Гомозиготная мутация что это

Генетическая диагностика синдрома Жильбера, UGT 1A1

Генетическая диагностика синдрома Жильбера заключается в анализе количества повторов динуклеотидной последовательности тимидин-аденин (ТА)- гена, кодирующего фермент УДФГТ или уридиндифосфатглюкуронидазу, который отвечает за превращение молекулы билирубина в водорастворимую форму. Место расположения гена – хромосома 2. Мутировавший участок гена приводит не только к формированию синдрома Жильбера, но и провоцирует синдром Криглера-Найяра (описано ниже), преходящую желтуху новорожденных, повышенный сывороточный билирубин.

Описание

Характерен астенический синдром с вегетативными расстройствами – утомляемость, слабость, нарушения засыпания, потливость, дискомфорт в сердце. Если повышенный уровень билирубина держится долго, развивается депрессия.

Уровень билирубина повышается изолированно, чаще до 100 ммоль/л, преобладает прямая (несвязанная) фракция, остальные печеночные пробы не изменяются.?

Механизм развития желтухи следующий. В результате распада эритроцитов образуется прямой билирубин, он циркулирует в крови. В норме в клетках печени прямой билирубин захватывается глюкуроновой кислотой и становится непрямым. «Командует» связыванием прямого билирубина фермент УДФГТ, активность которого при синдроме Жильбера снижена на 25-30%. Билирубин, оставшийся несвязанным, накапливается в тканях, вызывая их повреждение. Лечение симптоматическое – диета №5 (ограничение жирного, жареного, содержащего холестерин, много овощей и фруктов), покой, по назначению врача гепатопротекторы.

Фермент УДФГТ синтезируется по коду, который задает ген UGT 1A1. Синдром Жильбера – это мутация промоторной области (участок нуклеотидов, с которого начинается кодирующая часть), вместо 6 ТА-повторов обнаруживается 7 или реже 8.

Мутация – это изменение генотипа, которое передается потомкам. Генотип – это набор генов, который уникален и неповторим у каждого человека. Мутация гена UGT 1A1 передается по аутосомно-доминантному типу. Это значит, что дефектный ген не содержится в половых хромосомах, мог быть передан как от отца, так и от матери. Дети обоих полов могут болеть с одинаковой частотой.

Имеет значение тип мутации – гомо- или гетерозиготная. Нужно вспомнить, что каждый организм имеет два набора хромосом – от отца и от матери. Гомозиготная мутация (в переводе с греческого «равная, одинаковая яйцеклетка») – такая, при которой пара хромосом имеет одинаковую форму гена. Гетерозиготная мутация отличается тем, что форма генов в паре разная.

При гомозиготной мутации или одинаковой паре генов клиническая картина выражена тяжелее, уровень билирубина максимально высокий. При гетерозиготной форме повышение билирубина обнаруживается случайно, клинических проявлений нет. Бессимптомное течение отмечается в более чем половине случаев синдрома Жильбера.

В группе риска находятся все люди, у которых есть родственники с синдромом Жильбера. Вылечить его невозможно, нужно ограничивать нагрузки на печень, избегать провоцирующих факторов. Продолжительности жизни синдром Жильбера не уменьшает, влияние на качество жизни минимальное. Это особенность организма, с которой нужно считаться, чтобы не навредить себе.

Определять наличие мутантного гена нужно перед началом лечения препаратами, оказывающими токсическое действие. У людей с синдромом Жильбера могут быть тяжелые интоксикационные реакции при приеме многих групп лекарств: глюкокортикоидных и половых гормонов, кофеина, некоторых антибиотиков, аспирина, парацетамола. Особенно это касается приема нового цитостатика Иринотекана, чрезвычайно эффективного при раке толстой кишки.

Специалисты ЦЭЛТ предпочитают полностью обследовать пациента перед сложным лечением во избежание неприятных неожиданностей.

