магний при ковиде зачем нужен
Неочевидная роль витамина B6 в профилактике цитокинового шторма при Covid-19
Коллектив авторов указывает на растущее количество доказательств того, что витамин B6 обладает защитным эффектом против многих хронических заболеваний
Роль витамина B6 в поддержании иммунного ответа против новой коронавирусной инфекции считается неочевидной для исследователей-нутрициологов.
Фокус исследований в нутрициологии преимущественнно установлен на положительные и широко обсуждаемые свойства витамина D и C, а также таких минералов как цинк и магний, в формировании иммунитета, в том числе на Covid-19. Однако исследования витамина B6 практически не проводятся. Ведущий автор новой статьи из журнала Frontiers in Nutrition надеется, что его работа станет первым важным шагом в раскрытии потенциала витамина B6 в снижении вероятности развития цитокинового шторма.
«В дополнение к базовым гигиеническим мерам, правильное питание также стоит на первой линии профилактики коронавирусной инфекции. Еда – наше первое лекарство, а кухня – первая аптека», – рассказывает доцент Высшей школы интегрированных наук Хиросимского университета Thanutchaporn Kumrungsee.
В своей работе коллектив авторов указывает на растущее количество доказательств того, что витамин B6 обладает защитным эффектом против многих хронических заболеваний, в том числе патологии сердечно-сосудистой системы и сахарного диабета, благодаря подавлению воспалительных процессов, окислительного и карбонильного стресса.
Витамин B6 – собирательное название водорастворимых производных 3-гидрокси-2-метилпиридинов, обладающих биологической активностью пиридоксина. Среди растительных продуктов он содержится в бананах, питайе, батате и фундуке. Пиридоксин синтезируется некоторыми бактериями. Тунец и лосось характеризуются высоким содержанием витамина B6. Также он присутствует в мясных и молочных продуктах, но он менее устойчив к высоким температурам, чем другие формы витамина B, поэтому в варёных и жареных мясных продуктах его мало.
В дальнейшем исследователи из Хиросимского университета планируют проверить гипотезу на клинических испытаниях.
Магний при Ковиде
Нужен ли магний при Ковиде?
Научное сообщество неоднократно сообщало, что добавки с цинком и витамином D3 защищают от Сovid. Исследователи из службы здравоохранения Clalit в Израиле проанализировали данные тысяч пациентов с Covid и обнаружили еще несколько натуральных веществ, которые могут защитить от коронавируса SARS-Cov 2. [1] Два наиболее важных из них — Q10 и магний.
Магний от Covid: исследования
Ученые Ариэль Изра’ль и его коллеги искали лекарства, которые уже используются и которые могут снизить риск госпитализации после заражения SARS-Cov 2. Таким образом, исследователи определили употребление лекарств в двух выборках из 6530 и 6953 пациентов с Covid, которые оказались в больнице и сравнили это в одном исследовании с употреблением лекарственных препаратов 32650 среднестатистическими израильтянами (исследование 1), а в другом с 13906 пациентами с Covid, которые не попали в больницу (исследование 2). Эти препараты включали также и пищевые добавки. Именно о них речь пойдет в этой статье.
В первом исследовании ученые обнаружили, что удивительно мало пациентов поступивших с Covid принимали Q10, витамин D3, магний и Гинкго билоба. Защитный эффект Q10 был особенно поразительным. Второе исследование также показало, что Q10, магний и витамин D3 защищают от Сovid. Кроме того, в этом исследовании добавки с витамином В12 и цинком также, по-видимому, снижали риск госпитализации из-за Сovid.
Магний и Q10 при коронавирусе
Публикация Израиля подтверждает то, что мы уже знаем о противовирусном эффекте витамина D и цинка. Два новых факта в исследовании — это защитный эффект магния и Q10. Исследователи подозревают, что прием добавок магния увеличивает активацию витамина D в организме. Но они менее уверены в Q10. Ученые предполагают, что во время заражения инфекцией SARS-Cov 2 количество Q10 в организме быстро и резко уменьшается, что делает клетки более уязвимыми, а SARS-Cov 2 наносит больший ущерб. Альтернативная гипотеза заключается в том, что большинство пользователей Q10 в этом исследовании также принимали все виды препаратов, снижающих уровень холестерина.
Но каким образом снижение уровня холестерина снижает вероятность возникновения Сovid, пока еще не ясно. В этом же году (2021) был опубликован обзорный материал «Коэнзим Q10 и Иммунная функция», который сообщает, что Q10 играет противовоспалительную роль благодаря своей способности подавлять экспрессию воспалительных генов и выполняет важную функцию в лизосоме, органелле, играющей центральную роль в иммунном ответе. [2] То есть Q10 обладает еще определенным прямым эффектом на иммунную функцию, что может объяснять выявленную израильскими учеными ассоциацию между приемом добавок Q10 и положительным исходом при коронавирусе.
Как восстановить силы и энергию после ковида
Содержание:
Несмотря на многочисленные клинические исследования, доктора до сих пор не могут сказать о долгосрочных последствиях перенесенного COVID-19. Но на сегодняшний день установлено, что даже при легком течении коронавирус может приводить к хроническим патологиям практически всех внутренних органов, нервной системы. Доктора убеждены, что реабилитация (идеально, если она будет проходить на базе специализированного медицинского центра) нужна всем пациентам без исключения. Особого внимания требует проблема, как восстановить силы и энергию после ковида, ведь на слабость жалуются более 90% выздоровевших. Обычно подобный симптом появляется вследствие тяжелой интоксикации, однако в некоторых случаях это может свидетельствовать о развитии более серьезных и опасных осложнений.
Почему требуется восстановление силы и энергии после ковида
Входными воротами для возбудителя SARS-CoV-2 является в первую очередь эпителиальная оболочка верхнего отдела дыхательных путей (ротовой и носовой полости), желудка и кишечника (роль последних в заражении не установлена, но специалисты убеждены, что она незначительна).
На начальном этапе заражения вирион проникает в клетки-мишени, на поверхности которых есть специфический мембранный белок — ангиотензинпревращающий фермент (АПФ2). Они локализованы в дыхательном тракте, почках, пищеводе, мочевом пузыре, сердце, центральной нервной системе. В подавляющем большинстве случаев «под удар» первыми попадают альвеолы легких, что приводит к развитию пневмонии. У некоторых пациентов единственными симптомами COVID-19 является лишь потеря обоняния и/или вкуса — следствие поражения нейронов головного мозга.
Слабость, сонливость, разбитость и другие проявления астенический синдром появляются практически сразу после инкубационного периода. Причина упадка сил и энергии кроется не только в системной интоксикации — неизбежного следствия прогрессирования вирусной инфекции. На фоне ковида (даже при относительно умеренном поражении легочной ткани) развивается гипоксия, что, в свою очередь, приводит к нарушению метаболизма, выработки ферментов, расстройствам кровообращения.
