лекарственное средство растворимо как в кислотах так и в щелочах

Производные пиримидино-тиазола, фенотиазина. Анализ

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Производные бензодиазепина, пиримидино-тиазола. Анализ

Глава 17. Анализ производных пиримидино-тиазола, птеридина, изоаллоксазина, фенотиазина и бензодиазепина

ЛС, производные изучаемых групп гетероциклических соедине­ний, широко применяются в медицине. Среди них лекарства при­родного происхождения (витамины) и синтетические (производ­ные фенотиазина и бензодиазепина).

Производные фенотиазина применяются в качестве нейролепти­ческих, антигистаминных, коронарорасширяющих и антиаритмических средств, а производные бензодиазепина — в качестве седатив­ных.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНО-ТИАЗОЛА

Термин «витамин» (буквально «амин жизни») предложен Фун­ком, выделившим фракцию из водного экстракта рисовых отрубей, обладающую выраженными основными свойствами (1911 — 1912). В 1934 г. Вильямс из 1 т рисовых отрубей выделил несколько грам­мов витамина В₁ а в 1936 г. доказал его строение.

Организм животных и человека нуждается в поступлении вита­мина В₁ (тиамина) извне с продуктами питания. Тиамин содержит­ся в отрубях хлебных злаков (особенно в рисовых отрубях), дрож­жах.

Тиамин, всасываясь из кишечника, фосфорилируется и пре­вращается в тиамин-пирофосфат (дифосфат). В этой форме он является коферментом декарбоксилаз, участвующих в окислитель­ном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглугаторовой). Недостаток тиамина ведет к нарушению углеводного обмена, а затем и к другим нарушениям метаболизма (в мышечных тканях накапливаются пировиноградная и молочная кислота), функции нервной системы (проявляются полиневритом и мышечной слабо­стью), к заболеванию бери-бери, парезам, параличам, кожной па­тологии.

Применяют препараты тиамина при невритах, невралгиях, ради­кулите, кожных заболеваниях, а также для профилактики и лече­ния авитаминоза В₁,

Потребность человека в тиамине составляет примерно 1 мг в день.

Препараты витамина В₁: тиамина бромид (хлорид) и его кофер­ментные формы — кокарбоксилазы гидрохлорид, фосфотиамин и бенфотиамин (табл. 69).

В настоящее время препараты тиамина получают синтетически.

Химические свойства и анализ качества

Общие физико-химические свойства

Тиамин является двукислотным основанием и поэтому образует 2 рода солей – хлориды и гидрохлориды (бромиды и гидробро­миды). Фосфотиамин и кокарбоксилаза — сложные эфиры тиамина и фосфорной кислоты, т.е. коферменты.

Эти препараты — белые порошки с характерным запахом, хоро­шо растворимы в воде, имеют кислую реакцию среды (как соли слабых органических оснований с сильными минеральными кис­лотами).

Бенфотиамин — синтетический лекарственный препарат, близ­кий по строению к тиамину и его коферментным формам. В отли­чие от препаратов-предшественников практически нерастворим в воде.

Стабильность

Тиамин и его производные принадлежат к очень неустойчивым соединениям витаминов. Так, тиамин под действием кислорода воздуха превращается в тиохром и тиаминдисульфид.

Разрушение тиамина вызывают также восстановители, сильно кислая или щелочная среда, свет (особенно УФ-лучи), повышение температуры. В растворах тиамина значение pH не должно пре­вышать 4. За пределами оптимальной области pH повышение температуры больше способствует разложению препарата, чем при­сутствие кислорода.

Реакции подлинности

Специфическая общегрупповая реакция подлинности тиамина и его препаратов — образование тиохрома. Сущность испытания заклю­чается в постепенном окислении тиамина в щелочной среде (всего затрачивается 3 эквивалента щелочи) с образованием трицикличе­ского производного тиамина (тиохрома), способного давать синюю флюоресценцию в среде бутанола или изоамилового спирта при УФ- облучении.