Источник

Гомозиготная мутация что это

Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жильбера, основанная на исследовании промоторной области гена UGT1A1. Синдром Жильбера – доброкачественная неконъюгированная гипербилирубинемия умеренной выраженности.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подготовки не требуется.

Подробнее об исследовании

Синдром Жильбера – это наследственное заболевание, проявляющееся эпизодами желтухи и повышением уровня неконъюгированного (свободного, непрямого) билирубина в сыворотке крови. Его распространенность составляет около 5 %.

Причина развития синдрома – снижение активности фермента печени уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ), который кодируется геном UGT 1A1. Мутация в промоторной области гена UGT 1A1 характеризуется увеличением количества ТА-повторов (в норме их число не превышает 6). Если их становится 7 (или реже 8) в гомозиготном или гетерозиготном состоянии, функциональная активность фермента УДФГТ снижается – это обязательное условие для возникновения синдрома Жильбера. У гомозиготных носителей мутации заболевание характеризуется более высоким исходным уровнем билирубина и более тяжелыми клиническими проявлениями. У гетерозиготных носителей преобладает латентная форма заболевания.

В норме при распаде эритроцитов выделяется непрямой билирубин, который необходимо вывести из организма. Поступив в клетки печени, он связывается с глюкуроновой кислотой под влиянием фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что обеспечивает возможность его перехода в желчь и выделения с мочой. Из-за мутации в гене UGT1A1 и, как следствие, недостаточной активности УДФГТ конъюгация непрямого билирубина нарушается, что приводит к повышению его концентрации в крови. Увеличение содержания билирубина в крови, в свою очередь, способствует накоплению его в тканях, особенно в эластической ткани (содержится в стенке кровеносных сосудов, коже, склерах) – этим объясняется желтушность.

Проявления синдрома Жильбера могут возникать в любом возрасте и провоцируются физическими нагрузками, стрессовыми ситуациями, голоданием, вирусными инфекциями, приемом алкоголя, ряда лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом. У заболевания неспецифические симптомы: боли в животе, тяжесть в правом подреберье, расстройства пищеварения (тошнота, отрыжка, запоры, диарея), усталость, общее недомогание, тревожность. Основной симптом – желтушное окрашивание кожи и слизистых оболочек и повышение уровня непрямого билирубина в крови. Гипербилирубинемия (повышение уровня билирубина) чаще всего может составлять не более 100 ммоль/л с преобладанием непрямой фракции. Остальные печеночные пробы, как правило, не изменены.

Под влиянием солнечного света у больных с синдромом Жильбера может отмечаться повышенная пигментация кожи.

Иногда заболевание проявляется в период новорождённости и расценивается как физиологическая желтуха новорождённых.

Возможно и постоянное бессимптомное течение, тогда синдром Жильбера может обнаруживаться при случайно выявленных отклонениях в биохимическом анализе крови (показатель билирубина).

Своевременная диагностика синдрома Жильбера позволяет отличить его от других заболеваний печени и крови, вовремя ограничить прием препаратов, обладающих гепатотоксическим действием, осуществить профилактику печеночных кризов, скорректировать образ жизни пациента до полного исчезновения дискомфорта, вызываемого гипербилирубинемией.

Самый быстрый способ выявить синдром Жильбера – прямая ДНК-диагностика, заключающаяся в определении числа TA-повторов в гене UGT1A1.

Факторы, провоцирующие обострение синдрома Жильбера:

Когда назначается исследование?

Что означают результаты?

Генетические маркеры

Анализ гена UGTA1 также используется для прогноза побочных эффектов при терапии препаратом «Иринотекан» у пациентов с онкологическими заболеваниями (колоректальным раком). Заключение выдается в соответствии с профилем исследования.

Источник

Что такое MTHFR?

У людей есть две копии гена MTHFR, каждый из которых наследуется от одного из родителей. Мутации в них могут быть гетерозиготными или гомозиготными.

