митотическая активность не определяется что это значит

Что означает митотический индекс?

В настоящее время все большее значение приобретает такой новый показатель гистологического исследования как митотический индекс. Американский конгресс онкологов включил митотический индекс (показатель частоты клеточных митозов) в качестве необходимого исследования в протоколы клинической диагностики. Митотический индекс заменил индекс проникновения меланомы по Кларку.

Кроме того, американские онкологи в настоящее время решают задачу оценивания необходимости биопсии ближайших к первичному очагу лимфатических узлов в соответствии с митотическим индексом меланом, толщина которых не превышает 1 миллиметра.

Как следует оценивать митотическую активность при меланоме?

Под митозом понимают процесс клеточного деления, то есть размножения клеток. В процессе гистологического исследования иссеченной родинки выявляются клетки, находящиеся в процессе клеточного деления. Далее подсчитывается митотический индекс: соотношение количества клеток, находящихся в процессе деления, к 1000 клеткам опухолевого узла.

Количество клеток, находящихся в процессе клеточного деления, позволяет оценить активность первичного очага и скорость его роста, то есть сделать определенное заключение о прогнозе заболевания у данного конкретного пациента. В соответствии с этим заключением, необходимо применять агрессивные способы лечения меланомы, если выявлен высокий митотический индекс. Именно этот момент позволяет сохранить жизнь пациента.

Для оценки возможности распространения и формирования отдаленных метастатических очагов применяется так называемая биопсия сторожевого лимфатического узла.

Когда необходима биопсия сторожевого лимфатического узла?

Исследования установили, что осуществлять биопсию нужно, если митотический индекс превышает показатель, равный 1-му, а толщина образования меньше 1 мм. Помимо этого, рассматриваемая биопсия необходима при изъязвлении онкологического образования с толщиной меньше 1 мм.

По точности прогнозов в случаях с тонкими опухолями митотический индекс превзошел метод Кларка.

При последующем проведении биопсии так называемого сторожевого лимфоузла выявляются микрометастатические изменения. Своевременное воздействие на них почти на четверть улучшает прогноз меланомы.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Источник

Материалы конгрессов и конференций

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: НОВАЯ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ЕДИНИЦА И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Д.А. Носов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors) составляют по разным данным от 0,1% до 3% от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и принадлежат к наиболее часто встречаемым мезенхимальным опухолям данной локализации (1).

Термин GIST впервые был предложен в 1983 г. для описания гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются по своим иммуногистохимическим и ультраструктурным характеристикам от опухолей с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой (2). До недавнего времени среди патоморфологов не было единого мнения о том, какие опухоли следует относить к GIST, поскольку отсутствовал надежный диагностический критерий, позволяющий дифференцировать этот вид новообразований от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, прежде всего от шванномы, лейомиомы и лейомиосаркомы. Существенный вклад в уточнение классификации и понимание патогенеза GIST внесли исследования, в результате которых был выделен основной механизм, ответственный за развитие данного новообразования, – гиперэкспрессия клетками GIST тирозинкиназного рецептора с-KIT (CD117) и его гиперактивация (3-5).

Общий фенотип (экспрессия CD117) и морфологическое сходство с интерстициальными клетками Кахала позволили предположить, что GIST развивается из этих клеток или их предшественников. Интерстициальные клетки Кахала формируют сеть в мышечной стенке желудочно-кишечного тракта и регулируют его автономную перистальтическую активность, т.е. являются пейсмекерными клетками, обеспечивающими связь между гладкомышечными клетками и нервными окончаниями. Именно наличие или отсутствие активированного c-KIT рецептора определяет дальнейшую дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток-предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахала, так и гладкомышечной ткани соответственно.

В настоящее время к GIST относят мехенхимальные опухоли гастроинтестинального тракта, позитивные по CD117, а результаты иммуногистохимического анализа на наличие экспрессии CD117 являются определяющими в проведении дифференциальной диагностики. Другими маркерами, которые помогают иммунофенотипировать и дифференцировать GIST от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, являются CD34-антиген, S-100 протеин, гладкомышечный актин (SMA) и десмин (табл. 1). Таким образом, иммуногистохимическое исследование является неотъемлемой частью диагностического процесса и должно проводиться в специализированном лечебном учреждении при всех мезенхимальных новообразованиях желудочно-кишечного тракта и забрюшинного пространства.

