Граноцит или лейкостим что лучше
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
раствор для внутривенного и подкожного введения
Состав
1 мл раствора содержит:
активное вещество: филграстим (рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человека) 600 мкг (60 млн. ME).
вспомогательные вещества: маннитол, декстран 60000, натрия ацетата тригидрат, уксусная кислота ледяная, полисорбат 80, вода для инъекций.
Описание
Прозрачный, бесцветный раствор.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Лейкостим® дозозависимо увеличивает число нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью. После окончания лечения число нейтрофилов в периферической крови снижается на 50% в течение 1-2 дней и возвращается к нормальному уровню в течение последующих 1-7 дней. Продолжительность действия при внутривенном введении может укорачиваться. Клиническое значение этого явления при многократном введении препарата неясно.
Применение препарата Лейкостим® как самостоятельно так и после химиотерапии мобилизует выход гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток. Аутологичную или аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток Крови (ПСКК) проводят после терапии большими дозами цитостатиков либо вместо трансплантации костного мозга либо в дополнение к ней. Трансплантация ПСКК также может назначаться после (высокодозной) миелосупрессивной цитотоксической терапии. Применение ПСКК мобилизованных с помощью препарата Лейкостим® ускоряет восстановление кроветворения уменьшает выраженность и продолжительность тромбоцитопении опасность геморрагических осложнений и потребность в переливании тромбоцитарной массы после миелосупрессивной или миелоаблативной терапии.
Эффективность и безопасность препарата Лейкостим® у взрослых и детей получающих цитотоксическую химиотерапию одинаковы.
У детей и взрослых с тяжелой хронической нейтропенией (тяжелой врожденной периодической идиопатической нейтропенией) Лейкостим® стабильно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови снижает частоту инфекционных осложнений. Назначение препарата Лейкостим® пациентам с ВИЧ-инфекцией позволяет поддержать нормальное содержание нейтрофилов и следовать рекомендованным дозам антиретровирусной и/или другой миелосупрессивной терапии. Признаков увеличения репликации ВИЧ при применении препарата Лейкостим® не отмечено.
Как и другие гемопоэтические факторы роста Г-КСФ стимулирует человеческие эндотелиальные клетки in vitro.
Фармакокинетика:
При внутривенном и подкожном введении филграстима наблюдается положительная линейная зависимость между введенной дозой и концентрацией в сыворотке крови. После подкожного введения терапевтических доз его концентрация превышает 10 нг/мл в течение 8-16 ч. Объем распределения составляет 150 мл/кг.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отмечается увеличение максимальной концентрации (Сmах) и показателя площади под кривой (AUC) и снижение значений объема распределения и клиренса по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести.
Показания:
— Нейтропения фебрильная нейтропения у больных получающих интенсивную миелосупрессивную цитотоксическую химиотерапию по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома) а также нейтропения и ее клинические последствия у больных получающих миелоаблативную терапию с последующей аллогенной или аутологичной трансплантацией костного мозга.
— Мобилизация периферических стволовых клеток крови в том числе после миелосупрессивной терапии.
— Тяжелая врожденная периодическая или идиопатическая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов меньшее или равное 05х10 9 /л) у детей и взрослых с тяжелыми или рецидивирующими инфекциями в анамнезе.
— Стойкая нейтропения (абсолютное число нейтрофилов меньшее или равное 10х10 9 /л) у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции для снижения риска бактериальных инфекций при неэффективности или невозможности использования других способов лечения.
Противопоказания:
— Повышенная чувствительность к филграстиму или другим компонентам препарата.
— Тяжелая врожденная нейтропения (синдром Костманна) с цитогенетическими нарушениями.
— Применение препарата с целью увеличения доз цитотоксических химиотерапевтических препаратов выше рекомендованных.
— Одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией.
— Терминальная стадия хронической почечной недостаточности.
— Миелодиспластический синдром (МДС) и хронический миелолейкоз (нет данных по эффективности и безопасности)
— Новорожденный возраст (до 28 дней жизни).
С осторожностью:
При беременности злокачественных и предопухолевых заболеваниях миелоидного характера (в т.ч. остром миелолейкозе) серповидно-клеточной анемии в комбинации с высокодозной химиотерапией.