Существует два распространенных типа или варианта мутации MTHFR: C677T и A1298C.

Мутации в генах MTHFR встречаются примерно у 25% людей испаноязычного происхождения и у 10–15% людей европейского происхождения.

Эти мутации часто приводят к высоким уровням гомоцистеина в крови, что может способствовать возникновению многих патологий, таких как:

· врожденные пороки развития;

· расстройства психического здоровья;

· определенные виды рака.

В этой статье мы рассмотрим мутации MTHFR более подробно, включая сопряженные с ними состояния, диагностику и способы лечения. Мы также обсудим, как мутации MTHFR могут повлиять на беременность.

Состояния, связанные с мутацией MTHFR

Мутации в гене MTHFR могут повлиять на метаболизм метионина и гомоцистеина, что может привести к неблагоприятным последствиям для здоровья.

Состояния, которые исследователи связывают с мутациями гена MTHFR, включают:

· сколиоз – аномальное искривление позвоночника;

· анемия, что означает, что у человека низкий уровень эритроцитов;

· сердечно-сосудистые заболевания, такие как тромбозы, инсульты и инфаркт миокарда;

· расстройства психического здоровья и поведения, такие как депрессия и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Возможные признаки и симптомы

Симптомы различаются как у отдельных людей, так и в зависимости от типа мутации. Люди обычно не знают, что они являются носителями мутации MTHFR, если они не испытывают серьезных симптомов или не проходят генетическое тестирование.

Наличие одной или двух мутаций MTHFR может немного увеличить уровни гомоцистеина, присутствующего в крови или моче. Это состояние называется гомоцистинурия.

Симптомы гомоцистинурии вследствие мутаций MTHFR включают в себя:

· патологии свертывания крови;

· онемение или покалывание в руках и ногах.

Врач может заподозрить, есть ли у человека мутации гена MTHFR, просмотрев его историю болезни, учитывая его текущие симптомы и выполнив медицинский осмотр. Врач может порекомендовать провести анализ крови, чтобы проверить уровень гомоцистеина.

Хотя можно идентифицировать мутацию гена MTHFR с помощью генетического тестирования, такие организации, как Американская кардиологическая ассоциация и Американский конгресс акушеров-гинекологов, не рекомендуют проводить скрининг на распространенные варианты генов MTHFR.

Медикаментозное лечение не всегда необходимо при наличии вариантов MTHFR. Изменения в питании и образе жизни зачастую способны компенсировать любые возникающие в результате дефициты питательных веществ.

Однако людям может потребоваться медицинское лечение, если у них высокий уровень гомоцистеина. Врач может предложить людям с повышенным уровнем гомоцистеина принимать следующие добавки:

Ген MTHFR регулирует, как организм обрабатывает фолат, аминокислоту в животных белках, и другие витамины группы В. Употребление пищи, богатой фолатом, может помочь купировать симптомы, вызванные мутациями MTHFR.

Богатые фолатом продукты включают в себя:

· животные и растительные белки, такие как говядина, яйца, бобы, горох и чечевица;

· овощи, в том числе шпинат, спаржа, брюссельская капуста и брокколи;

· фрукты, такие как банан, дыня, папайя и авокадо;

· обогащенные зерна, которые включают в себя рис, муку и зерновые.

Исследователям еще предстоит определить преимущества добавок фолиевой кислоты для лечения людей с мутациями MTHFR.

Влияние на беременность

Женщины с положительным результатом теста на мутацию MTHFR могут иметь повышенный риск преэклампсии, повторных выкидышей или рождения ребенка с врожденными нарушениями.

Мета-анализ 2015 года, основанный на 54 исследованиях с контролем случаев заболевания, выявил убедительные доказательства того, что женщины с генотипом MTHFR C677T имеют более высокий риск преэклампсии.

По словам исследователей, эта мутация присутствовала в 1,371 раза чаще среди женщин с преэклампсией.