Далеко не последнюю роль играет отсутствие аппетита и, соответственно, дефицит питательных веществ, усиленная потеря жидкости, электролитов на фоне гипертермии. Астения является вполне логичным и объяснимым следствием столь тяжелых нарушений.
Что принимать после коронавируса: как правильно подобрать программу реабилитации
Инфицирование SARS-CoV-2 сопряжено с риском развития:
Упадок сил и ощущение нехватки энергии — один из симптомов любого из перечисленных недугов. Именно поэтому даже если отсутствовали типичные для тяжелого течения болезни симптомы (повышение температуры до критических цифр, одышка, пневмония и т.д.), необходимо пройти полное диагностическое обследование. Это особенно актуально, если нужно продолжить лечение ранее диагностированного заболевания.
Важно! Так как на сегодняшний день отсутствуют точные данные об отсроченных последствиях ковида, при подборе тактики реабилитационных мероприятий во многом приходится полагаться на данные, полученные при изучении схожих по симптоматике и патогенезу инфекциях. Предполагают, что снижение физической работоспособности и функционального объема легких могут сохраняться и через год в каждом пятом случае.
Самостоятельно определить, как восстановить силы и энергию после ковида, невозможно. Независимо от степени тяжести болезни специалисты настоятельно рекомендуют пройти комплексное обследование для определения риска осложнений или диагностировать уже существующие патологические изменения. Необходимо пройти такие анализы и исследования:
Даже если реабилитация будет проходить в специализированной клинике, врачи настоятельно советуют приобрести автоматический тонометр для измерения артериального давления и пульсоксиметр для контроля сатурации — насыщения крови кислородом. Если после выздоровления после ковида сохраняется слабость, дискомфорт доктора советуют завести специальный дневник, куда нужно заносить измеряемые параметры, продолжительность выполняемой дыхательной гимнастики или физкультуры.
Обобщенный анализ тысяч клинических случаев показал, что недостаточно просто восстановить силы и энергию после ковида. SARS-CoV-2 вызывает и психоэмоциональные расстройства, в том числе и у совершенно здоровым в этом плане людей. Наравне с астенией нередко отмечают появление симптомов:
Восстановление силы и энергии после ковида: основные направления реабилитации
Показания для немедленного обращения к врачу
Экстренная консультация специалиста нужна в таких случаях:
Немедикаментозные методы восстановления после коронавирусной инфекции
Специалисты реабилитационного центра на базе «Алкоклиник» предлагают следующие методики эфферентной терапии:
Что пропить после коронавируса для восстановления
Доктора неоднозначно относятся к медикаментозной реабилитации после SARS-CoV-2. Как правило, для лечения (особенно в тяжелых случаях) применяют сильнодействующие и достаточно токсичные противовирусные препараты, антибиотики, кортикостероиды. Поэтому для снижения лекарственной нагрузки на печень и почки в реабилитационный период оставляют необходимый минимум лекарств. Это:
Литература:
Текст проверен врачами-экспертами:
Заведующей социально-психологической службы МЦ «Алкоклиник», психологом Барановой Ю.П., врачом психиатром-наркологом Серовой Л.А.
Проконсультируйтесь
со специалистом 
Следы оставил ковид: астенический синдром
Как ускорить выздоровление после перенесенной коронавирусной инфекции, как поддержать здоровье сердца и сосудов, восстановить необходимое количество потерянных микроэлементов?
По статистике, более половины пациентов, перенесших COVID-19, страдают от постковидного астенического синдрома. Его первые симптомы появляются уже через 1-2 недели после инфекционного заболевания, к 30-му дню встречаются у 55% пациентов и не ослабевают вплоть до 110-го дня после выздоровления.
Что это за синдром, как он проявляется и что с ним делать, рассказывает Елизавета Юрьевна Эбзеева, невролог, доцент, заведующая учебной частью кафедры терапии полиморбидной патологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования.
А советы, как поддержать здоровье сердца и сосудов после перенесенного COVID-19, даст Дмитрий Александрович Напалков, кардиолог, профессор кафедры факультетской терапии №1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Что такое астенический синдром?
Это жалобы пациента на общую слабость, повышенную утомляемость. У человека снижается работоспособность, его досаждают головные боли напряжения (голова будто в тисках или стянута обручем) и головокружения. Больной страдает различными нарушениями сна: ему трудно заснуть, у него поверхностный рваный сон, дневная сонливость. Астенический синдром сопровождают проблемы с пищеварением, нарушение аппетита.
Врачи различают два вида астении:
В отличии от других инфекций, эта довольно стойкая и может сохраняться более 3 месяцев. Есть и другая особенность: вроде пациент уже должен прийти в нормальное состояние, но, оказывается, тут присоединяются другие симптомы. Почему это происходит? Исследования доказали, что ковид вызывает поражение сосудистого русла с развитием васкулита, эндотелиита. И поскольку сосуды снабжают кровью все органы и ткани, то страдает практически весь организм, в том числе и самые чувствительные его части — нервная система, головной мозг.
Калий+магний
Любое заболевание — это стресс для организма, вызывающий выброс гормонов (адреналина, норадреналина, кортизола), что ведет к развитию электролитных расстройств, потере калия и магния. Эти два электролита входят в состав множества ферментов, веществ, которые определяют все обменные процессы, происходящие в организме. Также они способствуют нормализации углеводного обмена, стимуляции инсулина, влияют на липидный обмен (при его нарушении запускается атеросклероз). А еще электролиты участвуют в контроле над сократительной способностью клеток, в том числе и в сердечной мышце, т.е. они регулируют уровень артериального давления. Кроме того, при потерях калия в организме задерживается натрий, что ведет к образованию жидкости в организме, склонности к отекам, спазму сосудов. Что касается магния, то он природный антагонист кальция в нашем организме. Магний отвечает за тонус сосудов и снижает артериальное давление при его подъеме.
Наблюдая за больными, перенесшими COVID-19 в тяжелой форме, врачи обнаружили, что уровень калия у них сопряжен с течением ковидной инфекции: почти у 37% таких пациентов калий оказался ниже нормы — менее 3,5 ммоль/л. У них была низкая сатурация кислорода (91% при норме 96%), высокий уровень С-реактивного белка, который отражает степень поражения легочных тканей.
И чем меньше показатель калия в организме пациента, тем выше риск, что ему потребуются госпитализация в отделение интенсивной терапии и перевод на инвазивную вентиляцию легких, и он дольше будет пребывать в стационере. Есть еще одна проблема: при коронавирусной инфекции наряду с поражением легких страдает сердце: появляется тахикардия, аритмия. И тяжесть этих проблем опять же сопряжена с дефицитом калия.