Таблица 1.
Иммуногистохимические маркеры, используемые для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (цит. по C. Fletcher et al., Human Pathology, Vol 33, №5, p.461, 2002).

с-KIT рецептор экспрессируется не только клетками GIST и интерстициальными клетками Кахала, но и нормальными клетками (мастоцитами, меланоцитами, клетками Лейдига, сперматогониями, гемопоэтическими стволовыми клетками), и играет важную роль в меланогенезе, сперматогенезе и гемопоэзе (6-7). Более того, экспрессия данного рецептора наблюдается при мелкоклеточном раке легкого, семиноме, саркоме Юинга, ангиосаркоме, меланоме, остром миелолейкозе, раке яичников, нейробластоме. Однако эти опухоли крайне редко приходится дифференцировать с GIST, поскольку они обладают достаточно яркими собственными морфологическими особенностями и не вызывают существенных трудностей у патоморфологов.

В нормальных условиях c-KIT-тирозинкиназный рецептор (белковый продукт с-kit протоонкогена) активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом – фактором роста стволовых клеток (stem cell factor, SCF). В дальнейшем происходит гомодимеризация рецептора, активация его внутриклеточного АТФ-связывающего и тирозинкиназного доменов с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков целого ряда внутриклеточных сигнальных белков, передающих импульс к ядру клетки. В результате инициируется клеточная пролиферация, дифференцировка и включаются механизмы, регулирующие процессы апоптоза. В патогенезе GIST ключевую роль играет лиганднезависимая активация рецептора c-KIT, которая чаще всего (до 92% случаев) происходит вследствие мутации с-kit онкогена (5, 8). Данные мутации могут наблюдаться в эксонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутриклеточный домены рецептора. В тех случаях, когда мутации с-kit с помощью доступных на сегодняшний день методов (полимеразная цепная реакция, секвенирование ДНК) выявить не удается, предполагается, что активация с-KIT в опухолевых клетках происходит вследствие нарушения механизмов регуляции функции данного рецептора: гиперэкспрессия рецептора или SCF, инактивация с-KIT ингибирующих фосфатаз, гетеродимеризация с-KIT c другой рецепторной тирозинкиназой или независимое включение альтернативных путей внутриклеточной передачи сигнала.

В зависимости от преобладания того или иного компонента при морфологическом исследовании выделяют веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20-25%) и смешанный варианты GIST. Большинство опухолей на этапе их первичного диагностирования при отсутствии диссеминации и инфильтрации органов/тканей выглядят как доброкачественные новообразования (до 70%). Однако морфологи предпочитают не использовать термин “доброкачественный”, поскольку считается, что практически все GIST имеют злокачественный потенциал и, вероятно, при длительном периоде наблюдения опухоль приобретает черты “злокачественного” новообразования. Поэтому в клиническом отношении более важно другое деление, которое на основании митотической активности и размеров образования позволяет оценить риск агрессивности опухолевого процесса (табл. 2) (9).

Таблица 2.
Определение риска агрессивности (злокачественности) GIST.

Типичной локализацией GIST является желудок (60-70%), тонкая кишка (25-35%), толстая и прямая кишка (5%). В редких случаях опухоль может выявляться в пищеводе, брыжейке, сальнике, забрюшинном пространстве (10). Поскольку первичная опухоль локализуется в подслизистом слое, то существуют определенные трудности в гистологической верификации диагноза на предоперационном этапе. С помощью эндоскопических методов гистологический диагноз удается установить лишь в 50% случаев. Небольшие образования, чаще всего, не дают клинических симптомов и являются случайными находками при проведении эндоскопических исследований или лапаротомии вследствие других причин. Нередко GIST диагностируется в ходе экстренных операций, связанных с перфорацией органа или кровотечением. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже имеются метастазы, но степень распространения болезни, как правило, ограничена пределами брюшной полости. При этом в 65% случаев выявляются метастазы в печень, в 21% наблюдается диссеминация по брюшине. Крайне редко поражаются регионарные лимфатические узлы, кости и легкие (12).