В исследовании, проведенном в 2018 году, ученые обнаружили, что преждевременное прерывание беременности чаще встречалось у женщин с мутацией MTHFR C677T, чем у женщин с мутацией MTHFR A1298C.

Исследователи также отметили сильную связь между вариантами MTHFR и следующими исходами беременности:

· рождение детей с расщелиной губы или неба;

· рождение детей с сердечно-сосудистыми нарушениями;

· рождение детей с нарушениями мочевыделительной системы;

· преждевременный разрыв плодных оболочек ( ПРПО);

· преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.

Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям заявляет, что исследования показывают: женщины с двумя вариантами гена C677T могут иметь более высокий риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки.

Дефекты нервной трубки относятся к нарушениям позвоночника, головного или спинного мозга, которые присутствуют при рождении. Они обычно развиваются в течение первого месяца беременности.

Люди наследуют одну копию гена MTHFR от каждого из своих родителей, что означает, что у каждого есть два гена MTHFR. Мутации могут происходить в одном или обоих генах.

Наличие родителя или близкого родственника с мутацией гена MTHFR может увеличить риск наследования этого варианта человеком.

Люди, чьи оба родителя являются носителями мутации, имеют повышенный риск гомозиготной мутации MTHFR.

Когда обратиться к врачу

Человек должен обратиться к врачу, если он испытывает симптомы дефицита фолата или витамина B-12, которые могут включать:

· потеря аппетита или непреднамеренная потеря веса;

· онемение, покалывание или боль в руках или ногах;

· головокружение или потеря равновесия;

Человек также должен обратиться к врачу, если у него есть симптомы анемии, которые могут включать:

Наличие мутации MTHFR по-разному влияет на разных людей. Люди с одним или несколькими вариантами MTHFR могут иметь более высокие, чем обычно, уровни гомоцистеина в крови или моче.

Хотя текущие исследования выявили связи между вариантами MTHFR и многочисленными заболеваниями, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точное влияние этих генных мутаций на здоровье.

Люди могут поговорить со своим врачом о преимуществах и рисках генетического тестирования. Однако большинство организаций здравоохранения не рекомендуют генетическое тестирование, если человек не испытывает значительных проблем со здоровьем.

Источник

Невынашивание беременности и женское бесплодие – генетические аспекты

Патологии женской репродуктивной системы в целом, и невынашивание беременности, как важная часть этой проблемы тесно связаны с генетикой человека. Так, наиболее значимые звенья сложного и многосоставного патогенеза акушерских патологий имеют своей причиной мутации генов, обеспечивающих самые разнообразные процессы, участвующие в возникновении и нормальном протекании беременности. Рассмотрим несколько основных акушерских патологий с генетической точки зрения.

Тромбофилия

Тромбофилия – термин, обозначающий предрасположенность к венозному и случайному артериальному тромбоэмболизму. Патологическая способность к тромбообразованию может быть результатом врожденного или приобретенного нарушения свертывания крови. Наиболее распространена активация резистентности протеина С, которая вызвана мутацией фактора 5 Лейден (5)

Тромбофилия играет важную роль в патогенезе развития:

Тромбофилия является ключевой проблемой в процессе развития акушерских осложнений во время беременности:

Венозные тромбозы занимают третье место по распространённости среди сердечно-сосудистых заболеваний. Частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 населения ежегодно.

Риск тромбозов значительно увеличивается при наличии таких провоцирующих факторов, как хирургические операции, приём гормональных контрацептивов, различные заболевания (диабет, онкология, ожирение), а также беременность и роды.

Планирование беременности.

Своевременно выявленная тромбофилия – не приговор, а прямая инструкция к действию, ведь своевременно, еще до наступления беременности, терапия позволяет минимизировать, а часто и полностью исключить патологии беременности, вызванные тромбофилией.

Выбор способа контрацепции.