Реакция идет в несколько стадий. На 1-й стадии происходит частичная нейтрализация препарата как соли галогеноводородной кислоты (1-й эквивалент щелочи):

На 2-й стадии образовавшийся тиамина хлорид нейтрализуется (2-м эквивалентом щелочи) как соль четвертичного аммониевого основания до тиамина гидроксида:

Образовавшийся тиамина гидроксид изомеризуется в псевдоос­нование тиамина:

го эквивалента щелочи происходит раскрытие тиазолового кольца с образованием тиольной формы тиамина, которая при дегидратации превращается в циклическую форму тиаминтиола. Окисление последнего приводит к образованию тио­хрома:

Тиохром образуют также фосфотиамин и кокарбоксилаза, но не бенфотиамин.

Как соли азотистых оснований препараты тиамина взаимодейст­вуют с общеалкалоидными осадительными реактивами (реактивы Вагнера, Драгендорфа, Майера, гетерополикислотами – кремневоль­фрамовой, пикриновой, танином и др.) с образованием характерно окрашенных осадков.

Методы количественного определения

Химическая структура лекарственных веществ, производных ви­тамина Вр позволяет применить различные методы их химическо­го и физико-химического количественного определения:

Тиамина бромид количественно определяют гравиметрически в виде комплекса препарата с кремневольфрамовой кислотой.

Для количественного определения тиамина бромида применяют также аргентометрическую методику. Определение проводят в 4 стадии. На 1-й стадии осуществляют нейтрализацию тиамина бромида как NН- кислоты 0,1 М раствором натрия гидроксида:

Далее (2-я стадия) готовят индикатор — железа (III) тиоцианат. Для этого к определенному объему 0,1М раствора аммония тиоциа­ната добавляют раствор железоаммониевых квасцов:

На 3-й стадии сумму бромидов огтитровывают 0,1М раствором серебра нитрата:

На заключительной, 4-й стадии оттитровывают полученный на 2-й стадии железа (III) тиоцианат 0,1 М раствором серебра нитрата:

Объем 0,1 М раствора серебра нитрата, пошедшего на титрова­ние непосредственно тиамина бромида, рассчитывают по разнице между общим объемом титранта и объемами растворов натрия гид­роксида и аммония тиоцианата.

Количественное определение тиамина хлорида проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (как соли двукислотного основания). Для связывания галогенид- иона добавляют ртути (II) ацетат:

Кокарбоксилазы гидрохлорид количественно определяют алкалиметрически (титрант — 0,1 М раствор натрия гидроксида):

ПРОИЗВОДНЫЕ ФЕНОТИАЗИНА

В основе химического строения лекарственных веществ данной группы лежит гетероциклическая система фенотиазина (дибензтиазина), включающая гетероатомы азота и серы.

По фармакологическому действию препараты группы фенотиа­зина делят на антипсихотические, или нейролептики (к ним отно­сятся 10-алкилпроизводные), и антиаритмические (10-ацилпроиз­водные).

Лекарственные вещества данной группы соответствуют общей формуле:

Антипсихотические средства

Лекарственные вещества фенотиазинового ряда, обладающие ан­типсихотическим (нейролептическим) эффектом, применяют в кли­нике около 50 лет для лечения шизофрении, психозов и других ажиотпрованных состояний. Фармакологический эффект производ­ных фенотиазина связан с блокадой дофаминовых рецепторов.

По структуре заместителя при N₁₀ нейролептики ряда фенотиа­зина подразделяют на содержащие:

Характер заместителя при N₁₀ влияет и ша фармакологический эффект.

В мировой медицинской практике применяют около 40 нейролеп­тиков ряда фенотиазина из синтезированных более 5000 соедине­ний, Поиск новых лекарств этого ряда продолжается.

Свойства лекарственных веществ группы N₁₀-алкилпроизводных фенотиазина представлены в табл. 70.

Антиаритмические средства

Антиаритмические ЛС группы фенотиазина (этмозин, этацизин, нояахлазин) являются N₁₀-ацилпроизводными. Этмозин и этаци­зин содержат также карбамидную (в составе уретановой) группу (табл. 71)

Связь между химическим строением и фармакологическим действием

Наряду с психотропным и антиаритмическим фармакологичес­ким эффектом, лекарственные препараты группы фенотиазина обладают и другими видами активности: антигистаминной, холино­литической, гипотермальной и др.

Фармакологический эффект зависит главным образом от строе­ния радикала при N₁₀. Так, нейролептики (аминазин, пропазин, трифтазин и др.) содержат 3 углеродных атома в главной цепи али­фатического фрагмента; оказывающий антигистаминное действие дипразин — 2 углеродных атома; у антиаритмических препаратов (этмозин, этапизин, нонахлазин) при N₁₀ находится карбамидная группа. Радикалы при С₂ потенцируют фармакологическую актив­ность.

