метрономная химиотерапия что это такое
Метрономная химиотерапия что это такое
Наш клинический опыт свидетельствует, что продленная адъювантная системная терапия способна улучшить результаты лечения больных раком молочной железы. Это подтверждено назначением адъювантной гормонотерапии тамоксифеном или ингибиторами ароматазы в течение 5-10 лет у больных с наличием рецепторов стероидных гормонов в опухоли. У больных с наличием гиперэкспрессии HER2 назначение трастузумаба в течение года значительно снижает риск прогрессирования. Однако для больных с тройным негативным фенотипом отсутствуют мишени для гормональной или таргетной терапии, поэтому им проводится только адъювантная химиотерапия продолжительностью 18-24 недели. Представляется актуальным поиск поддерживающей системной терапии после окончания этапа адъювантной терапии у больных с тройным негативным фенотипом. Учитывая длительный характер поддержки, планируемая химиотерапия должны обладать минимальной токсичностью. В качестве такой терапии была предложена метрономная терапия с включением циклофосфамида и метотрексата, которая продемонстрировала свою эффективность в лечении больных метастатическим раком молочной железы и обладала минимальной токсичностью.
Международная группа по изучению рака молочной железы (IBCSG) инициировала в 2000 году рандомизированное исследование III фазы, в котором больные операбельным раком молочной железы с отрицательными стероидными рецепторами после проведения оперативного вмешательства, лучевой терапии и стандартной адъювантной химиотерапии были рандомизированы в группу наблюдения или поддерживающей терапии в течение года [1]. В качестве поддерживающей терапии назначали циклофосфамид 50 мг ежедневно и метотрексат 2,5 мг 2 раза в день 1 и 2 дни каждой недели. Поддерживающая терапия назначалось в течение 56 дней с момента окончания адъювантной химиотерапии. В исследование включались больные c T1-3 независимо от наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах и с отсутствием рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли (экспрессия менее 10% опухолевых клеток по данным иммуногистохимии). Поскольку исследование планировалось задолго до момента, когда трастузумаб стал обязательным компонентом адъювантной терапии у больных с гиперэкспрессией HER2, разрешалось включать пациенток как с тройным негативным фенотипом, так и с гиперэкспрессией HER2. После 2005 года больные с гиперэкспрессией HER2 получали трастузумаб адъювантно в течение года. Больные наблюдались ежемесячно в течение поддерживающей терапии, затем каждые 6 месяцев. Основным критерием эффективности была безрецидивная выживаемость.
За период с января 2001 по декабрь 2012 года в исследование было включено 1086 больных. Средний возраст пациенток составил 52 года, 45% из них были в пременопаузе, у 42% имелись метастазы в подмышечные лимфоузлы, T3 стадия диагностирована у 54% пациенток. У 19% больных отмечена гиперэкспрессия HER2 (из этих 204 больных – 106 (52%) получали трастузумаб), у 75% – был тройной негативный рак. Органосохраняющая операция была выполнена у 73% больных, лучевая терапия была проведена 82% пациенткам. Наиболее частыми режимами адъювантной химиотерапии были комбинации на основе антрациклинов (60%) и с включением таксанов и антрациклинов (26%). Группы были хорошо сбалансированы.
Среди больных, рандомизированных в группу поддержки, 13% ее не получали. Среди 473 больных, получивших поддержку, 456 – информировали о дозах и сроках приема препаратов. Оказалось, что суммарная доза циклофосфамида и метотрексата составила 89% и 60% от запланированных. Поддержка ранее запланированного срока была прекращена у 141 больной. Основными причина отмены были токсичность, отказ больной от продолжения лечения и прогрессирование заболевания.
При медиане наблюдения 6,9 лет 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 78,1% для больных в группе поддержки и 74,7% в группе наблюдения, и эти различия были статистически недостоверны (HR=0.84, p=0.14). В группе тройного негативного рака относительный риск снижения прогрессирования составил 20% (5-летняя безрецидивная выживаемость 78,7% и 74,6% в группе поддержки и наблюдения соответственно), а при сочетании тройного негативного фенотипа и наличия метастазов в подмышечных лимфоузлах снижение относительного риска на 28% (72,5% и 64,6%). В исследовании не было отмечено позитивного влияния поддержки на улучшение безрецидивной выживаемости у больных с гиперэкспрессией HER2. Проведение поддержки не влияло существенно на показатели общей выживаемости. Проведение поддерживающей терапии сочеталось с развитием токсичности 3-4 степени у 14% больных (основными были повышение трансаминаз и лейкопения). Также авторы не выявили миелодисплазию ни у одной больной.