При приеме эстрогенсодержащих контрацептивов свертываемость крови повышается, что в случае тромбофилии становится просто опасным для здоровья и жизни.

Показания к назначению исследования на наследственную тромбофилию:

Факторы риска тромбофилий:

Основные блоки генов, участвующих в развитии тромбофилии:

К первичным (генетически обусловленным) тромбофилиям относят (10):

Частота различных тромбофилий (10):

Основные мутации, приводящие к наследственной тромбофилии:

Коагуляционный фактор 5

Лейденская мутация; G1691A; Arg506Gln

Замедление деградации фактора 5 активированным протеином

Коагуляционный фактор 2 (протромбин)

Усиление синтеза протромбина аллеля А, смещение равновесия в системе гемостаза в сторону усиления свертывания крови

Коагуляционный фактор 2 (протромбин)

Повышение экспрессии гена фибриногена, увеличение выработки фибрина, повышенное тромбообразование

Снижение интенсивности синтеза фибриногена

Образование термолабильной формы фермента со сниженной активностью приводит к нарушению метилирования гомоцистеина и повышению его уровня в крови. Гипергомоцистеинемия приводит к поврежению эндотелия сосудов.

Мутация приводит к термолабильности MTHFR ТОЛЬКО при СОВМEСТНОМ носительстве с мутацией 677T

Усиление плотности рецепторов к коллагену на поверхности тромбоцитов, усиление адгезии тромбоцитов к эндотелию

Мутация влияет на агрегационный свойства тромбоцитов

Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина С

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S

Аутосомно-доминантная тромбофилия вследствие дефицита протеина S

Тромбофилии в акушерской практике

В настоящее время тромбофилии являются причиной более чем 45 % случаев невынашивания беременности, 80 % преэклампсий, нередко приводя к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрому задержки роста плода (СЗРП) с его антенатальной гибелью, а также к последовым и послеродовым кровотечениям (2, 4)

Связь тромбофилии с патологиями беременности:

F5 Лейденская мутация (G1691A)

F2 Коагуляционный фактор 2 / Протромбин (G20210A)

Риск развития тромбозов у носителей аллеля А возрастает в 2-5 раз. У беременных при наличии этой мутации значительно возрастает риск не только венозных, но и артериальных тромбозов, что может приводить к развитию инсультов и ИБС.

FGB Фириноген (G-455A)

Мутация является фактором риска периферического и коронарного тромбоза, ассоциирована со степенью атеросклеротического поражения сосудов. При беременности возрастает риск тромбозов, невынашивания беременности, тромбоэмболических осложнений в родах и послеродовом периоде.

F7 Коагуляционный фактор 7 (G10976A)

SERPINE 1 Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (5G>4G)

Мутации в генах тромбоцитарных факторов

MTHFR 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (C677T)

Дефекты генов фолатного цикла и беременность

Определённую роль в невынашивании беременности могут играть гены, принимающие участие в метаболизме фолиевой кислоты и витамина В12.

Фолиевая кислота (витамин В9) отвечает за перенос метильных групп (СН3-) при химических реакциях в организме – это реакции, в ходе которых синтезируются ДНК, РНК и ряд аминокислот (глицин, метионин). Поэтому для беременных и для плода так важно не иметь дефицита как самой фолиевой кислоты, так и ферментов, участвующих в ее метаболизме.

Высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты необходимы для превращения гомоцистеина в метионин. Основными генами, продукты которых контролируют превращение фолиевой кислоты в метаболически активные формы и регулируют обмен гомоцистеина, являют ся MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза), MTR (метионинредуктаза) и MTRR (метионинсинтетазредуктаза). Снижение активности этих ферментов – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме.