Хирургический подход остается основным при отсутствии признаков диссеминации процесса. Однако его эффективность ограничена и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью операции. При локальном поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35%, при местно-распространенном заболевании (т.е. при вовлечении окружающих органов и тканей) достигает 90%. При рецидивах опухолевый процесс в основном локализован интраабдоминально. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35% до 65%. Прогноз больных зависит от митотической активности опухоли, размеров первичного образования и его локализации. Последние исследования также выявляют корреляцию между характером мутации с-KIT и безрецидивной выживаемостью больных (8).

В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании диссеминированного/неоперабельного процесса медиана выживаемости не превышает 10-20 мес. (11-14). Хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению выживаемости больных. По данным Mudan с соавт., медиана выживаемости больных после повторной операции составила всего лишь 15 мес. (15).

Результаты клинических исследований I и II фазы, представленные в 2001 году, произвели незабываемое впечатление на онкологов и вселили надежду в пациентов, страдающих GIST. В ходе этих исследований была изучена безопасность препарата и определена эффективная терапевтическая доза. В первом исследовании изучались дозовые режимы 400-1000 мг/сут. у 40 больных с прогрессирующими саркомами, в том числе у 35 больных с GIST (19). Частичная регрессия была зафиксирована у 19 (54%) из 35 пациентов с GIST. Еще у 13 (37%) больных отмечена стабилизация процесса. В итоге клиническое улучшение было зарегистрировано у 91% больных. При минимальном времени наблюдения 10 мес. частичный эффект и стабилизация сохраняются соответственно у 18 (51%) и 11 (31%) больных.

Препарат демонстрировал свою активность на всех дозовых уровнях. Максимальной переносимой дозой (МПД) была признана доза 800 мг/сут., но оставалось неясным, есть ли преимущество у данного дозового режима с точки зрения его эффективности в сравнении с минимальной дозой препарата 400 мг/сут. Токсичность Гливека оказалась невысокой и в основном не выходила за пределы III степени. В 5% случаев отмечалась нейтропения IV степени. Гематологическая токсичность III степени в виде лейкопении, нейтропении и анемии наблюдалась у 10%, 12% и 12% больных соответственно. В основном преобладала негематологическая токсичность II-III степени, выражающаяся в виде периорбитальных (40%) и периферических отеков (37%), кожной сыпи (30%), слабости (30%) и тошноты/рвоты (25%). Негематологическая дозолимитирующая токсичность не регистрировалась у пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут. Все токсические явления легко контролировались и, в целом, препарат обладал хорошей переносимостью. В ходе исследования были сделаны интересные наблюдения. У 2 больных с прогрессированием заболевания через 4 мес. и 5 мес. после начала терапии была проведена эскалация дозы с 400 до 800 мг/сут. и были зарегистрированы частичный эффект и стабилизация соответственно.

В данном исследовании эффективность терапии оценивалась в соответствии с RECIST критериями с помощью стандартных методов (КТ и МРТ), а также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). При этом снижение метаболической активности опухоли, определяемое на 0, 8 и 28 день терапии с помощью радиоактивного аналога глюкозы F-фтор-2-деокси-D-глюкозы (FDG), коррелировало с объективными эффектами или стабилизациями, зарегистрированными КТ исследованием на 8-ой неделе лечения. Предпосылками для использования ПЭТ послужили данные о трудностях в интерпретации результатов лечения цитостатическими агентами, когда (в отличие от цитотоксических препаратов) метаболический эффект значительно опережает лизис опухоли, а размеры образований в течение длительного времени могут оставаться стабильными или даже несколько увеличиться вследствие перифокального отека. Причем, если медиана времени до наступления полной или частичной ремиссии (по данным КТ или МРТ) составляет 13 недель, то метаболический эффект может быть зарегистрирован уже через 24-48 ч после начала терапии иматинибом (20, 21). Таким образом, в проблемных случаях ПЭТ может оказать существенную помощь клиницистам в правильной оценке эффективности лечения.