Беременность и лактация:
Безопасность филграстима для беременных женщин не установлена. Возможно прохождение препарата Лейкостим® через плацентарный барьер у женщин. При назначении препарата Лейкостим® беременным следует соотнести ожидаемый терапевтический эффект с возможным риском для плода. В исследованиях на животных филграстим не обладал тератогенным эффектом. Наблюдалась повышенная частота выкидышей однако аномалий развития плода не отмечалось.
Нет данных о проникновении филграстима в грудное молоко. Применять Лейкостим® у кормящих матерей не рекомендуется.
Способ применения и дозы:
Ежедневно подкожно (п/к) или в виде коротких внутривенных (в/в) инфузий (30- минутных). Также препарат можно вводить в виде 24 часовых внутривенных или подкожных инфузйй.
Выбор пути введения зависит от конкретной клинической ситуации. Предпочтителен подкожный путь введения.
Стандартные схемы цитотоксической химиотерапии
В дозе 5 мкг (05 млн. МЕ)/кг один раз в сутки ежедневно п/к или в виде коротких в/в инфузий. Первую дозу препарата вводят не ранее чем через 24 ч после окончания курса цитотоксической химиотерапии. Преходящее увеличение числа нейтрофилов наблюдается обычно через 1-2 дня после начала лечения препаратом Лейкостим®. Для достижения стабильного терапевтического эффекта необходимо продолжать терапию препаратом Лейкостим® до тех пор пока число нейтрофилов не перейдёт ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. При необходимости продолжительность курса терапии может составить до 14 дней в зависимости от тяжести заболевания и выраженности нейтропении. После индукционной и консолидирующей терапии острого миелолейкоза продолжительность терапии препаратом Лейкостим® может увеличиться до 38 дней в зависимости от типа доз и режима введения примененных цитотоксических препаратов.
Не рекомендуется отменять Лейкостим® преждевременно до наступления ожидаемого минимума количества нейтрофилов.
После миелоаблативной химиотерапии с последующей трансплантацией костного мозга:
Мобилизация периферических стволовых клеток крови (ПСКК) после миелосупрессивной терапии с последующей аутологичной трансфузией ПСКК с (или без) трансплантацией костного мозга или у пациентов с миелоаблативной терапией с последующей трансфузией ПСКК:
В дозе 10 мкг (10 млн. МЕ)/кг путем подкожной инъекции 1 раз в сутки или непрерывной 24-часовой подкожной инфузии в течение 6 дней подряд при этом обычно достаточно двух процедур лейкафереза подряд на 5-й 6-й дни. В отдельных случаях возможно проведение дополнительного лейкафереза. Назначение препарата Лейкостим® необходимо продолжить до последнего лейкафереза.
Мобилизация ПСКК после миелосупрессивной терапии:
В дозе 5 мкг (05 млн. МЕ)/кг путем ежедневных подкожных инъекций начиная с первого дня после завершения химиотерапии и до тех пор пока количество нейтрофилов не перейдет через ожидаемый минимум и не достигнет нормальных значений. Лейкаферез следует проводить в течение периода когда абсолютное количество нейтрофилов поднимается с менее 05 х10 9 /л до более 50 х10 9 /л. Больным не получавшим интенсивной химиотерапии бывает достаточно одного лейкафереза. В отдельных случаях рекомендуется проводить дополнительные лейкаферезы.
Мобилизация ПСКК у здоровых доноров для аллогенной трансплантации:
В дозе 10 мкг (10 млн. ЕД)/кг в сутки подкожно в течение 4-5 дней. Лейкаферез проводят с 5-го дня и при необходимости до 6-го дня с целью получить CD34+ клетки в количестве >4×10 6 клеток/кг массы тела реципиента. Эффективность и безопасность применения препарата Лейкостим® у здоровых доноров младше 16 и старше 60 лет не исследовались.
Тяжелая хроническая нейтропения (ТХН)
У больных с тяжелыми инфекциями можно применить схему с более быстрым увеличением дозы. У 97 % больных положительно отреагировавших на лечение полный терапевтический эффект наблюдается при назначении доз филграстима до 24 мкг/кг/сут. Суточная доза препарата Лейкостим® не должна превышать 24 мкг/кг.
Нейтропения при ВИЧ-инфекции:
Начальная доза 1-4 мкг (01-04 млн МЕ)/кг в сутки однократно подкожно до нормализации количества нейтрофилов (>2х10 9 /л). Нормализация количества нейтрофилов обычно наступает через 2 дня. После достижения терапевтического эффекта поддерживающая доза 300 мкг в сутки через день. В дальнейшем может потребоваться индивидуальная коррекция дозы й длительная терапия препаратом Лейкостим® для поддержания количества нейтрофилов более 20 х10 9 /л.