Общие физические свойства

По внешнему виду препараты ряда фенотиазина представляют собой белые кристаллические порошки с оттенками, без запаха. Растворимы в воде, некоторые препараты растворимы и в хлоро­форме; значения pH водных растворов находятся в пределах 3-4 (алкилпроизводные) и 4-6 (ацилпроизводные).

Характерную Т_пл имеют сами препараты (большинство из них – гидрохлориды), их основания и пикраты оснований.

Все препараты группы фенотиазина имеют определенные УФ- и ИК-спектры поглощения. В анализе препаратов данной группы используют и другие физико-химические методы (ЯМР-спектро­скопия, ВЭЖХ, тех и др.).

Химические свойства и анализ качества

Кислотно-основные свойства

Большинство лекарственных веществ группы фенотиазина явля­ются солями сильных минеральных кислот и органических азотис­тых оснований. Основания выделяются из растворов препаратов действием разбавленных растворов щелочей, карбонатов, аммиака.

Как соли азотистых оснований они взаимодействуют с обше- алкалоидными осадительными реактивами (Майера, Драгендорфа, Бушарда, Вагнера, танином, пикриновой кислотой и др.). Некото­рые из осадков хорошо кристаллизуются и имеют определенную Т_пл. Поскольку основания препаратов группы фенотиазина не кристаллические, а аморфные или маслообразные, определение Т_пл комплексов с общеалкалоидными реактивами значимо в анализе их качества. ГФ рекомендует определение Т_пл пикрата трифтазина.

Некоторые комплексные соединения препаратов данной груп­пы с реактивом Драгендорфа имеют характерную форму кристал­лов, что используют в токсикологической химии.

С палладия хлоридом (II) изучаемые препараты образуют ком­плексы синего цвета, используемые и для количественного определе­ния лекарственных форм методом ФЭК.

Восстановительные свойства

Наиболее важным свойством препаратов группы фенотиазина, определяющим анализ их качества, является чрезвычайно легкая способность к окислению. Процессы окисления сложны. Протека­ют in vitro и in vivo по следующей схеме:

Окрашивание зависит от характера радикала при С₂, и не зави­сит от характера окислителя. В качестве окислителей национальными фармакопеями используются различные реактивы: бромная вода, раствор калия бромата в кислой среде (ФС), серная кислота концентрированная (Британская фармакопея), железа (III) хлорид в кислой среде и церия (IV) сульфат (Японская фармакопея) и др.

Другие реакции

В препаратах, являющихся гидрохлоридами, определяют хлорид- ион. При этом на раствор препарата действуют раствором щелочи для осаждения основания, а в фильтрате, подкисленном азотной кислотой, определяют хлорид-ион реакцией с серебра нитратом. Непосредственно на препарат действовать серебра нитратом нельзя, так как последний будет окислять систему фенотиазина, и некото­рые нитраты (например, аминазина) нерастворимы в воде.

Этмозин и этацизин, содержащие уретановую группировку, под­вергаются гидролитическому разложению. По этанольному остатку уретана можно провести йодоформную пробу. Амидная группировка этих же препаратов при N₁₀ позволяет провести гидроксамовую про­бу, также гидролиз с последующим определением его продуктов.

Методы количественного определения

Нормативным методом количественного определения инди­видуальных препаратов является кислотно-основное титрование в неводной среде.

Возможны и другие способы количественного определения:

Количественное определение препаратов в лекарственных фор­мах (драже, таблетках, растворах для инъекций) осуществляют с помощью различных физико-химических методов (УФ-спектрофо­тометрии, ФЭК), а также методом Кьельдаля и периметрически.

Стабильность

Чувствительностью препаратов группы фенотиазина к окисле­нию обусловлена необходимость их хранения в герметично закры­тых склянках темного стекла, в защищенном от света сухом месте.

Растворы для инъекций стабилизируют добавлением анти­оксидантов (смесь натрия сульфита, натрия метабисульфита, кис­лоты аскорбиновой).