В другом исследовании, проведенном в рамках II фазы, 147 пациентов были рандомизированы в две группы (21). В первой группе Гливек использовался в дозе 400 мг/сут., во второй – 600 мг/сут. Общая частота объективных эффектов составила 54%, стабилизаций – 28%. Непосредственные результаты лечения в обеих группах статистически не отличались. Медиана выживаемости на момент публикации не была достигнута, в то время как 1-летняя выживаемость составила 88%. Медиана продолжительности ремиссии также не достигнута при медиане наблюдения 24 недели после регистрации эффекта. У всех больных с зарегистрированным по КТ/МРТ эффектом метаболическая активность опухоли, измеряемая ПЭТ, значительно снижалась уже через 24 ч после начала терапии. Частота и степень выраженности побочных эффектов терапии не зависели от дозовых режимов. Наиболее опасными осложнениями являлись интратуморальные (2,7%) и желудочно-кишечные кровотечения (2,7%). В этом исследовании еще раз была подтверждена безопасность Гливека и терапевтическая эффективность дозы 400 мг/сут.

Таблица 3.
Предварительные результаты рандомизированных исследований III фазы.

Параллельно изучаются факторы прогноза эффективности и токсичности терапии Гливеком. Уже выделены клинические параметры, ассоциированные с высокими показателями выживаемости без прогрессирования, к которым на сегодняшний день относят хороший общий соматический статус пациента, высокий уровень гемоглобина и локализацию первичной опухоли в желудке (25). Требуют своего решения и ряд других клинических вопросов. Какова оптимальная продолжительность терапии иматинибом? Как влияет характер мутации на вероятность развития рецидива заболевания после хирургического лечения? Должен ли использоваться Гливек у больных при отсутствии мутации с-KIT? Целесообразно ли проводить адъювантную терапию больным после радикально выполненной операции? Каково место неоадъювантной терапии в комплексном лечении больных GIST? Вероятно, проводимые клинические исследования в скором будущем ответят на поставленные вопросы. Но уже сейчас можно с уверенностью сказать, что это один из первых позитивных примеров рационального использования в онкологии препарата с молекулярно направленным действием, который открыл дорогу интенсивному клиническому изучению ингибиторов внутриклеточной передачи сигнала при других злокачественных новообразованиях.

1. 1.Sakurai S, Fukasawa T, Chong J, et al. C-kit gene abnormalities in gastrointestinal stromal tumors. Jpn J cancer Res, V 90: 1321-1328, 1999.

2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: R=re appraisal of histogenesis. Am J Surg pathol, V 7: 507-519, 1983.

3. Sarlomo-Rikala M., Kovatich AJ, Barusevicius A, et al: CD117: A sensitive marker for gastrointestinal stromal tumors that is more specific than CD34. Mod Pathology 11: 728-734, 1998.

4. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F, et al.: Gastrointestinal pacemaker cell tumor: Gasrtrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the intestinal cells of Cajal. Am J Pathology 152: 1259-1269, 1998.

5. Hirota S, Isozaki K, Moriyama Y, et al.: Gain-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science 279:577-580, 1998.

6. Tsuura Y, Hiraki H, Watanabe K, et al. Preferential localization of c-kit product in tissue mast cells, basal cell of skins, epithelial cells of breast, small cell lung carcinoma, and seminoma/dysgerminoma in humans: immunohistochemical study of formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. Virchows Arch; 424: 135-141,1994.

7. Arber DA, Tamayo R, Weiss LM. Paraffin section detection of the c-kit gene product (CD117) in human tissues: value in the diagnosis of mast cell disorders. Hum Pathology; 28: 498-504, 1998.