Особые указания по дозированию
Пожилой возраст: специальные рекомендации для больных старческого возраста отсутствуют.
Дети: при применении в детской практике у больных с тяжелой хронической нейтропенией и онкологическими заболеваниями профиль безопасности филграстйма не отличался от такового у взрослых. Рекомендации по дозированию для больных детского возраста такие же как для взрослых получающих миелосупрессивную или цитотоксическую химиотерапию.
Коррекции дозы филграстима не требуется у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью так как их фармакокинетические и фармакодинамические показатели сходны с таковыми у здоровых добровольцев.
Рекомендации по приготовлению раствора для внутривенного введения
При необходимости внутривенного введения препарата Лейкостим® требуемое количество препарата вводится из шприца во флакон или пластиковый контейнер с 5% раствором декстрозы.
Лейкостим® нельзя разводить 09% раствором натрия хлорида.
Если препарат разводится до концентрации менее 15 мкг/мл (менее 15 млн МЕ/мл) то в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека чтобы конечная концентрация альбумина составляла 2 мг/мл. Например при конечном объеме раствора 20 мл суммарную дозу препарата Лейкостим® менее 300 мкг (менее 30 млн ME) следует вводить с добавлением 02 мл 20% раствора альбумина человека. Нельзя разводить Лейкостим® до конечной концентрации менее 2 мкг/мл (менее 02 млн МЕ/мл).
Лейкостим® при разведении 5% раствором декстрозы или 5% раствором декстрозы и альбумином совместим со стеклом и рядом пластмасс в том числе поливинилхлоридом полиолефином (сополимером полипропилена и полиэтилена) и полипропиленом.
Готовый раствор препарата Лейкостим® хранится при температуре от 2 до 8 °С не более суток.
Побочные эффекты:
Лечение филграстимом следует проводить под регулярным контролем общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (перед началом терапии и далее 2 раза в неделю при стандартной химиотерапии и не менее 3 раз в неделю при мобилизации ПСКК с или без последующей трансплантации костного мозга). При повышении количества лейкоцитов более 50х10 9 /л филграстим следует немедленно отменить. Если филграстим применяется для мобилизации кроветворных стволовых клеток его необходимо отменить при превышении количества лейкоцитов 70 х10 9 /л.
Филграстим не предотвращает тромбоцитопению и анемию обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Рекомендуется регулярно дважды в неделю проводить анализ крови и определять количество тромбоцитов и гематокрит в процессе применения филграстима после химиотерапии.
Следует исключить такие причины преходящей нейтропении как вирусные инфекции.
Во время лечения филграстимом следует регулярно проводить анализ мочи (для исключения гематурии и протеинурии) и контролировать размеры селезенки.
Безопасность и эффективность применения филграстима у новорожденных и больных с аутоиммунной нейтропенией не установлены.
После трансплантации костного мозга проводят анализ крови и определяют количество тромбоцитов 3 раза в неделю.
У больных которым в прошлом проводилась активная миелосупрессивная терапия может не происходить достаточного увеличения ПСКК до рекомендуемого минимального уровня (>20 x10 6 CD34+/кг). В связи с этим таким пациентам при необходимости проведения трансплантации ПСКК рекомендуется запланировать их мобилизацию на ранней стадии курса лечения при этом если в результате мобилизации до введения высокодозной химиотерапии не удалось получить Достаточное количество ПСКК то следует рассмотреть альтернативные виды лечения не требующие использования клеток- предшественников.
При использовании мобилизованных филграстимом ПСКК наблюдается уменьшение тяжести и продолжительности тромбоцитопении вызванной миелосупрессивной или миелоаблативной химиотерапией.
Проведение мобилизации ПСКК может рассматриваться только у тех здоровых доноров у которых клинические и лабораторные параметры особенно гематологические показатели отвечают критериям выбора доноров для мобилизации ПСК.
Если требуется проведение более одного лейкафереза особую осторожность следует соблюдать при количестве тромбоцитов у донора перед проведением лейкафереза меньше 100 х10 9 /л. Проведение лейкафереза не рекомендуется если количество тромбоцитов менее 75×10 9 /л а также у доноров с нарушением гемостаза или получающих антикоагулянты.
Филграстим должен быть отменен или его доза должна быть снижена если количество лейкоцитов превысило 70 х10 9 /л.