Схема метаболизма фолиевой кислоты

Причины токсического действия избытка гомоцистеина на организм женщины и плода следующие (6):

Полиморфизм: названия и [синонимы]

C677T; Ala222Val; A222V

Мутантный вариант этого полиморфизма 677Т приводит к образованию термолабильного фермента и повышению уровня гомоцистеина в крови

A1298C; Glu429Ala; E429A

Повышенная частота генотипов А/С и С/С для этого полиморфизма была зарегистрирована у женщин с повторными выкидышами раннего срока.

Показано увеличение частоты встречаемости аллеля 66А гена MTRR и аллеля 2756G гена MTR у женщин с преждевременными родами в анамнезе (после 22-й недели беременности).

Полиморфизм гена MTRR A66C связан с синдромом Дауна и дефектами спинного мозга.

Нарушение имплантации эмбриона (гены TP53, LIF и другие)

На настоящий момент доказано, что экспрессия белка LIF является круциальным фактором для формирования так называемого «окна имплантации».

В эндометрии женщин с бесплодием снижена экспрессия LIF, а также было показано, что при бесплодии неясного генеза значительно снижается экспрессия LIF в среднюю секреторную фазу эндометрия.

Уровень LIF регулируется белком р53, соответственно, мутации генов сигнального пути гена TH53 опосредованно влияют и на экспрессию LIF в эндометрии. Это мутации генов TP53, MDM2, MDM4, USP7 и некоторых других (D.d’Avila Paskulin et al., 2012)

Нарушения имплантации эмбриона (генная сеть генов LIF и TP53)

Эстрогеновый рецептор 1

XbaI Polymorphism; A-351G; IVS1-351A>G

Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs9340799-G в гомозиготном состоянии (генотип G/G) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.

Эстрогеновый рецептор 1

Совместное регулирование как р53 так и эстрогенами требуется для обеспечения экспрессии LIF на уровне, достаточном для имплантации бластоцисты. Учитывая, что функция эстрогенового рецептора при варианте гена rs2234693-C в гомозиготном состоянии (генотип C/C) значительно снижена, следует ожидать уменьшения количества LIF и, как следствие, нарушения имплантации бластоцисты.

5-гидрокситриптаминовый (серотониновый) рецептор 1A

У гомозиготных носителей варианта rs6295-C гена 5-HT1A (генотип C/C) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации. Для них также свойственны значительно более высокие биохимические показатели потери беременности. PMID: 23499153

Фактор, ингибирующий лейкемию

Val64Met; Val86Met; 3400 G/A; G3400A; Arg26His

Фактор, ингибирующий лейкемию

Выявлена ассоциация варианта C полиморфизма rs929271 в 3 ‘UTR гена LIF с нарушением имплантации бластоцисты. Встречаемость C аллеля много выше у женщин с идиопатическим бесплодием в возрасте до 35 лет, но не старше.

MDM2 протоонкоген, E3 убиквитин-протеин-лигаза

Вариант rs2279744-G резко увеличивает экспрессию кодируемого MDM2 белка. Повышенное количество MDM2, в свою очередь, ингибирует p53, что снижает уровень LIF и вероятность имплантации.

MDM4, регулятор p53

Присутствие аллеля Т в полиморфизме rs1563828 гена MDM4 увеличивает экспрессию кодируемого этим геном белка-супрессора р53. Ингибирование р53, в свою очередь, приводит к снижению количества LIF и вероятности имплантации.

Простагландин-эндопероксид синтаза (простагландин G/H синтаза и циклооксигеназа)

Нейротрансмиттерный переносчик серотонина

L/S; Long/Short; 44-bp Ins/Del

У гомозиготных носителей (генотип L/L) обнаруживаются значительно более низкие показатели имплантации, более низкие клинические показатели беременности (PR) и более высокие биохимические показатели потери беременности (BPL).

Опухолевый протеин р53

Arg72Pro; Ex4+119C>G; 12139G>C; R72P

Процент женщин-носительниц аллеля Pro72 был существенно выше в выборке перенесших ЭКО в связи с повышенным числом случаев нарушений имплантации. Аллель Pro72 служит фактором риска развития недостаточности имплантации.