8. Singer S. Rubin B, Fletcher A, et al. Prognostic value of kit mutation type, mitotic activity, and histological subtype in gastrointestinal stromal tumors. J of Clin Oncol, V 20, №18: 3898-3905, 2002.

9. Fletcher C, Berman J, Corless C, et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a consensus approach. Human Pathology, V 33, №5: p.459-465, 2002.

10. Miettinen M, Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors – definition, clinical, histological, immunohistochemical, and molecular genetic features and differential diagnoses. Virchows Arch, V 438:1-12, 2001.

11. Dougherty M, Compton C, Talbert M, et al. Sarcomas of the gastrointestinal tract. Separation into favorable and unfavorable prognostic groups by mitotic count. Annal Surg, V 214: 569-574, 1991.

12. De Matteo R, Lewis J, Leung D, et al. Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surgery, V 231: 51-58, 2000.

13. Crossby J, Catton C, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from prospective database. Ann Surg Oncol, V 8: 50-59, 2001.

14. Plaat B, Hollema H, Molenaar W, et al. Soft tissue leiomyosarcomas and malignant gastrointestinal stromal tumors: differences in clinical outcome and expression a multidrug resistance proteins. J Clin Oncol, V 18: 3211-3220, 2000.

15. Mudan S, Conlon K, Woodruff J, et al. Salvage surgery in recurrent gastrointestinal sarcoma: prognostic factors to guide patient selection. Cancer, V 88: 66-74, 1999.

16. Zalupski M, Metch B, Balcerzak S, et al. Phase III comparison of doxorubicin and dacarbazine given by bolus vs infusion in patients with soft tissue sarcomas. SWOG study. Jour Nath Cancer Inst, V 83: 926-932, 1991.

17. Edmonson J, Maarks R, Buckner J, et al. Contrast of response to D-MAP plus sargramostin between patients with advanced malignant gastrointestinal stromal tumors and patients with other advanced leiomyosarcomas. Proc Am Assoc Cancer Res, V 18: abst 541, 1999.

18. Antman K, Crowley J, Balcerzak S, et al. An intergroup phase III randomized study of doxorubicin and dacarbazine with or without ifosfamide and mesna in advanced soft tissue and bone sarcomas. J Clin Oncol, V 11: 1276-1285, 1993.

19. van Oosterom AT, Judson IR, Verweij J, et al. Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumors: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer, V 38, Suppl 5: S83-87, 2002.

20. Van den Abbelle AD, for the GIST Collaborative PET Study group at OHSU; F18-FDG-PET provides early evidence of biological response to STI-571 in patients with malignant gastrointestinal stromal tumors (GIST). Proc Am Soc Clin Oncol, 20: 362a, 2001.

21. Demetri G, von Mehren M, Blanke C, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med, V 347: 472-480, 2002.

22. Verweij J, Casali P, Zalcberg J, Cesne A, et al. Early efficacy comparison of two doses of imatinib for the treatment of advanced gastrointestinal stromal tumors: interim results of a randomized phase III trial from the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3272a, 2003.

23. Benjamin R, Rankin C, Fletcher C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3271a, 2003.

24. Fletcher J, Corless C, Dimitrijevic S, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3275a, 2003.

25. Van Glabbeke M., Verweij J., Casali P, et al. Prognostic factors of toxicity and efficacy in patients with gastrointestinal stromal tumors (GIST) treated with imatinib: a study of the EORTC-STBSG, ISG and AGITG. Proc Am Soc Clin Oncol, V 22: 3286a, 2003.

Источник

Морфологические факторы прогноза нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы

НЭО соответственно своему эмбриональному происхождению делятся на опухоли верхней (карциноиды легких, тимуса, желудка и двенадцатиперстной кишки), средней (аппендикса, подвздошной, тощей и проксимальной кишки) и нижней (дистальной части толстой и прямой кишки) кишки. Эффект применения химиотерапии (ХТ) в случае нерезектабельных и метастазирующих НЭО зависит как от их функциональной активности (клинического синдрома), так и от степени злокачественности опухоли или ее биологического потенциала. Важнейшими критериями злокачественного потенциала НЭО, определяющими степень их злокачественности (Grade 1 ), считают степень дифференцировки опухоли (высокодифференцированные, низкодифференцированные), наличие инвазии сосудов и нервов, некрозов, высокую митотическую и пролиферативную активность клеток опухоли.