Чем же помочь таким пациентам? Учитывая значимость уровня калия и магния в организме, пациент должен получить препарат, который содержит в себе их электролиты — калия и магния аспарагинат. Увеличение суточного потребления калия и магния на 50% от его среднесуточной потребности уже снижает риск числа преждевременных сокращений желудочков в 2,5 раза и устраняет симптомы астении.
Наверное, вас заинтересовало, как определяется уровень калия. Проводится биохимическое исследование крови. О гипокалиемии говорят, начиная с уровня 3,9.
Такой разный генотип
Как пострадает сердечно-сосудистая система пациента после перенесенной ковидной инфекции, зависит от того, в каком состоянии она была в момент, когда человек подошел ко встрече с вирусом, считает Д.А. Напалков. Коронавирус, с точки зрения науки, болезнь эндотелия — всех сосудов, как мелких, так и крупных. Целый ряд болезней, помимо вируса, со временем портят сосуды: гипертония, диабет, патология почек, атеросклероз. А уж вирус будет тем триггером, который может привести к дополнительному повреждению эндотелию. Что касается тромбоза, то он является особенностью самого вируса, образующего собственные антитела, с помощью которых организм начинает сам себя разрушать. И именно поэтому большое внимание врачи уделяют терапии, которая заставляет тело остановить механизм саморазрушения.
Но для серьезного тромбоза нужна особая реакция иммунной системы. Ученые заметили связь генотипа с тяжелым течением COVID–19. Два абсолютно одинаковых человека одинакового возраста, одинакового телосложения, с одинаковым состоянием здоровья получают одинаковое лечение… Но один не переживет COVID–19, а другой спокойно переболеет и даже не обратится в стационар — выздоровеет дома. И объяснения никакого нет, кроме различного генотипа, поскольку у двух пациентов была встреча с одним и тем же вирусом. Хотя, конечно, стоит учитывать уровень вирусной нагрузки — сколько времени человек пробыл рядом с зараженным COVID-19.
Врачи всегда опасаются (особенно, если пациент находится дома) именно самого тяжелого этапа заболевания — когда начинается уже не вирусное, а иммунное воспаление, которое начинает вредить самому организму. На этом этапе применяют лечение препаратами глюкокортикостероидами, моноклональными антителами, переливают плазму для дезинтоксикации. Препараты из группы цитостатиков тоже используются для этой цели.
Известно, что мощнее всего COVID–19 ударяет по хроническим больным. Но часто пациент не догадывается о том, что у него аритмия или гипертония. И если у пациента возникает одышка во время COVID-19 и снижение фракции выброса, это не обязательно связано с воспалительным поражением сердца.
Ковид ковидом, а про лечение от других болячек не забывай
У многих пациентов именно после COVID–19 происходят инфаркты и инсульты, иногда они случаются во время госпитализации, но порой и после. Объяснения происходящему разные. Одни врачи предполагают долговременную коварность вируса. Человека уже вылечили, а вирус до сих пор продолжает вредить. Другие специалисты считают, что после выздоровления надо продолжать прием антикоагулянтов, препаратов, разжижающих кровь. Но, по наблюдениям профессора Напалкова, есть и такой фактор: часто пациенты с клиническим атеросклерозом, поступая в ковидный стационар, забывают дома таблетки для снижения давления, хотя, например, при ишемической болезни сердца человек должен принимать статины пожизненно. Да и врачи порой не обращают внимания на эту деталь — им сейчас важно спасти человека от COVID–19, назначить необходимые для этого препараты. А между тем синдром отмены делает свое черное дело для хронических больных.
Авторитетные исследования показали, что какой бы препарат для лечения гипертонии пациент ни получал, он никаким образом не способствует инфицированию вирусом в большей степени. То есть опасность некоторых антигипертензивных препаратов, о которых шла речь в некоторых публикациях, была преувеличена. Но тем не менее врачи, прочитав статьи на эту тему, побоялись эффекта от назначения лекарств, а пациенты, увидев отголоски этих диспутов в интернете и на телевидении, побросали принимать препараты, не получив ничего взамен.
Во время весенней пандемии 2020 года Д.А. Напалков провел около 100 бесплатных онлайн–консультаций для российских и зарубежных пациентов. «Честно говоря, думал, что больше всего обращений будет по поводу сложных диагнозов. Оказалось, 80% случаев — пациенты, которые не могли справиться со своим повышенным давлением», — рассказывает врач. И предупреждает: если больному назначены статины, а он их не получает, то шансы его умереть от COVID-19 в стационаре в 2 раза выше, чем у пациента, который продолжает терапию. И здесь дело не только в достижении нужного уровня холестерина благодаря статинам. Эти препараты обладают целым рядом других уникальных свойств, в том числе они стабилизируют поверхность эндотелия и тех самых бляшек, которые могут сформировать фрагмент тромба и стать причиной как инфаркта, так и инсульта.
Есть и другая беда. Пациенты вынуждены принимать довольно много таблеток, особенно в постковидное время. Увеличивая их количество, врачи, к сожалению, тем самым снижают у больных приверженность к терапии. Даже если человек понимает, что лекарство ему остро необходимо, принять за раз горсть пилюль психологически тяжело. Эта проблема заставила врачей и фармацевтов ее решать. Они создали так называемые фиксированные комбинации: в одну таблетку, как в пирог, входят 3 различных компонента. Есть такие препараты для снижения давления, в частности, один из группы статинов включен в этот «пирог». Результаты исследований показывают, что такие пилюли вызывают у пациента более высокую приверженность назначенному лечению, он реже отказывается от терапии.
Как помочь себе, если после ковида развился астенический синдром?
Иногда после ковида может развиться тревожно-депрессивное состояние. И это расстройство может достигать панических атак. Говорить таким пациентам «возьми себя в руки, все хорошо», как, впрочем, и давать Ново–Пассит — бесполезно. Приступы паники могут сопровождаться тахикардией, чувством нехватки воздуха, страхом — «у меня после ковида обязательно будет инсульт или инфаркт». Таким пациентам, конечно, нужна как минимум психотерапия. А специалист может назначить подходящие средства, которые помогут обрести покой.