Убиквитин-специфическая пептидаза 7, ассоциированная с вирусом герпеса

У пациентов, несущих аллель Hausp A (генотип A/A), наблюдается значительное нарушение функции гена USP7, снижающее в итоге активность p53. Потеря активности p53 влечёт за собой снижение экспрессии гена LIF, что уменьшает количество соответствующего белка, играющего ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты

Преэклампсия

Преэклампсия – возникающий при беременности синдром полиорганной недостаточности, в основе которого лежит увеличение проницаемости сосудстой стенки и других мембран исвязанные с этим волемические и гемодинамические нарушения.

На генетическую предрасположенность к преэклампсии влияет целый ряд генетических полиморфизмов. В настоящее время исследованы свыше 20 генов предрасположенности к гестозу, однако данные постоянно перепроверяются и пополняются.

Четко показана связь с гестозом для следующих групп генов:

Генетическая предрасположенность преэклампсии (эндотелиальной дисфункции, гестозу)

Полиморфизм: названия и [синонимы]

Эстрогеновый рецептор 1

XbaI Polymorphism; A-351G; [IVS1-351A>G]

При одновременном наличии Т/Т генотипа полиморфизма Pvull, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.

Эстрогеновый рецептор 1

PvuII Polymorphism; T-397C; [-397T>C]

При одновременном наличии A/A генотипа полиморфизма Xball, риск преэклампсии возрастает в 3,26 раза даже при отсуствии таких факторов риска, как повышенный индекс массы тела, курение, беременность.

Met235Thr; M235T; Met268Thr; M268T

У носительниц аллеля 235Thr повышена концентрация ангитензиногена в крови; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» аллеля Met235.

Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del

У носительниц аллеля D упровень АФП повышен; риск развития преэклампсии в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» аллеля I.

Ангиотензин-превращающий фермент (Дипептидилкарбоксипептидаза 1)

Ins/Del, Intron 16; 289bp Alu-Ins/Del

Мутации гена АСЕ являются одной из причин эндотелиальной дисфункции. У носительниц генотипа D/D уровень АПФ повышен; риск развития преэклампсии и тромбоэмболий в 2 раза выше, чем у носительниц «дикого» генотипа I/I.

Синтаза оксида азота 3

Glu298Asp; E298D; [G894T; 894G>T]

Показано, что у гомозигот по минорному аллелю Asp/Asp риск развития преэклампсии выше по сравнению со среднепопуляционным в 2,45 раза. Носительницы аллеля Asp (генотипы Asp/Asp и Glu/Asp) встречаются чаще в группах беременных, страдающих гипертонией и отслойкой плаценты, по сравнению с группой женщин без данных осложнений беременности. Наличие аллеля Asp является фактором риска развития гипертензии при беременности.

T-786C; [-786 T/C; IVS1-762C>T]

Замена С на Т в регуляторной области гена ведет к снижению экспрессии гена, которая ведет к повышению тонуса артерий. Это является фактором риска спазма коронарных сосудов, в сочетании с присутствием аллеля 298Asp значительно повышает риск развития преэклампсии.

Активатор ингибитора плазминогена, тип 1 (PAI1)

4G/5G; PAI1: 4G/5G; Ins/Del G; [-675 4G/5G; Ins/Del(G)]

Полиморфизм 4G/5G является полиморфизмом инсерции/делеции нуклеотида G в промоторной области гена SERPINE1. Отсутствие одного нуклеотида в области полиморфизма получило название 4G варианта, который связан с высокой транскрипционной активностью данного гена и увеличением концентрации его продукта, что, в свою очередь, негативно воздействует на фибринолиз, повышает риск сосудистых осложнений и тромбозов. Наличие варианта 4G в гомозиготном состоянии (генотип 4G/4G) связано со значительным риском развития поликистоза яичников, а также со значительным риском возникновения осложений беременности, таких как ранние эмбриональные и преэмбриональные потери, гестозы и неудачи ЭКО. Указанные риски увеличиваются при сочетании с носительством варианта 34Leu гена полипептида A1 фактора коагуляции XIII (F13A1).