Таким образом, авторы делают вывод, что проведение поддерживающей терапии с помощью метрономной терапии циклофосфамидом и метотрексатом у больных с отсутствием стероидных гомонов в опухоли нецелесообразно. Метрономная поддержка не показана больным с гиперэкспрессией HER2, так как для них существует эффективная адъювантная таргетная терапия трастузумабом. У больных с тройным негативным фенотипом поддержка метрономной терапией приводит к недостоверному снижению риска прогрессирования. Значительное, хотя и недостоверное (из-за небольшого количества больных) снижение риска отмечено у больных с наличием метастазов в подмышечные лимфоузлы. Это важный факт с учетом крайне плохого прогноза этих пациенток и отсутствием эффективных методов снижения риска прогрессирования. Поэтому авторы планируют проведение исследования с использованием поддерживающей терапии у больных тройным негативным фенотипом и наличием метастазов в подмышечных лимфоузлах. Есть еще перспективная точка использования поддерживающей терапии. Известно, что больные тройным негативным фенотипом и отсутствием полной регрессии опухоли после неоадъювантной терапии имеют крайне неблагоприятный прогноз. В недавнем исследовании было показано, что назначение им капецитабина в качестве адъювантной терапии на 42% снижает относительный риск прогрессирования [2]. Следовательно, разработка длительной поддерживающей терапии с помощью перорального приема небольших доз цитостатиков (и капецитабин в ежедневной дозе 1000-1250 мг/м 2 в два приема может считаться оптимальным кандидатом) остается перспективным подходом у больных тройным негативным фенотипом адъювантно в случае наличия метастатического поражения подмышечных лимфоузлов или пост-неоадъювантно в случае отсутствия полной морфологической регрессии опухоли.
Ключевые слова: рак молочной железы, адъювантная терапия, поддерживающая терапия, метрономная терапия.
Метрономная терапия: место в лечении злокачественных опухолей
Авторы: В.А. Чубенко, Л.А. Загорская, В.С. Чубенко, Ф.В. Моисеенко, Н.Х. Абдулоева, А.С. Жабина, М.М. Крамчанинов, К.В. Шелехова, А.А. Мелдо, Е.М. Зыков, А.А. Кудрявцев, Е.В. Напольская, В.М. Моисеенко
Одной из стратегий преодоления возможной резистентности на фоне современного лекарственного лечения является метрономная терапия злокачественных опухолей. Это хроническое непрерывное введение низких доз лекарственных препаратов с целью воздействия как на опухолевые клетки, так и на их микроокружение для того, чтобы изменить естественную историю роста злокачественных опухолей и увеличить продолжительность жизни больных.
Целью работы было изучить эффективность метрономного режима циклофосфамида и метотрексата у больных различными злокачественными опухолями.
Материалы и методы. Проанализирован опыт применения схемы метрономной терапии циклофосфамид и метотрексат за 3,5 года в Онкоцентре. Из 678 больных подавляющее большинство (377) составили пациенты старшей возрастной группы. При этом 343 больных находились в ослабленном и тяжелом состоянии (ECOG 2-4). МТ назначалась в различных линиях лечения, но в основном, при развитии резистентности к стандартной терапии (со 2-й и более). С точки зрения нозологии, больные были крайне гетерогенны (рак толстой кишки – 103, рак молочной железы – 84, опухоли головы и шеи – 80, рак легкого –78 и первично-множественные опухоли – 72). Степень распространения процесса занимала, как правило, 2 и более органов. Чаще встречались аденокарциномы и плоскоклеточный рак.
Результаты. Объективный ответ опухоли на лечение составил 8,1%. При этом стабилизация процесса – 68,9%. Прогрессирование было зарегистрировано в 23% случаях. Медиана времени до прогрессирования составила 7 месяцев. Схема метрономной терапии переносилась удовлетворительно и не имела выраженной клинически значимой токсичности.