Дотации магния для повышения резерва адаптации и стрессоустойчивости организма в период пандемии
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Громова О.А. 1,2 , Торшин И.Ю. 1,2 , Калачева А.Г. 2,3
1 ФИЦ ИУ РАН, Институт фармакоинформатики, Москва, Россия
Пандемия ассоциирована со значительным возрастанием психофизиологического стресса, усиливающего потери организмом магния и других эссенциальных микроэлементов. Поскольку магний является кофактором белков нейротрансмиттерного метаболизма и противовирусной защиты, то стресс способствует снижению адаптационных резервов и иммунной защиты организма. Восполнение недостаточности магния снижает уровень стресса, активирует белки защиты против одноцепочечных РНК-вирусов (в т.ч. SARS-CoV-2, вызывающего COVID-19), способствует компенсации хронического и острого воспаления, провоцирующего т.н. «цитокиновый шторм». Кроме того, дотации магния предотвращают потери магния, вызванные приемом противовирусных препаратов и антибиотиков. Поэтому, регулярный приём магния в период пандемии способствуют снижению риска тяжёлого течения COVID-19, в т.ч. у пациентов с хроническими коморбидными патологиями.
Ключевые слова: стресс, цитрат магния, рибофлавин, коронавирусы, пандемия
Введение
Объявление в Китае эпидемической ситуации, связанной с распространением COVID-19, 20 января 2020 года имело психологические последствия. Пандемия COVID-19 стимулировала широкий спектр психологических и психиатрических проблем среди широких слоев населения (беспокойство, депрессия, панические расстройства и др.) [1, 2]. Например, при психологическом тестировании 285 жителей Уханя и соседних городов Китая наиболее пострадавших во время вспышки коронавируса, через месяц после начала вспышки COVID-19 установлен более высокий показатель посттравматического стресса (негативное настроение, перевозбуждение, плохое качество сна, снижение длительности ночного сна и т.д.), особенно среди женщин. В целом, почти каждый десятый человек в некоторых регионах Китая пострадал от посттравматического стресса [3].
Среди медицинских работников 34 госпиталей КНР, в которых лечились пациенты с COVID-19, были широко распространены симптомы депрессии (50.4%), беспокойства (44.6%), расстройства сна (34.0%), на фоне высокого уровня стресса и перегрузок (71.5%) [4]. Мета-анализ 38 исследований среди медицинских работников, работавших с пациентами инфицированными COVID-19, показал, что как острый, так и посттравматический психологический стресс был выше у медицинского персонала находившегося в прямом контакте с пациентами, заболевшими COVID-19 (отношение шансов (ОШ) 1,71, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,28-2,29) [5].
Анализ сообщений в социальных сетях на платформе Weibo в Китае методами искусственного интеллекта указал возрастание беспокойства, депрессивных настроений, негодования, падение позитивных эмоций и удовлетворенности жизнью. Такие изменения указывают на необходимость заблаговременной профилактики соответствующих эмоциональных и психических расстройств [6]. В настоящее время, КНР повсеместно применяет меры противодействия психологическому кризису у населения [7].
Действительно, длительная «добровольно-обязательная» самоизоляция (уже не говоря о строгом карантине) отнюдь не способствуют повышению оптимистического настроения. Как известно, воспроизведение модели «иммобилизационного стресса» в экспериментальной фармакологии приводит к комплексу негативных изменений: возрастанию уровней катехоламинов, нарушениям гемодинамики, формированию язвенной болезни желудка и др. Поскольку карантинные меры носят исключительно массовый характер, у некоторых людей могут обостряться упоминаемые выше нежелательные психологические явления. При этом важно понимать абсолютную неприемлемость использования «тяжелой» психофармакологии (антидепрессанты, седативные средства) в масштабах населения целой страны.
Стрессовый новостной фон, связанный с пандемией коронавируса и с экономическими проблемами, безработицей, вынужденной самоизоляцией, ломкой стереотипов поведения, информацией об отсутствии лекарственных средств, способных противостоять распространению вируса, постоянное нагнетание коронавирусной истерии через СМИ способствуют формированию стресса и тревожности. Уже с начала февраля 2020 г отмечен неуклонный рост потребления безрецептурных снотворных и седативных средств (+37.5% по отношению к аналогичному периоду 2019 г). Эпидемия спровоцировала рост продаж легких противотревожных средств типа препаратов валерианы, пустырника и антидепрессантов (амитриптилин, трициклических антидепрессантов и других). С середины февраля продажи антидепрессантов в России показывают стабильный прирост [8].
Гораздо более правильным представляется использование «мягкой силы», т.е. восполнения дефицитов тех микронутриентов, которые повышают стрессоустойчивость организма. Например, цинк активирует системы противовирусной защиты организма [9]. Органические соли лития характеризуются нормотимическими свойствами [10, 11]. Магний повышает резервы адаптации организма, способствуя снижению стресса, активации белков противовирусной защиты и снижению хронического воспаления [12].
В настоящей работе рассмотрены антистрессорные эффекты магния. Представлены результаты анализа патофизиологии COVID-19, показывающие, что магний не только способствует снижению стресса, но и поддерживает противовирусный иммунитет, необходим для компенсации хронического и острого воспаления, провоцирующего т.н. «цитокиновый шторм». Дотации магния необходимы для предотвращения потерь магния, возникающих в результате приёма противовирусных препаратов и антибиотиков.
Биологические роли магния и реакция организма на стресс
Слова «стресс» и «адаптация» прочно вошли в повседневный лексикон. Однако, следует помнить, под стрессом могут пониматься, по меньшей мере, два феномена [1] «стресс-реакция», т.е. физиологическая реакция организма на внешний раздражитель, включающая резкое повышение выработки адреналина и других катехоламинов (в 10-100 раз) и глюкокортикоидов, активацию симпатического отдела вегетативной нервной системы (повышение частоты сердечных сокращений, артериального давления) и [2] «стрессор», т.е. сам внешний раздражитель, вызывающий стресс реакцию организма – страх, высокая или низкая внешняя температура, гиподинамия, воздействие вирусов и др. [12].
Способность адекватно реагировать на стресс, заключающаяся в адаптации организма к окружающей среде, относится к наиболее важным свойствам организма. Стресс-адаптация зависит от сложных взаимодействий между эндокринной и нервными системами. Поэтому, нарушения баланса гормонов и нейротрансмиттеров, обусловленные теми или иными факторами, неизбежно приведут к снижению адаптационного резерва организма.
Магний является одним из важнейших адаптогенных факторов. Хотя количество связанного белками магния не превышает 0,1% от общего количества магния в организме, магний является кофактором 720 различных белков протеома человека. Дефицит магния, приводит к частичной потере функции магний-связывающих белков, задействованных в таких процессах, как поддержание энергетических и пластических процессов, синтез АТФ[1]; обмен электролитов и поддержание электрического равновесия клетки [2]; окисление жирных кислот, метаболизм простагландинов [3]; процессы возбуждения/торможения в ЦНС, обмен катехоламинов и других нейротрансмиттеров [4].