Фактор коагуляции XIII, полипептид A1

Val34Leu; Val35Leu; 9G>T

Данная мутация приводит к дефициту фактора свертывания 13, вызванной отсутствием субъединица А белка. Этот дефект приводит к склонности к кровотечениям, плохому заживлению ран и привычным выкидышам.

Интерлейкин 6 (интерферон, бета 2)

Гиперандрогения и синдром поликистозных яичников (СПКЯ)

Согласно консенсусу специального Международного симпозиума объединенной рабочей группы ESHRE/ASRM (Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины). Симпозиум состоялся 1–3 мая 2003 г. в Роттердаме (Нидерланды), на нем были приняты следующие диагностические критерии постановки диагноза наличие хотя бы двух из трех утвержденных критериев позволяет после исключения иных состояний верифицировать диагноз СПКЯ. Таким образом, с одной стороны, в плане обследования СПКЯ остается синдромом (комплексом симптомов), идентификация которого невозможна и недопустима на основании изолированного наличия любого единственного диагностического критерия (одиночно от остальных двух). С другой стороны, простой анализ попарного сочетания современных критериев позволяет сделать принципиальный вывод о необходимости расширенного толкования термина СПКЯ. Это связано с дополнительным включением в его дефиницию новых клинических форм, а именно: в отсутствие другой гиперандрогенной патологии диагноз СПКЯ допустимо выставлять не только при классическим течении (полной триаде признаков), но и при наличии одного из трех неполных (неклассических) клинико-инструментальных дуэтов.

Диагностические критерии СПКЯ (по консенсусу Симпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM):

Основные мутации, приводящие к развитию СПКЯ

(CAG)n repeat; (3bp)n, Short/Long (S/L)

При уменьшенном количестве (CAG)-повторов у женщин возрастает риск развития рака груди, эндометрия, синдрома поликистозных яичников и гиперандрогении (является фактором риска развития инсулинорезистетности, но лишь при наличии других факторов риска).

Мутации в гене SRD5A1 повышают уровень активности фермента, что приводит к увеличению синтеза дигидротестостерона. Дигидротестостерон обладает более выраженным андрогенным эффектом, чем тестостерон.

Фермент преобразует прегненолон и прогестерон в дегидроэпиандростерон (DHEA) и андростендион. Мутации в этом гене связаны с псевдогермафродитизмом и гиперплазией коры надпочечников.

Цитохром P450, семейство 11, подсемейство А, полипептид 1 (Фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина)

При увеличении числа (TTTTA)n повторов (вариант L, где n>16) в гене CYP11A1 повышается продукция андрогенов, что является фактором риска развития СПКЯ.

Цитохром P450, семейство 21, подсемейство A, полипептид 2

Мутация ведет к развитию неклассической (постпубертатной) формы врожденной дисфункции коры надпочечников. При этой форме заболевания первые признаки появляются только во время полового созревания. Высок риск бесплодия и невынашивания беременности.

Показано, что риск развития ановуляции у носительниц аллеля III гена INS повышен по сравнению с носительницами генотипа I/I. Это связано с тем, что гиперинсулинемия/резистентность к инсулину опосредует снижение чувствительности гипофиза к гонадотропин-релизинг гормону, что способствует ановуляции.

Рецептор гамма, активируемый пролифератором пероксисом

Pro12Ala; P12A (протективный)

У носителей мутантного аллеля 12Ala повышена чувствительность к инсулину. Это является протективным фактором в отношении риска развития диабета 2 типа и СПКЯ. Однако, протективный эффект нивелируется при ожирении и повышении индекса массы тела.

Показания к назначению исследования на СПКЯ (8):

Источник