Выводы. Работа демонстрирует клиническую эффективность применения метрономного режима циклофос-
фамид и метотрексат при различных злокачественных новообразованиях.
Химиотерапия: что это и как ее делают при онкологии
Лекарственная противоопухолевая терапия, в том числе и химиотерапия, – один из основных методов лечения рака. При химиотерапии в человеческий организм вводятся различные токсические вещества, которые губительно воздействуют на клетки злокачественных опухолей. Важно при этом, чтобы яды и токсины оказывали наименьшее отрицательное воздействие на весь организм больного.
Схемы химиотерапевтического лечения регламентируются международными методиками и правилами, и рассчитываются индивидуально. Врач-химиотерапевт подбирает пациенту лечение, руководствуясь различными критериями, среди которых:
Виды химиотерапии
Сложные комбинации из нескольких химиопрепаратов на сегодняшний день используются чаще, так как они более эффективные.
Химиотерапия нередко применяется как часть комбинированного лечения рака:
Дозы и режимы применения противоопухолевых препаратов
Противоопухолевые лекарственные препараты и их дозировка подбираются строго индивидуально.
У каждого препарата имеются свои характеристики и особенности. При проведении химиотерапии важными являются следующие параметры:
Дозу препарата рассчитывают исходя из схемы химиотерапии, роста, веса, возраста, состояния больного, а в некоторых случаях, на основании лабораторных показателей пациента.
Режимы
Если необходимо повысить интенсивность химиотерапии, то увеличивают дозу препарата, это так называемая высокодозная терапия, либо сокращают интервал между курсами ХТ, то есть вводят уплотненные режимы.
Также существуют метрономные режимы применения цитостатических препаратов, когда вводятся малые дозы препаратов, но постоянно в течение длительного времени.
После каждого курса химитерапевтического лечения обязательно делается определенный перерыв для восстановления организма. Как правило, повторные курсы ХТ проводят через каждые три-четыре недели, это период, в течение которого восстанавливаются показатели лейкоцитов, тромбоцитов и пр.
При использовании некоторых химиопрепаратов, к примеру, нитрозопроизводных, этот интервал увеличивается до 6 недель.
Продолжительность лечения и количество курсов химиотерапии зависит от вида опухоли, от особенностей течения болезни от того, как организм реагирует на лечение. Иногда возникает необходимость прекратить или изменить лечение, и это решение принимает лечащий врач.
Способы применения химиопрепаратов
Правила введения противоопухолевых препаратов
Наиболее широко используется внутривенное введение противоопухолевых средств. При этом врач обязательно учитывает индивидуальные особенности вен пациентов.
Имплантируемые порт-системы
Имплантируемая порт-система — это катетер, установленный в сосуд или полость и соединенный с ним резервуар-камера. Система «порт — катетер» широко используется в медицине уже более чем 30 лет.
Порт-системы помогают проходить лечение более эффективно, безопасно и качественно. Особенно актуальна их установка в качестве устройства сосудистого доступа пациентам, которым назначено длительное лечение, при осложнениях на фоне химиотерапии, которые привели к затруднению венозного доступа.
При этом терапию пациент может получать как в условиях стационара, так и амбулаторно.
Инфузия лекарственных препаратов производится с помощью специальных игл типа Губера, которые, пунктируя силиконовую мембрану порта, позволяют вводить инфузионный раствор в резервуар, не повреждая силиконовую мембрану. Далее препарат попадает через катетер в кровоток или полость, в зависимости от вида порт-системы и места расположения катетера.
Порт- система полностью скрыта под кожей. Поэтому она подходит для длительного использования, не обременяет пациента и не мешает проведению гигиенических процедур. Необходимо помнить, что при отсутствии использования порт-систему необходимо промывать как минимум 1 раз в 2 месяца.
Подготовка к химиотерапии
Чтобы не было проблем с поиском вен и установкой катетера за день до химиотерапии желательно выпить 1,5-2 литра жидкости.
Для тренировки вен рекомендуется периодически сжимать кистевой эспандер по 10 мин 3 раза в день или до усталости. При этом рука должна быть свешена ниже уровня сердца.