Источник

Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

Глава 12. Анализ производных фурана, бензопирана, пиррола, пиразола, имидазола и индола

Нa основе гетероциклических систем создано множество современных ЛС. Получение многих из них стало возможным вследствие изучения биологической активности гетероциклических природных соединений. В свою очередь, изучение их синтетичес­ких аналогов служит основой для дальнейшего развития синтеза новых лекарств. В последнее время довольно широко применяется программа компьютерного моделирования лекарств.

ЛС, относящиеся к данной группе, представляют собой разно­образные химические соединения, в которых проявляются за­кономерности, присущие другим классам и группам химических соединений.

Фуран – пятичленный гетероцикл с гетероатомом кислорода; ему, как и бензолу, присущ ароматический характер. Лекарствен­ные вещества данной группы используют как антибактериальные средства. Строение большинства из них можно представить общей формулой:

По строению эти вещества можно рассматривать как продукт конденсации альдегида 5-нитрофурфурола с соответствующим аминопроизводным:

Таким образом, лекарственные вещества данной группы пост­роены по типу оснований Шиффа и содержат азометиновую связь – СН = И – (табл. 45).

Кислотно-основные свойства

Производные 5-нитрофурана являются веществами кислотного характера. У фурацилина кислотные свойства обусловлены подвиж­ным атомом водорода амидной группы в остатке семикарбазида.

Фурадонин проявляет кислотные свойства за счет кетоенольной и лактим-лактамной таутомерии в гидантоиновом фрагменте:

Лактим-лактамная таутомерия обусловливает также возможность существования фурагина в 2 формах – кислотной (лактамной) и солевой (лактимной).

У фуразолидона кислотные свойства выражены слабее, чем у других лекарственных веществ данной группы.

Кислотные свойства лекарственных веществ группы 5-нитрофурана проявляются в следующих видах взаимодействия:

– с водными растворами щелочей;

– с протофильными растворителями (пиридин, диметилформамид);

– с ионами тяжелых металлов.

Все лекарственные вещества данной группы реагируют с раство­ром натрия гидроксида, при этом окраска становится более интен­сивной. Поэтому реакция со щелочью является общегрупповой для данных веществ. Фурацилин при растворении в 10% растворе на­трия гидроксида дает оранжево-красное окрашивание. Происходя­щее при этом депротонирование NH-кислотного центра вызывает перераспределение электронной плотности, что приводит к иони­зации вещества и образованию новой сопряженной системы двой­ных связей с интенсификацией в результате указанных факторов окраски:

Темно-красное окрашивание при действии раствора натрия гид­роксида на фурадонин обусловлено таутомерными превращениями в ядре гидантоина (см. выше), что также приводит к образованию дополнительных двойных связей и ионизации.

Фуразолидон дает бурое окрашивание с 30% раствором щелочи при нагревании, что связано с расщеплением лактонного цикла (ядро оксазолидона) и получением ионизированной соли:

Реакция с групповым реагентом — раствором натрия гидроксида — лежит также в основе количественного фотометрического определе­ния лекарственных веществ группы 5-нитрофурана и их препаратов.

За счет кислотных свойств производные 5-нитрофурана раство­ряются в протофильных растворителях (пиридин, диметилформамид) с образованием окрашенных анионов, которые с катионами щелочных металлов образуют соли разного цвета, что позволяет дифференцировать данные вещества.

Гидролитическое расщепление

Данное свойство связано с наличием в структуре производных 5-нитрофурана азометиновой, амидной и сложноэфирной групп. Оно используется для отличия фурацилина от других веществ этого ряда. Являясь семикарбазоном, фурацилия подвергается гидролизу как в кислой, так и в щелочной среде при нагревании с образова­нием соответствующих продуктов:

Методы количественного анализа

При дальнейшем добавлении кислоты серной идет реакция:

Выделившийся йод оттитровывают стандартным раствором на­трия тиосульфата:

При расчете М(1/z) фурацилина по данной методике z = 4.

Условия проведения методики (малое количество щелочи и ко­роткое время действия реактива – 1

2 мин) должны обеспечить окисление только гидразина, но не альдегида фурфурола.