У здоровых доноров необходимо регулярно контролировать все показатели анализа крови до их нормализации.
Учитывая единичные случаи разрыва селезенки после назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора здоровым донорам рекомендуется контролировать ее размеры (пальпация УЗИ).
При длительном наблюдении за безопасностью применения филграстима у здоровых доноров вплоть до 4-х лет после назначения филграстима случаев нарушения гемопоэза не отмечено. Однако исключить риск стимуляции возникновения клона злокачественных миелоидных клеток нельзя в связи с чем в центрах афереза рекомендуется систематически наблюдать за здоровыми донорами стволовых клеток минимум в течение 10 лет.
Особые указания для реципиентов аллогенных ПСКК полученных с помощью филграстима: применение аллогенного трансплантата ПСКК может ассоциироваться с увеличением риска развития острой или хронической реакции «Трансплантат против хозяина» по сравнению с трансплантацией костного мозга.
При лечении филграстимом ВИЧ-инфицированных пациентов с нейтропенией необходимо регулярно проводить развернутый анализ крови (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) эритроцитов тромбоцитов и т.д.) ежедневно в течение первых нескольких дней затем 2 раза в неделю в течение первых 2 нед и каждую неделю или через неделю во время поддерживающей терапии. С учетом колебаний значения АЧН для определения истинного максимального снижения АЧН (надира) забор крови необходимо проводить перед назначением следующей дозы препарата.
У больных с инфекционными заболеваниями и инфильтрацией костного мозга инфекционными возбудителями (например комплексом Mycobacterium avium) или с опухолевым поражением костного мозга (лимфома) терапию филграстимом проводят одновременно с терапией направленной против этих состояний.
У пациентов с серповидно-клеточной анемией необходимо регулярно осуществлять анализ крови и учитывать возможность развития спленомегалии и тромбоза сосудов.
Больным с костной патологией и остеопорозом получающим непрерывное лечение филграстимом в течение более 6 мес показан контроль плотности костной ткани.
Действие филграстима у больных со значительно сниженным количеством миелоидных клеток-предшественников не известно. Филграстим увеличивает число нейтрофилов путем воздействия прежде всего на клетки-предшественники нейтрофилов. Поэтому у больных с пониженным содержанием клеток-предшественников (например подвергшихся интенсивной лучевой терапии или химиотерапии) степень повышения числа нейтрофилов может быть ниже.
Наличие в анамнезе пневмонии или инфильтратов в легких могут являться факторами риска возникновения интерстициальной болезни легких на фоне терапии филграстимом. Появление кашля повышения температуры тела и одышки ассоциированных с появлением инфильтратов в легких может являться первыми признаками развития респираторного дистресс-синдрома взрослых. При появлении этих признаков филграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Не отмечено влияния филграстима на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Форма выпуска/дозировка:
Раствор для внутривенного и подкожного введения 600 мкг/мл (60 млн МЕ/мл).
Упаковка:
По 05 мл (300 мкг (30 млн ME)) или 08 мл (480 мкг (48 млн ME)) препарата в стерильном шприце из нейтрального стекла с впаянной инъекционной иглой покрытой колпачком защитным эластичным или жестким укупоренном наконечником из бутилкаучука ламинированным фторполимером снабженным поршнем. На каждый шприц наклеивают этикетку.
По 1 или 5 заполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре от 2 до 8 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Закрытое акционерное общество «БИОКАД» (ЗАО «БИОКАД»), 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, Россия
Результаты клинического исследования российского рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Лейкостим
Результаты исследования продемонстрировали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата Лейкостим®. Частота возникновения побочных реакций, особенно возникновение костно-мышечных болей, при введении Лейкостима® была ниже в сравнении с препаратом Нейпоген®. Применение препарата Лейкостим® у больных с нейтропенией, ассоциированной с проводимой химиотерапией, позволило нормализовать число нейтрофилов в периферической крови у 100% больных. Эффект применения Лейкостима® был выраженным и стабильным, что дало возможность своевременно начать последующие курсы химиотерапии. Число введений препаратов Лейкостим® и Нейпоген®, необходимых для нормализации показателей нейтрофилов и лейкоцитов, не имело статистически значимых отличий. Применение препаратов Лейкостим® и Нейпоген® в целях первичной профилактики нейтропении позволило с примерно равной эффективностью достичь нормальных показателей числа нейтрофилов на +22 день цикла химиотерапии BEACOPP, усиленный у 100% больных. Таким образом, получены убедительные доказательства безопасности и клинической эффективности препарата Лейкостим®, что позволяет рекомендовать его для широкого применения в клинической практике при лечении нейтропении, ассоциированной с химиотерапией у больных злокачественными новообразованиями.