Следует отметить, что отклонения в функционировании нервной системы являются одним из ранних признаков недостаточности магния. Дефицит магния в нервной и мышечной ткани приводит к гиперакузии, парестезиям, непроизвольным вздрагиваниям, спазму пищевода и ощущению «кома в горле», судорогам, зябкости, головным болям, усталости, беспокойству и страху (или, наоборот, к апатии и депрессии). Это обусловлено тем, что магний является физиологическим регулятором возбудимости нервных клеток. При недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой вследствие нарушений функции, по крайней мере, трёх типов белков: NMDA-рецепторов, катехол-О-метилтрансферазы и аденилат циклаз (Рис. 1).
Наиболее известным молекулярным механизмом влияния магния на возбудимость нейронов является ингибирование активности NMDA-рецепторов (глутаматных рецепторов). Активация NMDA рецепторов необходима для быстрой синаптической передачи сигнала в головном мозге, которая происходит в результате изменения потока натрия/калия через мембрану. Чрезмерная стимуляция NMDA рецепторов может ухудшает реакцию на стресс и приводить к судорогам, в то время как блокирование NMDA рецепторов магнием снижает возбудимость нервных путей (рис. 1A).
NMDA рецепторы надпочечников вовлечены в реагирование на стресс и, в частности, в секрецию катехоламинов. Вызываемое стрессом подавление активности нейронов может быть предотвращено путем ингибирования NMDA рецепторов их антагонистами. Ингибирование NMDA рецепторов магнием приводит к уменьшению нервной возбудимости практически всех отделов головного мозга, что способствует снижению острой реакции на стресс и нормализации цикла сон-бодрствование [12].
Состояние и острого, и хронического стресса сопровождается повышенными катехоламиновыми влияниями, тесно взаимосвязанными с недостаточностью магния. В стрессовой ситуации увеличивается выброс норадреналина и адреналина, способствующих выведению магния из клеток. Насыщенная магнием моча образуется после острых переживаний, состояния страха, волнения (экзамен, соревнование, жизнь в условиях карантина). Недостаточность магния усугубляет нарушения баланса катехоламинов за счет снижения активности катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), в которой ион магния образует часть активного центра (Рис. 1Б). Поэтому, при недостаточности магния уровни катехоламинов и их метаболитов в крови будут возрастать, что приводит к неадекватной реакции на стресс. Повышение концентрации катехоламинов соответствует усилению стресса и повышению артериального давления (АД).
Действительно, дефицит магния приводит к повышению АД, одного из клинических признаков стресса. Регулярные дотации магния тормозят подъём АД в условиях стресса и альдостерон-стимулирующий эффект ангиотензина II. И наоборот, недостаточность магния усиливает спастическую реакцию сосудов на ангиотензин. Мета-анализ подтвердил дозо-зависимый эффект уменьшения артериального давления при терапии магниевыми препаратами [13]. Дотации магния способствуют значительному уменьшению как систолического, так и диастолического АД [14].
Магний модулирует простагландиновый метаболизм, состояние которого также важно для адекватной реакции на стресс. В частности, магний-зависимый фермент КоА-лигаза-4 длинноцепочечных жирных кислот (ACSL4) модулирует секрецию простагландина Е и инсулина [15] (Рис. 2).
Магний-зависимые аденилатциклазы активируются или тормозятся G-белками которые, в сочетании с мембранными рецепторами, обеспечивают реакцию клетки на гормональные и другие стимулы (в частности, на катехоламины). Ферменты аденилатциклаз катализируют превращение аденозинмонофосфата (АМФ) в циклический AMP (цАМФ). Магний принципиально необходим для каталитического действия всех известных аденилатциклаз [12].
С точки зрения влияния на стресс следует выделить активность аденилатциклазы ADCY9, влияющей на передачу сигнала от β-адрено-рецепторов (ADCY9), и аденилатциклазы ADCY5, опосредующей эффекты опиоидных рецепторов. Снижение активности ADCY9 при недостаточности магния приведет к снижению отклика клеток различных типов на катехоламины и к повышению секреции катехоламинов надпочечниками. Снижение активности ADCY5 вследствие недостаточности магния будет блокировать эффекты эндогенных опиоидов, приводя к обострению болевых реакций, гиперчувствительности, раздражительности.
Клинико-эпидемиологические исследования показали, что степень обеспеченности организма магнием ассоциирована с тяжестью протекания стресс-зависимых психических расстройств. Например, в крупномасштабном кросс-секционном исследовании, проведенном в Иране (n=3172, возраст 18-55 лет), более высокое потребление магния с пищей было связано с более низким риском тревожного расстройства (ОШ 0.61, 95% ДИ 0.41-0.90) [17].
Недостаточность магния усиливает нейротоксические свойства свинца, при накоплении которого обостряется реакция на стресс, формируется агрессивный тип поведения. Например, хроническая интоксикация свинцом у рабочих свинцового производства сопровождается гипомагнемией и развитием специфической симптоматики хронического стрессового состояния (неустойчивое эмоциональное состояние, эпизоды крайней раздражительности, вспышки гнева, которые чередуются с астенией и усталостью). Гипомагнеземия способствует усилению этих негативных проявлений интоксикации свинцом [18].
Таким образом, стресс способствует формированию недостаточности магния. И наоборот, недостаточность магния усиливает неадекватную реакцию организма на стресс. Широкая распространенность недостаточности магния в России (не менее 50% россиян) [12] и в других регионах (70-80% населения в странах ЕС [19, 20]) указывает на необходимость восполнения недостаточности магния, что важно для повышения адаптации. Однако, магний необходим не только для формирования адекватной реакции организма на стресс, но и для противодействия различным патофизиологическим процессам при COVID-19.
Магний в контексте патофизиологии COVID-19
Коронавирусная инфекция COVID-19, несмотря на высокую контагиозность, может течь относительно легко или даже без симптомов. Опасность этой коронавирусной инфекции в том, что у пациентов с нарушениями иммунитета COVID-19 приводит к тяжёлой пневмонии и к острой дыхательной недостаточности. Выявление групп риска с потенциально тяжёлым течением заболевания и снижение соответствующих рисков являются актуальнейшими задачами профилактики и терапии COVID-19.
Мы осуществили систематический компьютерный анализ всего массива публикаций имеющейся научной литературы по коронавирусам (20600 публикаций в базе данных биомедицинских публикаций PUBMED, в т.ч. 6500 публикаций по COVID-19 и SARS-CoV-2). Анализ был проведен с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [21, 22] и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [23, 24]. В результате анализа литературы были выделены 49 наиболее информативных рубрик, достоверно отличавших публикации по COVID-19 от публикаций по всем остальным коронавирусам (Рис. 3).