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА

Витамины группы В₁₂

К ЛС данной группы относятся цианокобаламин, гидроксоко- баламин, кобамамнд. По своей структуре витамин В₁₂ – это ко­бальтовый комплекс нуклеотида бензимидазола и макроцикличес­кой корриновой системы:

Нуклеотидная часть молекулы включает нуклеиновое основание (5,6-диметилбензимидазол), углеводный фрагмент (рибоза) и оста­ток фосфорной кислоты. Корриновая система состоит из 3 пирро­линовых циклов (А, В, С) и 1 пирроллидинового (цикл D):

В центре этой системы находится атом кобальта, который со­единен координационными связями с гетероатомами азота 3 пир­ролиновых циклов и 4-й ковалентной связью – с атомом азота пир­ролидинового кольца D.

Кроме того, кобальт соединен ковалентной связью с цианогруп­пой и координационной связью с гетероатомом азота 5,6-диметилбензимидазола нуклеотидной части молекулы. Связь кобальта с ос­татком кислоты фосфорной является электровалентной, т.е. положительный заряд кобальта частично нейтрализован отрицатель­ным зарядом кислоты фосфорной. Таким образом, цианокобала­мин представляет собой одновременно и хелат, и внутреннюю соль, где катионом является корриновый фрагмент, а анионом – нуклео­тидная часть.

В корриновой части имеются 3 ацетамидные группы (в положе­ниях 2,1, 18) и 4 пропионамидные (во положениях 3, 8, 13, 17), а также 8 метильных групп. Причем в 17

м положении амидная группа замещена остатком аминоспирта.

Таким образом, нуклеотидная и корриновая части молекулы со­единены между собой:

В молекуле цианокобаламина имеется несколько ассиметрических атомов углерода, поэтому лекарственные вещества этой группы оптически активны (левовращающие).

Оксикобаламин отличается от цианокобаламина тем, что атом кобальта связан не с CN-группой, а с оксигруппой. Кроме того, он является солью (гидрохлоридом).

В кобамамиде атом кобальта соединен ковалентной связью не с CN-группой, а с β-5’-дезоксиаденозильным остатком.

Физические и физико-химические свойства

По внешнему виду цианокобаламин, оксикобаламин и кобамамид-кристаллические порошки темно-красного цвета. Цианокоба­ламин умеренно и медленно растворим в воде, растворим в 95% спир­те, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне. Кобамамид трудно растворим в воде; оксикобаламин растворим в воде.

Все указанные лекарственные вещества поглощают свет в УФ- и видимой областях спектра. Поэтому спектрофотометрия широко используется в их анализе: для идентификации, количественной оцен­ки, определения поглощающих примесей. Спектр поглощения циа­нокобаламина характеризуется 3 полосами поглощения с максиму­мами при 278, 361 и 550 нм. Поглощение при 278 нм обусловлено наличием фрагмента 5,6-диметилбензимидазола, при 361 нм – корриновой системой с 6 сопряженными двойными связями, при 550 нм – наличием атома кобальта.

Методы анализа

Кроме определения спектральных характеристик, при испыта­нии на подлинность проводят реакции на кобальт и цианогруппу.

Появляется красное окрашивание, сохраняющееся после при­бавления кислоты хлороводородной и кипячения. Последнее ука­зывает на прочность комплекса, образованного трехвалентным ко­бальтом с реактивом:

Определение цианогруппы. Навеску пиан о кобаламина нагрева­ют в пробирке с кислотой щавелевой, под действием которой вы­деляется кислота циановодородная. Последнюю обнаруживают с помощью фильтровальной бумаги, смоченной раствором бензиди­на и меди (II) ацетата, в результате чего образуется окрашенное в синий цвет комплексное соединение.

Цианокобаламин (а также оксикобаламин и кобамид) количе­ственно определяют спектрофотометрически с применением стан­дартного образца лекарственного вещества.

Стабильность и хранение

Цианокобаламин неустойчив в кислой и щелочной средах, так как при этом идет его инактивация как витамина. Наибольшая ус­тойчивость цианокобаламина наблюдается при pH 4,0—6,0. Оксико­баламин и кобамамид устойчивы в слабокислых буферных средах.

Микрофлора поглощает витамины В₁₂, поэтому необходимо пре­дусмотреть хранение в асептических условиях. Окислители, восстано­вители, соли тяжелых металлов также инактивируют эти вещества.

Цианокобаламин хранят в сухом, защищенном от света месте при комнатной температуре; кобамамид – при температуре не выше 5 °С, а оксикобаламин — при температуре не выше 10 °С (после­дние два лекарственных вещества являются термолабильными).

Источник