофилов, блокадой продукции оксида азота, активацией криопириновой инфламмасомы в самих бетаклетках островков Лангерганса с их последующим апоптозом. Сходные процессы наблюдают также в гепатоцитах что приводит к жировой дистрофии печени [31,32].

Таким образом, в настоящее время сопутствующие гиперурикемии состояния хорошо обоснованы. Име ют ся достаточные причины предполагать, что они во многом обусловлены хронической субклинической воспалительной активностью, патогенез которой объясняют аутовоспалительной инфламмасомопатией, сопровождающейся гиперпродукцией интерлейкина-1. В этой связи одним из основных способов предотвращения артериальной гипертонии и атеросклероза у больных с гиперурикемией и подагрой является проведение длительной противовоспалительной терапии с обязательным подавлением активности интерлейкина1.

В лечении инфламмасомопатий, в том числе полигенных, таких как синдром Стилла, высокой эффективностью обладают ингибиторы интерлейкина-1, в особенности канакинумаб, оказывающий пролонгированное действие. При подагре также имеется опыт применения этого препарата. Среди пациентов с противопоказаниями, непереносимостью или резистентностью к традиционным нестероидным противовоспалительным средствам или колхицину проведено два многоцентровых контролируемых рандомизированных исследования, которые показали высокую эффективность канакинумаба в предотвращении приступов подагры 33.

Рекомендованная доза препарата у взрослых составляет 150 мг, препарат вводят однократно подкожно во время приступа подагрического артрита. Для достижения максимального эффекта канакинумаб необходимо вводить как можно раньше после начала приступа подагрического артрита. У пациентов с положительным ответом на терапию препаратом при необходимости продолжения лечения повторное введение канакинумаба возможно не ранее чем через 12 недель после предыдущей инъекции. Оптимизацию контроля гиперурикемии следует проводить с помощью соответствующих противоподагрических препаратов.

В редких случаях у больных, способных синтезировать амилоидогенный вариант белка острой фазы воспаления SAA, подагра может осложниться вторичным АА-амилоидозом. Такое осложнение может свидетельствовать о том, что у пациента даже вне приступа подагры сохраняется высокая острофазовая субклиническая активность. Однако скорее можно ожидать, что течение подагры у этих пациентов будет характеризоваться тяжелым многосуставным поражением с развитием деформаций и многочисленных тофусов. Един ственным способом остановить прогрессирование амилоидоза у таких пациентов является длительное многолетнее лечение ингибитором интерлейкина-1. Приводим такое наблюдение из собственной практики.

Больной Т., 66 лет, в течение многих лет страдает артериальной гипертонией 3 степени, регулярно антигипертензивные средства не принимает. Шесть лет назад впервые развился острый артрит левого голеностопного сустава, диагностирована подагра. В дальнейшем к врачам не обращался, периодически повторялись острые приступы артрита, преимущественно поражались крупные суставы ног, однако неоднократно вовлекались и суставы рук, в том числе мелкие, нередко развивался олигоартрит. Самостоятельно принимал диклофенак. Год назад участились приступы до 2-3 раз в месяц, отметил ограничение подвижности кистей. При рентгенографии кистей и ультразвуковом исследовании выявлены признаки хронической тофусной подагры. В крови сохранялся высокий уровень мочевой кислоты в крови (650-700 мкмоль/л). Назначен колхицин 1 мг/сут.

В связи с выявленной протеинурией 8-12 г/сут и снижением фильтрационной функции почек (сывороточный креатинин 129,4 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации 47,4 мл/мин) проведена биопсия почки. На фоне диффузного глобального гломерулосклероза пре имуществнно по ходу сосудов почек выявлены конгофильные массы, обладающие свойством двойного лучепреломления в поляризованном свете. Диагно сти рован амилоидоз. Отсутствие моноклональной гамма патии по результатам иммунохимического иссле до вания с применением высокочувствительных методов исключало AL-тип амилоидоза. Нефропати ческий вариант амилоидоза, высокие уровни С-реактивного белка (35 мг/л) и наличие хронического подагрического полиартрита позволили диагностировать АА-амилоидоз. Проведено тщательное обследование для исключения паранеопластической природы амилоидоза – эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, мультиспиральная компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости.