Анализ полученной «карты» молекулярной патофизиологии COVID-19 показал, что наиболее информативные биомедицинские термины, достоверно чаще встречающиеся в публикациях по COVID-19, сгруппированы в Кластер 1 «Воспаление и формирование цитокинового шторма» и в Кластер 2 «Коморбидные состояния». Точка, соответствующая гомеостазу магния и его нарушениям, находится на границе Кластера 2 на Рис. 3.
Цитокиновый шторм, т.е. лавинообразное нарастание концентраций провоспалительных цитокинов, является опасным осложнением COVID-19, приводящим к необходимости применения искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ). Если у пациента имеется любой очаг хронического воспаления (при таких заболеваниях, как атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, гломерулонефрит и др.) стимулируется более быстрое усиление синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1, CCL2, ИЛ-6, интерферона-гамма и других. Интерлейкины повышают активацию лейкоцитов и распад гранул тучных клеток. Эти процессы обостряются на фоне дефицита определенных микронутриентов (цинк, магний, витамины В1, РР, С).
Коморбидные состояния ассоциированы с хроническим воспалением существенно утяжеляют течение COVID-19. Риск более тяжелого течения COVID-19 ассоциирован с наличием у пациента ожирения, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, кардиомиопатии и др. Снижение избыточного хронического воспаления связано с повышением обеспеченности магнием и другими микронутриентами (витамин D, цинк, фолаты, витамин B1, омега-3 ПНЖК, витамин С).
На Рис. 3 представлены результаты анализа публикаций по COVID-19. К настоящему времени, эти результаты достаточно ограничены и не представляют всего спектра ролей магния в противодействии патофизиологии инфекции. В частности, в имеющихся публикациях недостаточно полно описаны роли врожденного противовирусного иммунитета. Такая информация может быть получена посредством системно-биологического анализа белков протеома человека.
Магний-зависимые белки защиты от РНК-вирусов
Оптимальный статус питания является важным фактором защиты от вирусных инфекций. Роль питания в поддержке иммунной системы хорошо известна. Микроэлементы магний, цинк, медь, витамины А, D, Е, С, витамины группы В и омега-3 ПНЖК играют важную и взаимодополняющую роль в поддержке иммунной системы. Недостаточное потребление этих микронутриентов широко распространено, что способствует снижению противовирусного и антибактериального иммунитета [25].
Протеомный анализ позволяет выявить детальные молекулярные механизмы участия магния и других микронутриентов в противовирусной защите организма. В протеоме человека содержится более 35000 белков, из которых 19820 были аннотированы (т.е. для которых известны выполняемые ими биологические роли). Методом анализа функциональных взаимосвязей [26] мы выделили 820 белков, вовлеченных в защиту организма против вирусов, из которых 178 имели те или иные нутриентные кофакторы (цинк, магний, производные витаминов и др.). При этом, 8 из 178 белков являлись магний-зависимыми белками, вовлеченными в защиту от одноцепочечных РНК вирусов, в т.ч от SARS-CoV-2.
Магний-зависимые 2′-5′-олигоаденилатсинтазы (OAS1, OAS2, OAS3, см. Рис. 4) являются интерферон-индуцируемыми ферментами врожденного иммунного ответа против РНК-вирусов. Ферменты OAS1-3 синтезируют олигомеры 2′-5′-олигоаденилатов из АТФ, которые затем связываются с неактивной мономерной формой рибонуклеазы L, что приводит к ее димеризации и активации. Активация магний-зависимой рибонуклеазы L приводит к деградации как клеточной, так и вирусной РНК. Известны эффекты фермента OAS1-3 против вирусов, вызывающих стоматит, простой герпес, энцефалит и миокардит [27], а также вирусов чикунгунья (CHIKV), денге, синдбис (SINV) [28], вируса гриппа А [29].
Магний-зависимые белки выполняют и другие роли, важные для противовирусной защиты. Протеинфосфатаза 1B (ген PPM1B) необходима для прекращения ФНО-альфа-опосредованной активации NF-кB посредством инактивации киназы IKKB [33] (что важно для торможения цитокинового шторма). Серин/треонин-протеинкиназа RIO3 является адаптером белка-активатора TBK1 к регуляторному фактору-3 интерферона, который необходим для синтеза интерферонов I-го типа при врожденном иммунном ответе против ДНК- и РНК-вирусов [34]. Протеинкиназа RIO3 также ингибирует CASP10-опосредованную активацию сигнального пути NF-kB [35].
Недостаточность магния и хронические стресс-зависимые коморбидные патологии
Коморбидные патологии или т.н. «болезни цивилизации» являются следствием хронического стресса, гиподинамии, потребления неполноценных продуктов питания, приверженности вредным привычкам (курение и алкоголь), влиянию на здоровье загрязнения окружающей среды и дефицитов многих микронутриентов, в т.ч. магния. Недостаточность магния является ядром ряда «болезней цивилизации» [12] (сахарный диабет 2-го типа, ожирение, атеросклероз, артериальная гипертония, тромбоэмболия, астма, псориаз и др.), многие из которых существенно отягощают клиническую картину COVID-19.
Наличие у пациента нескольких хронических коморбидных патологий является патофизиологическим объяснением более тяжелого течения COVID-19 у пожилых пациентов. Например, в многоцентровом китайском исследовании (n=280) доля пациентов старше 65 лет достоверно выше среди тяжелых случаев (59%), чем в случае пациентов с лёгким течением инфекции (10.2%, P Электронное периодическое издание rmj.ru («РМЖ.ру»), июль 2020
1. Qiu J, Shen B, Zhao M, Wang Z, Xie B, Xu Y. A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic: implications and policy recommendations.Gen Psychiatr. 2020 Mar 6;33(2):e100213. doi: 10.1136/gpsych-2020-100213. eCollection 2020. PubMed ID:32215365
2. Ho CS, Chee CY, Ho RC. Mental Health Strategies to Combat the Psychological Impact of COVID-19 Beyond Paranoia and Panic.Ann Acad Med Singapore. 2020 Mar 16;49(3):155-160. PubMed ID:32200399
3. De Sousa A, Mohandas E, Javed A. Psychological interventions during COVID-19: Challenges for low and middle income countries.Asian J Psychiatr. 2020 Apr 24;51:102128. doi: 10.1016/j.ajp.2020.102128. PubMed ID:32380441
4. Lai J, Ma S, Wang Y, Cai Z, Hu J, Wei N, Wu J, Du H, Chen T, Li R, Tan H, Kang L, Yao L, Huang M, Wang H, Wang G, Liu Z, Hu S. Factors Associated With Mental Health Outcomes Among Health Care Workers Exposed to Coronavirus Disease 2019.JAMA Netw Open. 2020 Mar 2;3(3):e203976. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.3976. PubMed ID:32202646
5. Kisely S, Warren N, McMahon L, Dalais C, Henry I, Siskind D. Occurrence, prevention, and management of the psychological effects of emerging virus outbreaks on healthcare workers: rapid review and meta-analysis.BMJ. 2020 May 5;369:m1642. doi: 10.1136/bmj.m1642. PubMed ID:32371466
6. Li S, Wang Y, Xue J, Zhao N, Zhu T. The Impact of COVID-19 Epidemic Declaration on Psychological Consequences: A Study on Active Weibo Users.Int J Environ Res Public Health. 2020 Mar 19;17(6). pii: ijerph17062032. doi: 10.3390/ijerph17062032. PubMed ID:32204411
7. Dong L, Bouey J. Public Mental Health Crisis during COVID-19 Pandemic, China.Emerg Infect Dis. 2020 Mar 23;26(7). doi: 10.3201/eid2607.200407. PubMed ID:32202993
8. Беспалов Н. Повышение потребления антидепрессантов в связи с эпидемией COVID-19, Фармацевтический вестник, №14, 1012. 2020, https://pharmvestnik.ru/editions/fv.html?year=2020.
9. Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. 2012. 748 с. ISBN 978-5-4439-0051-3.
11. Пепеляев Е.Г., Семенов В.А., Торшин И.Ю., Громова О.А. Эффекты аскорбата лития у пациентов среднего возраста со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий. Фармакокинетика и фармакодинамика. – 2018. – № 4. – С. 42–49.
12. Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — 800 с. : ил. ; 25 см. — Библиогр. в конце кн. — 3000 экз. — ISBN 978-5-9704-4527-3
13. Jee SH, Miller ER 3rd, Guallar E, Singh VK, Appel LJ, Klag MJ. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens. 2002;15(8):691-696.
14. Standley CA, Batia L, Yueh G. Magnesium sulfate effectively reduces blood pressure in an animal model of preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2006;19(3):171-176.
15. Golej DL, Askari B, Kramer F, Barnhart S, Vivekanandan-Giri A, Pennathur S, Bornfeldt KE. Long-chain acyl-CoA synthetase 4 modulates prostaglandin E(2) release from human arterial smooth muscle cells.J Lipid Res. 2011 Apr;52(4):782-93. doi: 10.1194/jlr.M013292. Epub 2011 Jan 17. PubMed ID:21242590
17. Anjom-Shoae J, Sadeghi O, Hassanzadeh Keshteli A, Afshar H, Esmaillzadeh A, Adibi P. The association between dietary intake of magnesium and psychiatric disorders among Iranian adults: a cross-sectional study.Br J Nutr. 2018 Sep;120(6):693-702. doi: 10.1017/S0007114518001782. Epub 2018 Aug 2. PubMed ID:30068404
18. Wyparlo-Wszelaki M, Wasik M, Machon-Grecka A, Kasperczyk A, Bellanti F, Kasperczyk S, Dobrakowski M. Blood Magnesium Level and Selected Oxidative Stress Indices in Lead-Exposed Workers.Biol Trace Elem Res. 2020 May 6. pii: 10.1007/s12011-020-02168-x. doi: 10.1007/s12011-020-02168-x. PubMed ID:32372126
19. Touvier M, Lioret S, Vanrullen I, Bocle JC, Boutron-Ruault MC, Berta JL, Volatier JL. Vitamin and mineral inadequacy in the French population: estimation and application for the optimization of food fortification.Int J Vitam Nutr Res. 2006 Nov;76(6):343-51. doi: 10.1024/0300-9831.76.6.343. PubMed ID:17607953
20. Vaquero MP, Sanchez-Muniz FJ, Carbajal A, Garcia-Linares MC, Garcia-Fernandez MC, Garcia-Arias MT. Mineral and vitamin status in elderly persons from Northwest Spain consuming an Atlantic variant of the Mediterranean diet.Ann Nutr Metab. 2004;48(3):125-33. doi: 10.1159/000078374. Epub 2004 May 6. PubMed ID:15133316
21. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 2. С. 274.
22. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016. Т. 26. № 3. С. 483-496.
23. Torshin I. Yu. Optimal Dictionaries output information based on the criterion of Solvability and their applications in Bioinformatics. Pattern recognition and image analysis, 2013, vol. 23, No. 2, pp. 319-327.
24. Torshin I.Yu., Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184-199.
25. Calder PC, Carr AC, Gombart AF, Eggersdorfer M. Optimal Nutritional Status for a Well-Functioning Immune System Is an Important Factor to Protect against Viral Infections.Nutrients. 2020 Apr 23;12(4). pii: nu12041181. doi: 10.3390/nu12041181. PubMed ID:32340216
26. Torshin I.Yu (Ed. Gromova OA). Sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NY, USA, 2009, In “Bioinformatics in the Post-Genomic Era” series, ISBN 1-60692-217-0.