Введение Г-КСФ ускоряет пролиферацию клеток-предшественников нейтрофильного ростка кроветворения (колониеобразующих единиц гранулоцитов, КОЕ-Г) и их дифференцировку в направлении зрелых нейтрофилов. Под действием Г-КСФ увеличивается выход нейтрофилов и кроветворных стволовых клеток из костного мозга в периферическую кровь. Кроме того, Г-КСФ повышает биохимическую, фагоцитарную и хемотаксическую активность нейтрофилов, усиливает синтез в организме других цитокинов (интерферонов, трансформирующего фактора роста β и др.). Тем самым, введение Г-КСФ активизирует различные неспецифические и специфические механизмы защиты организма от инфекции (5-7).
Препараты Г-КСФ могут применяться как для лечения уже развившейся нейтропении, так и для ее профилактики (8,9). Профилактическое введение Г-КСФ может носить характер первичной профилактики, при которой препарат вводится после первого же курса химиотерапии. Первичная профилактика обязательна при проведении схем химиотерапии, при которых без введения Г-КСФ частота развития фебрильной нейтропении превышает 40%. Примером таких режимов химиотерапии является протокол BEACOPP усиленный, применение которого высокоэффективно у больных с прогностически неблагоприятными формами лимфогранулематоза. Интенсивность дозы программы BEACOPP усиленный, по крайней мере, в 1,4 раза превосходит соответствующий показатель для базовой программы BEACOPP, которая у подавляющего большинства больных приводит к развитию нейтропении II-III степени. Поэтому из соображений безопасности в протокол лечения больных по программе BEACOPP усиленный в качестве средства первичной профилактики фебрильной нейтропении включен Г-КСФ. Первичная профилактика фебрильной нейтропении также может проводиться при наличии факторов, обуславливающих высокий риск ее развития – таких как исходная нейтропения, тяжелые сопутствующие заболевания, наличие очагов инфекции или раневых поверхностей, предшествующее облучение более 20% костного мозга и т.д. Назначение Г-КСФ в качестве вторичной профилактики осуществляется при наличии в анамнезе длительных эпизодов нейтропении или инфекционных осложнений на фоне нейтропении после курсов химиотерапии, аналогичных ранее проводимому (10-12). Другими важными показаниями к назначению Г-КСФ являются: мобилизация кроветворных стволовых клеток для последующей трансплантации, лечение хронических (в т.ч. врожденных) нейтропений, а также ВИЧ-ассоциированной нейтропении.
В настоящее время на рынке представлено несколько препаратов Г-КСФ. Это, прежде всего, Нейпоген® (филграстим, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария) и Граноцит® (ленограстим, «Авентис», Франция). Существенным фактором, ограничивающим широкое использование этих препаратов, и, соответственно, современных протоколов химиотерапии, является высокая стоимость импортных препаратов Г-КСФ. В связи с этим внедрение в клиническую практику высокоэффективных методов лечения онкологических заболеваний напрямую связано с появлением в России более доступных отечественных препаратов Г-КСФ.
В декабре 2005 года были завершены Государственные клинические испытания российского рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Лейкостим® производства ЗАО «Биокад». В данной статье представлены и проанализированы результаты клинического исследования, целью которого являлась оценка переносимости, безопасности и терапевтической активности препарата Лейкостим®.
Получаемый методами генной инженерии, рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Лейкостим® (ЗАО «Биокад», Россия) является аналогом широко используемого зарубежного препарата Г-КСФ Нейпоген® («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд», Швейцария). Лейкостим® идентичен препарату Нейпоген® по физико-химическим характеристикам и специфической биологической активности. Ввиду идентичности препаратов показания, дозы и пути введения Лейкостима® аналогичны соответствующим характеристикам препарата Нейпоген®. Лейкостим® (МНН: филграстим) выпускается в форме раствора для подкожного и внутривенного введения в дозировках 150 мкг, 300 мкг и 480 мкг.
Данное клиническое испытание являлось сравнительным рандомизированным проспективным исследованием. В соответствии с нормами GCP и этическими принципами, изложенными в Хельсинкской декларации (1964 г.), все пациенты до включения в исследование были ознакомлены с его сущностью и подписали форму добровольного информированного согласия.