В день проведения ХТ нужно держать руки в тепле, возможно применение теплых обертываний на места инъекций. Можно периодически обрабатывать руки теплыми полотенцами.
Во время прохождения химиотерапии
В день химиотерапии, с утра необходимо позавтракать.
Далее необходимо соблюдать несколько несложных правил:
Об осложнениях после химиотерапии читайте здесь.
Возможно ли повысить эффективность химиотерапии?
Поиск основных направлений повышения эффективности терапии опухолей осуществляется в разных направлениях:
Метрономная химиотерапия что это такое
Клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический), Санкт-Петербург, Россия
Введение
На сегодняшний день перспективным методом лекарственного лечения злокачественных новообразований являются стратегии, основанные на поиске и подавлении «триггерных» мишеней с учетом биологии роста опухоли [1]. К ним относятся следующие ингибиторы:
В итоге в арсенале клинического онколога принципиально имеются следующие возможности воздействия на злокачественные клетки: цитостатики, таргетная терапия, иммунотерапия и экспериментальные направления, целью которых служат регуляция метаболизма опухоли и эпигенетическая терапия. В результате подобные методы, безусловно, приводят к увеличению продолжительности жизни. Например, лекарственная терапия современными препаратами увеличивает медиану общей выживаемости больных раком молочной железы (РМЖ) с 32 до 50 месяцев [2],толстой кишки с 5–6 до 30 [3], желудка с 3–5 до 16 [4], легкого с 3,9 до 36 месяцев [5]. С другой стороны, иммунотерапевтические принципы лечения позволяют обсуждать 20%-ную возможность излечения. К сожалению, подобные успехи в большинстве своем характерны для определенной группы больных с учетом специфических предиктивных факторов [6]. В общей популяции подобная тенденция не столь выражена. Это обусловлено многими факторами, к которым относятся особенности кинетики роста, гетерогенность опухолевой популяции, опухолевая эволюция, репопуляция клеток, лекарственная резистентность, микроокружение или опухолевый матрикс, эпигенетические нарушения, тканевая иммуносупрессия, константы гомеостаза (pH, гликемия), стволовые клетки [7]. С целью возможности преодоления подобной резистентности опухолевых клеток разрабатываются новые стратегии терапии. К ним относится метрономная терапия (МТ) злокачественных опухолей. Это один из вариантов dose-dense терапии, в котором химиопрепараты назначаются через определенные короткие промежутки времени (часы, дни, недели) в низких (10–40% от терапевтической) дозах с целью увеличения продолжительности жизни больных неизлечимыми диссеминированными солидными опухолями [8]. Концепция применения метрономной терапии заключается в торможении роста злокачественных клеток, что теоретически снизит вероятность достижения «летального» объема опухоли и тем самым может повлиять на показатели выживаемости (рис. 1).
Метрономная терапия: от истоков к современности
История МТ началась с работ J. Folkman, который предположил возможность терапевтического воздействия на опухолевый ангиогенез [9]. В 1991 г. в лаборатории R. Kerbel было показано влияние цитостатиков на сосудистое русло в опухоли. В дальнейшем исследования Klement и Browder продемонстрировали возможность достижения значительного торможения роста опухоли низкими дозами химиопрепаратов на различных преклинических моделях. В то же время Hanahan предложил термин «метрономная терапия» [10].
Механизм действия МТ заключается в снижении пролиферации и ангиогенного потенциала эндотелиоцитов в опухоли, повышении экспрессии тромбоспондина-1, подавлении функции циркулирующих эндотелиальных клеток, блокаде мобилизации клеток-предшественниц эндотелиоцитов из костного мозга, а также в нормализации структуры сосудистой сети и в повышении перфузии опухолевой ткани.
Кроме того, обсуждается значительное влияние низких доз цитостатиков на регуляцию иммунной системы организма в виде повышения иммуногенности и возможности презентации антигенов, на мобилизацию антиген-презентирующих клеток, подавление функции Т-регуляторов и на повышение активности цитотоксических лимфоцитов. Несомнен факт их прямого воздействия на опухолевые клетки [11].