27. Donovan J, Dufner M, Korennykh A. Structural basis for cytosolic double-stranded RNA surveillance by human oligoadenylate synthetase 1.Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jan 29;110(5):1652-7. doi: 10.1073/pnas.1218528110. Epub 2013 Jan 14. PubMed ID:23319625
28. Rebouillat D, Hovnanian A, Marie I, Hovanessian AG. The 100-kDa 2′,5′-oligoadenylate synthetase catalyzing preferentially the synthesis of dimeric pppA2’p5’A molecules is composed of three homologous domains.J Biol Chem. 1999 Jan 15;274(3):1557-65. doi: 10.1074/jbc.274.3.1557. PubMed ID:9880533
29. Wang L, Zhu S, Xu G, Feng J, Han T, Zhao F, She YL, Liu S, Ye L, Zhu Y. Gene Expression and Antiviral Activity of Interleukin-35 in Response to Influenza A Virus Infection.J Biol Chem. 2016 Aug 5;291(32):16863-76. doi: 10.1074/jbc.M115.693101. Epub 2016 Jun 15. PubMed ID:27307042
30. Siddiqui MA, Mukherjee S, Manivannan P, Malathi K. RNase L Cleavage Products Promote Switch from Autophagy to Apoptosis by Caspase-Mediated Cleavage of Beclin-1.Int J Mol Sci. 2015 Jul 31;16(8):17611-36. doi: 10.3390/ijms160817611. PubMed ID:26263979
31. Espert L, Degols G, Lin YL, Vincent T, Benkirane M, Mechti N. Interferon-induced exonuclease ISG20 exhibits an antiviral activity against human immunodeficiency virus type 1.J Gen Virol. 2005 Aug;86(Pt 8):2221-2229. doi: 10.1099/vir.0.81074-0. PubMed ID:16033969
32. Zhou Z, Wang N, Woodson SE, Dong Q, Wang J, Liang Y, Rijnbrand R, Wei L, Nichols JE, Guo JT, Holbrook MR, Lemon SM, Li K. Antiviral activities of ISG20 in positive-strand RNA virus infections.Virology. 2011 Jan 20;409(2):175-88. doi: 10.1016/j.virol.2010.10.008. Epub 2010 Oct 30. PubMed ID:21036379
33. Zhao Y, Liang L, Fan Y, Sun S, An L, Shi Z, Cheng J, Jia W, Sun W, Mori-Akiyama Y, Zhang H, Fu S, Yang J. PPM1B negatively regulates antiviral response via dephosphorylating TBK1.Cell Signal. 2012 Nov;24(11):2197-204. doi: 10.1016/j.cellsig.2012.06.017. Epub 2012 Jun 30. PubMed ID:22750291
34. Feng J, De Jesus PD, Su V, Han S, Gong D, Wu NC, Tian Y, Li X, Wu TT, Chanda SK, Sun R. RIOK3 is an adaptor protein required for IRF3-mediated antiviral type I interferon production.J Virol. 2014 Jul;88(14):7987-97. doi: 10.1128/JVI.00643-14. Epub 2014 May 7. PubMed ID:24807708
35. Shan J, Wang P, Zhou J, Wu D, Shi H, Huo K. RIOK3 interacts with caspase-10 and negatively regulates the NF-kappaB signaling pathway.Mol Cell Biochem. 2009 Dec;332(1-2):113-20. doi: 10.1007/s11010-009-0180-8. Epub 2009 Jun 26. PubMed ID:19557502
36. Wu J, Li W, Shi X, Chen Z, Jiang B, Liu J, Wang D, Liu C, Meng Y, Cui L, Yu J, Cao H, Li L. Early antiviral treatment contributes to alleviate the severity and improve the prognosis of patients with novel coronavirus disease (COVID-19).J Intern Med. 2020 Mar 27. doi: 10.1111/joim.13063. PubMed ID:32220033
37. Guan WJ, Liang WH, Zhao Y, Liang HR, Chen ZS, Li YM, Liu XQ, Chen RC, Tang CL, Wang T, Ou CQ, Li L, Chen PY, Sang L, Wang W, Li JF, Li CC, Ou LM, Cheng B, Xiong S, Ni ZY, Xiang J, Hu Y, Liu L, Shan H, Lei CL, Peng YX, Wei L, Liu Y, Hu YH, Peng P, Wang JM, Liu JY, Chen Z, Li G, Zheng ZJ, Qiu SQ, Luo J, Ye CJ, Zhu SY, Cheng LL, Ye F, Li SY, Zheng JP, Zhang NF, Zhong NS, He JX. Comorbidity and its impact on 1590 patients with Covid-19 in China: A Nationwide Analysis.Eur Respir J. 2020 Mar 26. pii: 13993003.00547-2020. doi: 10.1183/13993003.00547-2020. PubMed ID:32217650
38. Yang J, Zheng Y, Gou X, Pu K, Chen Z, Guo Q, Ji R, Wang H, Wang Y, Zhou Y. Prevalence of comorbidities and its effects in coronavirus disease 2019 patients: A systematic review and meta-analysis.Int J Infect Dis. 2020 Mar 12;94:91-95. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017. PubMed ID:32173574
39. О.А. Громова, И.Ю. Торшин, К.В. Рудаков, У.Е. Грустливая, А.Г. Калачева, Н.В. Юдина, Е.Ю. Егорова, О.А. Лиманова, Л.Э. Федотова, О.Н. Грачева, Н.В. Никифорова, Т.Е. Сатарина, И.В. Гоголева, Т.Р. Гришина, Д.Б. Курамшина, Л.Б. Новикова, Е.Ю. Лисицына, Н.В. Керимкулова, И.С. Владимирова, М.Н. Чекмарева, Е.В. Лялякина, Л.А. Шалаева, С.Ю. Талепоровская, Т.Б. Силинг, В.А. Семенов, О.В. Семенова, Н.А. Назарова, А.Н. Галустян, И.С. Сардарян. Недостаточность магния – достоверный фактор риска коморбидных состояний: результаты крупномасштабного скрининга магниевого статуса в регионах России. Фарматека, № 6, с. 116-129.
40. Ortega JT, Serrano ML, Pujol FH, Rangel HR. Unrevealing sequence and structural features of novel coronavirus using in silico approaches: The main protease as molecular target.EXCLI J. 2020 Mar 17;19:400-409. doi: 10.17179/excli2020-1189. eCollection 2020. PubMed ID:32210741
41. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19.N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1787-1799. doi: 10.1056/NEJMoa2001282. Epub 2020 Mar 18. PubMed ID:32187464
42. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury.Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2. Epub 2020 Feb 7. PubMed ID:32043983
43. Li X, Xu S, Yu M, Wang K, Tao Y, Zhou Y, Shi J, Zhou M, Wu B, Yang Z, Zhang C, Yue J, Zhang Z, Renz H, Liu X, Xie J, Xie M, Zhao J. Risk factors for severity and mortality in adult COVID-19 inpatients in Wuhan.J Allergy Clin Immunol. 2020 Apr 12. pii: S0091-6749(20)30495-4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.04.006. PubMed ID:32294485
44. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19.J Crit Care. 2020 Mar 10. pii: S0883-9441(20)30390-7. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005. PubMed ID:32173110
45. Duan YJ, Liu Q, Zhao SQ, Huang F, Ren L, Liu L, Zhou YW. The Trial of Chloroquine in the Treatment of Corona Virus Disease 2019 COVID-19 and Its Research Progress in Forensic Toxicology.Fa Yi Xue Za Zhi. 2020 Mar 25;36(2). doi: 10.12116/j.issn.1004-5619.2020.02.001. PubMed ID:32212513
46. Громова О.А., Ребров В.Г. «Витамины, макро- и микроэлементы. Обучающие программы РСЦ института микроэлементов ЮНЕСКО» ISBN: 978-5-9704-0814-8. Издательство: Гэотар-Медиа Год издания: 2008. Страниц: 954.
47. О.А.Громова, Т.Р.Гришина, И.Ю.Торшин, О.А.Лиманова, Н.В.Юдина, А.Г.Калачева. Прием диуретиков провоцирует дефицит магния: тактика коррекции. Человек и Лекарство — Казахстан, №11(89), 2017. С.41-50.
48. Громова О.А., Торшин И.Ю., Моисеев В.С. О фармакологических взаимодействиях магния с антибиотиками и дефиците магния, возникающем в результате антибиотикотерапии Терапия. 2017. № 1. С. 135-143.