Клиническими базами исследования были Гематологический научный центр Российской Академии медицинских наук, Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена и Московская городская онкологическая больница №62. Руководителем исследования являлся академик РАН и РАМН А.И.Воробьев.
Критерии безопасности и эффективности
Безопасность оценивалась на основании анализа характера, частоты и тяжести возникавших в процессе исследования неблагоприятных явлений. Под неблагоприятными явлениями в данном исследовании понимали патологические состояния, обнаруженные или диагностированные после начала применения препарата Лейкостим®, а также обострения ранее существовавших заболеваний.
Применение препарата Лейкостим® рассматривали как эффективное, если оно привело к выходу пациентов из нейтропении, позволило избежать развития инфекционных осложнений и дало возможность выписать больного из стационара или начать следующий курс химиотерапии в запланированные сроки. Лечение рассматривали как неэффективное в случае отсутствия положительной динамики нейтропении, невозможности продолжения химиотерапии или невозможности выписки из стационара в запланированные сроки. Количественным показателем эффективности препарата Г-КСФ считали срок выхода из нейтропении (количество инъекций, понадобившихся для ликвидации нейтропении).
Первый этап исследования
Ни у одного из 10 пациентов, которым вводился Лейкостим® в 1/2 предполагаемой терапевтической дозы (2,5 мкг/кг массы тела в сутки), не было отмечено развития местных или системных побочных реакций. Это позволило приступить к исследованию безопасности, переносимости и эффективности препарата в терапевтической дозе (5 мкг/кг массы тела в сутки) во второй группе больных. Несмотря на то, что оценка эффективности Лейкостима® не являлась первоочередной задачей на данном этапе исследования препарата, было отмечено, что у 9-ти из 10-ти пациентов после однократного введения Лейкостима® в дозе 2,5 мкг/кг массы тела происходила нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, которая позволила продолжить химиотерапию или выписать пациентов из стационара. Таким образом, подкожные инъекции Лейкостима® в 1/2 предполагаемой терапевтической дозе обладают значительной клинической эффективностью при лечении нейтропении, являющейся следствием химиотерапии онкологических больных.
После оценки результатов применения препарата Лейкостим® в первой группе, показавшей его хорошую переносимость и безопасность, было проведено исследование безопасности и эффективности Лейкостима® в полной терапевтической дозе (5 мкг/кг массы тела в сутки). Местные реакции (гиперемия, отек, гипертермия) в зоне инъекции не были отмечены ни у одного из 10 пациентов. У 1 из 10 пациентов после введения препарата было отмечено повышение температуры тела до 38,3°С, которое самостоятельно купировалось в течение 2 часов и не потребовало терапевтического вмешательства. У одной пациентки отмечалась оссалгия в вечерние часы после введения препарата, которая была снята приемом НПВП. У 7 из 10-ти пациентов после однократного введения предполагаемой терапевтической дозы Лейкостима® отмечена нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, которая позволила продолжить химиотерапию или выписать пациентов из стационара. У трех пациентов вышеуказанные показатели были восстановлены после 4-х инъекций. Таким образом, анализ результатов применения Лейкостима® во 2-ой группе больных показал, что ежедневные подкожные инъекции исследуемого препарата в полной предполагаемой терапевтической дозе безопасны, хорошо переносятся больными и обладают значительной клинической эффективностью. Это позволило приступить ко II этапу клинического испытания – исследованию эффективности препарата в терапевтической дозе (5 мкг/кг массы тела в сутки) в большей по численности группе больных.
Второй этап исследования
В группах больных, получавших Лейкостим® (общая численность – 60 человек) было проведено в общей сложности 200 инъекций препарата. Местные реакции в зоне инъекции не были отмечены ни у одного пациента. В трех случаях в первый день введения было отмечено повышение температуры тела до субфебрильных цифр, данные явления были купированы в течение дня на фоне приема НПВП или самостоятельно. Во время применения Лейкостима® 5 пациентов (один больной – дважды) отмечали типичные для препаратов цитокиновой группы миалгии и оссалгии через 6-8 часов после введения препарата. Эти симптомы были ожидаемы, имели слабую выраженность и малую продолжительность, и, как правило, не требовали лекарственной коррекции. Других общих токсических явлений или нарушений со стороны каких-либо органов и систем зарегистрировано не было. Не было отмечено ни одного неблагоприятного явления, которое обусловило бы необходимость отмены исследуемого препарата, ни одного случая возникновения побочных реакций, нетипичных для филграстима и не ожидавшихся в данном исследовании. Таким образом, результаты исследования продемонстрировали хорошую переносимость и высокую безопасность препарата Лейкостим®.