В качестве примера изучено антиангиогенное действие препаратов, связывающих микротрубочки. Оно заключается в повышении динамической нестабильности микротрубочек, нарушении переориентации центра организации микротрубочек, ослаблении сигнала от рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста 2-го типа, пониженнии активации интегрина, ингибировании сигнала FAK/паксиллин/AKT, потере Hsp90, ингибировании активации eNOS, нарушении образования фокальных контактов, пониженной пролиферации и поляризации клеток, подавлении миграции клеток, разрушении связи микротрубочка+белок TIP, реорганизации актина в стресс-волокна, ингибировании сигнала Ras/Erk/Net (Elk3), повышении фосфорилирования MLC и сократимости актиномизина, изменении сигнала Rho-GTP-аза, разрушении VE-кадгерина, ингибировании сигнала VE-кадгерин/β-катенин/AKT, ингибировании образования трубочек, повышении проницаемости клеток, в регрессии капиллярных трубочек [12].
Назначение МТ подразумевает определение оптимальной дозы цитостатика, режима, интервала, времени назначения, а также в последовательности использования препаратов и их комбинаций. На сегодняшний день преклинические исследования демонстрируют эффекты цитостатиков в зависимости от дозы: противоопухолевый и антиангиогенный [13]. Так, например, при метрономном применении винорелбина низкие дозы препарата приводят к подавлению ангиогенеза в опухоли [14]. Что касается режима введения цитостатика, то их непрерывное назначение позволяет влиять на репопуляцию эндотелиоцитов в опухолевой ткани, что, возможно, способствует контролю роста опухоли (рис. 2).
Эффективность МТ продемонстрирована во многих клинических исследованиях. Объективный ответ опухоли на лечение в среднем составлял 19–34% [15]. Мета-анализ 22 исследований метрономного режима при РМЖ, в который были включены 1360 больных, показал клиническую эффективность в 55% случаев, время до прогрессирования 6 месяцев — 56% больных и 2-летнюю общую выживаемость — 40% [15]. Среди особенностей подобных работ можно выделить следующие: в основном исследования I—II фаз, гетерогенность включенных пациентов, эмпирический выбор цитостатиков и режима, использование в качестве оценки эффективности лечения объективного ответа, а не общей выживаемости. В целом для МТ при РМЖ предпочтение отдавалось препаратам с высокой биодоступностью при применении внутрь и возможности частого внутривенного введения цитостатиков. В качестве примера назначение пожилым больным винорелбина внутрь в метрономном режиме приводило к увеличению времени до прогресирования болезни до 9,2 месяца [16].
Эффективность комбинации метрономного режима применения цитостатиков была продемонстрирована в исследовании VICTOR-2. В нем приняли участие 80 больных, из которых у 28 был диагностирован тройной негативный фенотип РМЖ. Капецитабин и винорелбин назначались в 1-й (35 больных) и 2-й линиях (45 больных) лечения. Частота объективного ответа составила 35,5 и 25,6% соответственно. Время до прогрессирования, превысившее 1 год, регистрировалось более чем у 20% больных. При этом клинически значимой токсичности практически не наблюдалось: фебрильная нейтропения была зарегистрирована у 0,4%, а слабость у 0,7% больных [17]. Низкая токсичность при применении метрономного режима применения цитостатиков послужила основанием исследования тройной комбинации препаратов в низких дозах при РМЖ. В исследовании VEX время до прогрессирования на фоне метрономного применения циклофосфамида, капецитабина и винорелбина в первой линии лечения составило 25,1 месяца [18]. Несмотря на активное изучение новых метрономных доз винорелбина, в клинические рекомендации лечения РМЖ в Российской Федерации входят следующие эффективные режимы его применения: 60 мг/м2 внутрь в 1-й, 8-й и 15-й дни; с 22-го дня — 80 мг/м2 1 раз в неделю.
По сравнению со стандартным режимом введения метрономный винорелбин демонстрирует схожую эффективность при более низкой токсичности. В исследовании XeNa объективный ответ опухоли составил 21,4 и 20,8%, клиническая эффективность — 37 и 41%, общая выживаемость — 660 и 701 день соответственно [19].