К лечению колхицином 1 мг/сут добавлен канакинумаб 150 мг, возобновлено лечение аллопуринолом 100 мг/сут. Через год после начала лечения канакинумабом купирован нефротический синдром, протеинурия снизилась до 0,67-1,4 г/л, функция почек не ухудшилась. Приступы подагры не повторялись, нормализовался уровень С-реактивного белка, улучшилась подвижность в суставах кистей, заметно уменьшился в размерах тофус в области левого запястья.

Представленное наблюдение демонстрирует современные возможности эффективного лечения АА-амилоидоза. Применение канакинумаба позволило не только купировать нефротический синдром, но и задержать прогрессирующее ухудшение функции почек, которое потребовало бы назначения почечной заместительной терапии. Пожалуй, наиболее приемлемой схемой для длительной терапии следует признать колхицин 1-2 мг/сут, при неэффективности которого следует обсуждать необходимость назначения канакинумаба.

Представленное наблюдение показывает также необ ходимость комплексной терапии у больных подагрой. Только противовоспалительное лечение эффективно снижает риск повторных подагрических атак, однако не дает возможность остановить прогрессирование – у пациентов может усугубиться эрозивная артропатия, продолжиться рост тофусов, что, в итоге, способствует ухудшению функции суставов. Поэтому лечение больного подагрой и гиперурикемией обязательно должно включать мероприятия по снижению уровня мочевой кислоты в крови и тканях [6].

Традиционным способом снижения уровня мочевой кислоты в крови является соблюдение гипопуриновой диеты, так как мочевая кислота является продуктом метаболизма пуриновых оснований. Однако соблюдение низкопуриновой диеты в большинстве случаев не является достаточным для достижения целевого уровня мочевой кислоты, поэтому проведение адекватной лекарственной терапии – основа успеха лечения заболевания [35]. Трудность соблюдения диеты связана со значительным изменением образа жизни – отказом от алкоголя, резким ограничением базовых продуктов питания (мясо), что является неприемлемым для людей с гедонистическим складом личности. Не менее важной причиной недостаточной эффективности диеты является также то, что баланс поступления и выведения мочевой кислоты в первую очередь обусловлен ограничениями в экскреции мочевой кислоты почками (две трети экскретируемой мочевой кислоты выводится почками и одна треть – желудочно-кишечным трактом). Известно, что гиперурикемия развивается после длительного периода повышенной экскреции мочевой кислоты с мочой и является результатом декомпенсации механизмов ее выведения, что многими исследователями рассматривается как проявление почечной недостаточности. Во всяком случае любое выявление гиперурикемии следует рассматривать как возможный признак хронического уратного интерстициального нефрита.

Нормальная урикозурия составляет 620±75 мг/сут (нормальный клиренс 8,7±2,5 мл/мин, нормальная экскретируемая фракция мочевой кислоты 7,25±2,98%, или 6-8%), 91-95% профильтровавшейся мочевой кислоты подвергается реабсорбции в обмен на внутриклеточные анионы, наблюдается также небольшая тубулярная секреция мочевой кислоты. В итоге, в окончательной моче содержится только 3-10% от исходно профильтровавшегося количества мочевой кислоты. Гиперурикозурией считают мочевую экскрецию более 800 мг/сут у мужчин и более 750 мг/сут у женщин и связывают, главным образом, с нарушением реабсорбции мочевой кислоты [6].

Среди транспортеров, обеспечивающих реабсорбцию мочевой кислоты (URAT1, GLUT9, OAT4, OAT10), основное значение придают белку URAT1. Мутации, вызывающие полное отсутствие активности этого белка, приводят к практически полному прекращению реабсорбции мочевой кислоты. В этом случае экскретируемая фракция мочевой кислоты составляет 40-100%, а концентрация в крови в среднем снижается до кри тического уровня 0,93 мг/дл. Концентрации мочевой кислоты менее 1 мг/дл считают небезопасными и ассоциированными с риском нефролитиаза и острого почечного повреждения, вероятно, вследствие обструкции почечных канальцев преципитатами мочевой кислоты, спровоцированной физическими нагрузками. Среди причин острого почечного повреждения обсуждают также острую ишемию почек вследствие спазма почечных артерий, вызванного продукцией свободных перекисных радикалов. Наконец, повреждение почек может быть связано с избытком накопленных в цитоплазме тубулярного эпителия анионов, обладающих токсическими свойствами.