У всех включенных в исследова-ние пациентов после проведения курса инъекций препарата Лейкостим® в полной терапевтической дозе (5 мкг/кг/день) имела место нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов, которая позволила продолжить химиотерапию или выписать пациентов из стационара. Таким образом, общая эффективность применения препарата Лейкостим® для лечения нейтропении после химиотерапии онкологических больных составила 100%. Примечательно, что у 16 пациентов нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов наблюдалась уже после одной инъекции исследуемого препарата. Эффект Лейкостима® был стабильным, что подтверждается сохранением нормальных показателей нейтрофилов и лейкоцитов к моменту выписки больных из стационара или к началу следующего курса химиотерапии.
В группах больных, получавших Нейпоген® (общая численность – 15 человек) было проведено в общей сложности 43 инъекции препарата. Местные реакции в зоне инъекции не были отмечены ни у одного пациента. У одного пациента было зарегистрировано повышение температуры тела в первый день введения Нейпогена® через 4-6 часов поле инъекции, сопровождавшееся ознобом. В течение первых 3 дней применения препарата у больного, испытавшего эпизод лихорадки после введения Нейпогена®, отмечались кратковременные оссалгии. Еще в одном случае в течение всего срока применения Нейпогена® (2 суток) имели место умеренно выраженные миалгии, не потребовавшие никакого медицинского вмешательства и купировавшиеся самостоятельно. Еще в пяти случаях (у пяти различных пациентов) через 6-8 часов после введения Нейпогена® было отмечено развитие оссалгии и миалгии, на фоне приема НПВП данные явления были купированы. Других общих токсических явлений или нарушений со стороны каких-либо органов и систем зарегистрировано не было. Таким образом, побочные эффекты были отмечены после 10 введений препарата Нейпогена® у 7 из 15 пациентов.
У всех 15 пациентов, которым назначался Нейпоген®, количество нейтрофилов в периферической крови перед началом следующего курса химиотерапии или к моменту выписки из стационара было в пределах нормы, хотя у одного пациента отмечалась легкая лейкопения к началу следующего курса химиотерапии. Тем не менее, применение Нейпогена® позволило начать очередной курс полихимиотерапии в запланированный срок у всех больных. У 1 пациента нормализация общего числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов наблюдалась после однократной инъекции препарата.
Безопасность и переносимость Лейкостима®
Сравнительный анализ динамики лабораторных данных и изменений клинической симптоматики на фоне лечения свидетельствует о сходстве характера побочных эффектов, возникавших в процессе применения препаратов Лейкостим® и Нейпоген®.
Не было отмечено ни одного случая развития серьезных побочных эффектов, которые обусловили бы необходимость отмены какого-либо из этих препаратов. Также не было отмечено ни одного случая развития побочных реакций, которые не были бы описаны в качестве характерных при применении филграстима. В таблице 1 приведены данные о зарегистрированных в обеих группах неблагоприятных явлениях, связь которых с исследуемым препаратом или препаратом сравнения вероятна.
Несмотря на то, что корректное сравнение частоты побочных эффектов при применении Лейкостима® и Нейпогена® на основании данных этого исследования затруднительно в силу небольшого объема группы сравнения, следует отметить, что частота развития неблагоприятных явлений в группе пациентов, получавших Лейкостим®, была в 4,2 раза ниже, чем в группе больных, которым вводили Нейпоген®. При этом частота развития костно-мышечных болей в группе пациентов, получавших Лейкостим®, была ниже в 6,2 раза, а температурных реакций – в 1,3 раза.
По данным литературы, частота развития миалгий и оссалгий (обычно объединяемых как костно-мышечные боли) при применении Нейпогена® для лечения нейтропении, ассоциированной с химиотерапией, составляет 20%-40%, а в ряде исследований – до 50% (таблица 2) (13-16). В плацебо-контролируемых исследованиях частота развития данного явления в группах плацебо составляла около 5% (14). Столь высокая частота возникновения костно-мышечных болей в группе плацебо обусловлена возможным наличием метастатического поражения костей и тяжелым соматическим статусом пациентов.