Заключение
Таким образом, МТ представляет собой новую парадигму лекарственного лечения в связи с интегрирующим воздействием как на опухолевые клетки, так и на их микроокружение. Данный подход демонстрирует клиническую эффективность определенной группы больных, резистентных к стандартной терапии. При этом длительная стабилизация процесса (более 6 месяцев), вероятно, может быть суррогатным маркером увеличения продолжительности жизни. С учетом механизма действия низких доз цитостатиков перспективным считается комбинация препаратов с различными терапевтическими опциями (иммунотерапия, антиангиогенная терапия).
На сегодняшний день подобная стратегия терапии требует изучения предиктивных маркеров. А с целью получения доказательной базы, безусловно, необходимо проведение масштабных рандомизированных исследований.
Литература
1. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011;144(5):646–74. Doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013.
2. Engel, J., Schubert-Fritschle G., Emeny R., Hölzel D.Breast cancer: are long-term and intermittent endocrine therapies equally effective? J Cancer Res Clin Oncol. 2020 May 29. Doi: 10.1007/s00432-020-03264-0.
3. Aggarwal H., Sheffield K.M., Li L., et al. Primary tumor location and survival in colorectal cancer: A retrospective cohort study. World J Gastrointest Oncol. 2020;12(4):405–23. Doi: 10.4251/wjgo.v12.i4.405.
4. Yarema R., Оhorchak М., Hyrya P., et al. Gastric cancer with peritoneal metastases: Efficiency of standard treatment methods. World J Gastrointest Oncol. 2020;12(5):569–81. Doi: 10.4251/wjgo.v12.i5.569.
5. Xu E., David E.A., Ding L., et al. Sequence of biologic therapies and surgery affects survival in non-small cell lung cancer. J Surg Oncol. 2020. May 20. Doi: 10.1002/jso.25937.
6. Cristescu R., Mogg R., Ayers M., et al. Pan-tumor genomic biomarkers for PD-1 checkpoint blockade-based immunotherapy. Science. 2018;362(6411):eaar3593. Doi: 10.1126/science.aar3593.
7. Murciano-Goroff Y.R., Warner A.B., Wolchok J.D.The future of cancer immunotherapy: microenvironment-targeting combinations. Cell Res. 2020. Doi: 10.1038/s41422-020-0337-2.
8. Hanahan D., Bergers G., Bergsland E. Less is more, regularly: metronomic dosing of cytotoxic drugs can target tumor angiogenesis in mice. J Clin Invest. 2000;105(8):1045–47. Doi: 10.1172/JCI9872.
9. Abdollahi A., Hlatky L., Huber P.E. Endostatin: the logic of antiangiogenic therapy. Drug Resist Updat. 2005;8(1–2):59–74. Doi: 10.1016/j.drup.2005.03.001.
10. Bocci G., Kerbel R.S. Pharmacokinetics of metronomic chemotherapy: a neglected but crucial aspect. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(11):659–73. Doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.
11. André N., et al. Metronomics: towards personalized chemotherapy? Nat Rev Clin Oncol. 2014. Doi: 10.1038/nrclinonc.2014.89.
12. Schwartz E.L. Antivascular actions of microtubule-binding drugs. Clin Cancer Res 2009;15(8):2594–601. Doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2710.
13. Shaked Y., Pham E., Hariharan S. Evidence Implicating Immunological Host Effects in the Efficacy of Metronomic Low-Dose Chemotherapy. Cancer Res. 2016;76(20):5983–993. Doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0136.
14. Briasoulis E., Aravantinos G., Kouvatseas G. Dose selection trial of metronomic oral vinorelbine monotherapy in patients with metastatic cancer: a hellenic cooperative oncology group clinical translational study. BMC Cancer. 2013;13(1):263. Doi: 10.1186/1471-2407-13-263.
15. Cazzaniga M.E., Munzone E., Bocci G. Pan-European Expert Meeting on the Use of Metronomic Chemotherapy in Advanced Breast Cancer Patients: The PENELOPE Project. Adv Ther. 2019;36(2):381–406. Doi: 10.1007/s12325-018-0844-4.
16. De Iuliis F., Salerno G., Taglieri L., et al. On and off metronomic oral vinorelbine in elderly women with advanced breast cancer. Tumori. 2015;101(1):30–5. Doi:10.5301/tj.5000207.