Активность URAT1 зависит от градиента натрия, создаваемого Na+K+АТФазой, так как этот градиент определяет количество анионов, которое должно быть обменено на мочевую кислоту. Активность транспортера находится также в прямой зависимости от уровня в крови тестостерона и в обратной зависимости от концентрации эстрогенов. По-видимому, этим механизмом опосредуется более высокий риск гиперурикемии у мужчин и женщин в постменопаузальном периоде. Этот белок рассматривают как основную мишень для разработки урикозурической терапии [6].

GLUT9 является менее значимым транспортером мочевой кислоты, однако он также, наряду с URAT1, ассоциирован с риском гиперурикозурии и уратного нефролитиаза и почечной недостаточностью вследствие физических перегрузок [6]. Важно отметить, что гиперурикозурия, вызванная дисфункцией этого транспортера, нередко сочетается с глюкозурией и возникает при значительном потреблении фруктозы (это может быть одним из объяснений уратного нефролитиаза при злоупотреблении продуктами, содержащими фруктозу).

У больных подагрой экскретируемая фракция мочевой кислоты снижается до 3-5%, что и позволяет рассматривать снижение почечной экскреции как основной фактор развития гиперурикемии. Снижение экскреции мочевой кислоты может быть итогом повреждения тубулярного эпителия вследствие длительной гиперурикозурии или быть вызвано изначальным снижением секреции мочевой кислоты. Основным транспортером, обеспечивающим тубулярную секрецию мочевой кислоты, является ABCG2. Мутации в гене этого белка четко ассоциированы с гиперурикемией и риском подагры [6].

Традиционное медикаментозное лечение подагры и гиперурикемии базируется на применении ингибиторов ксантиноксидазы, которые останавливают деградацию пуринов на этапе ксантина и, тем самым, блокируют образование мочевой кислоты. К таким препаратам относятся аллопуринол и фебуксостат. Основными показаниями к применению этих препаратов являются подагра, уратный нефролитиаз, а также состояния, сопровождающиеся гиперпродукцией мочевой кислоты – синдром Леша-Нихана, хронические миелопролиферативные заболевания (синдром лизиса опухоли). Наиболее широко применяют аллопуринол. Лечение рекомендуется начинать с дозы 100 мг/сут с последующим ее увеличением каждые 2-4 недели вплоть до 800 мг/сут, пока не будет достигнут целевой уровень мочевой кислоты менее 6 мг/сут. При этом следует помнить о необходимости избегать высокой дозы аллопуринола у больных с почечной недостаточностью.

Другим ингибитором ксантиноксидазы является фебуксостат, который применяют для лечения подагры (но не бессимптомной гиперурикемии) в дозах 40-80120 мг/сут при неэффективности или непереносимости аллопуринола. Выведение препарата преимущественно печенью позволяет использовать его у больных почечной недостаточностью. Фебуксостат слабо взаимодействует с другими медикаментами. Препарат особенно эффективен у больных с дисфункцией ABCG2-транспортера. В исследовании CARES частота сердечнососудистых событий при лечении фебуксостатом была несколько выше, чем при лечении аллопуринолом, хотя многие авторы указывают на ряд ограничений этого исследования 36.

В качестве второй линии терапии при неэффективности ингибиторов ксантиноксидазы используют урикозурические препараты – лезинурад, пробенецид и бензбромарон, которые блокируют реабсорбцию мочевой кислоты, подавляя активность URAT1. Увеличивая урикозурию, оба препарата могут провоцировать образование камней в системе мочевыделения, что требует эффективного защелачивания мочи.

В настоящее время проводится оценка и других препаратов, снижающих уровень мочевой кислоты, в частности препаратов уриказы и др.

Существенной проблемой в лечении больных подагрой является низкая приверженность больных к длительной терапии, как противовоспалительной, так и направленной на снижение уровня мочевой кислоты в крови. Многие пациенты продолжают нарушать гипопуриновую диету. Правильная организация работы с пациентом и проведение эффективных образовательных тренингов позволяют почти в 5 раз увеличить шансы достижения целевого уровня мочевой кислоты [40]. Способствует этому и проведение противовоспалительной терапии, в том числе применение колхицина и ингибиторов ИЛ-1 [41].

Источник