Степень дифференцировки и степень злокачественности (Grade) опухоли

В 2000 году Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [2] была принята классификация НЭО ЖКТ и ПЖ, где эти опухоли разделены на 3 основные группы: 1) высокодифференцированные опухоли, доброкачественные и неопределенной степени злокачественности (функционирующие и нефункционирующие); 2) высокодифференцированные эндокринные карциномы низкой степени злокачественности (функционирующие и нефункционирующие); 3) низкодифференцированные эндокринные карциномы высокой степени злокачественности (мелко- и крупноклеточные эндокринные карциномы); 4) смешанные экзо-эндокринные карциномы. В настоящее время Европейской ассоциацией по нейроэндокринным опухолям (ENETS) предложено делить НЭО ЖКТ и ПЖ по степени их злокачественности (Grade) на 3 основные группы – G1, G2, G3 (табл. 1). В соответствии с этим в группы G1-G2 входят высокодифференцированные НЭО ЖКТ и ПЖ, а в группу G3 – низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (НЭК) [3]. Это деление базируется на параметрах, которые непосредственно отражают степень злокачественности НЭО – индексах митотической и пролиферативной активности опухолевых клеток. Индекс митотической активности может быть подсчитан при рутинном исследовании в препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, он определяется как количество митозов в 10 репрезентативных полях зрения (РПЗ) с равномерным распределением в них опухолевых клеток, без артефициальных изменений и при большом увеличении микроскопа (х400). Индекс пролиферации определяется при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании с использованием антител Ki67 (клон MIB-1) как доля клеток, ядра которых экспрессируют. Этот маркер из расчета на 100 опухолевых клеток (%) при большом увеличении микроскопа (х400). Индекс Ki67 вычисляется как среднее значение при просчете не менее 1000 клеток (оптимально- 2000 клеток). Считается, что митотический индекс более точно отражает пропорцию делящихся клеток и, следовательно, является более надежным критерием степени злокачественности НЭО, чем индекс Ki67 (4). Поэтому в морфологическом заключении при исследовании НЭО обязательно следует указывать значения и митотического индекса и индекса пролиферации. Чтобы выделить опухоли, для лечения которых рекомендовано применение более агрессивных методов терапии, следует проводить учет пролиферирующих клеток не в одном произвольно выбранном участке опухоли, а обязательно исследовать наиболее активно пролиферирующие участки опухоли – так называемые «горячие точки».

Высокодифференцированные НЭО ЖКТ и ПЖ – это опухоли низкой или промежуточной степени злокачественности, а низкодифференцированные – высокой. Низкодифференцированные НЭО имеют тенденцию к стремительной диссеминации, они устойчивы к терапии, быстро приводят к летальному исходу. Поэтому самым важным аспектом морфологического заключения является принципиальное разграничение высокодифференцированных и низкодифференцированных НЭО (рис. 1, А и Б). Высокодифференцированные НЭО – доброкачественные и неопределенной степени злокачественности (пограничные) – характеризуются слабо выраженной клеточной атипией; в высокодифференцированных эндокринных карциномах низкой степени злокачественности клеточная атипия слабо или умеренно выражена, ядра гиперхромные с отчетливыми ядрышками, характерно увеличение ядерно-цитоплазматического соотношения, митотической активности и индекса пролиферации Ki67. Большинство высокодифференцированных НЭО ЖКТ и ПЖ прогрессируют медленно, иногда в течение многих лет и даже десятилетий, но, тем не менее, являются потенциально злокачественными новообразованиями. В последние годы накоплены данные о том, что метастазы, в том числе и в печень, могут выявляться через много лет (10-30 и более) после удаления так называемых «доброкачественных» НЭО 7. Поэтому сейчас рекомендовано вообще отказаться от термина «доброкачественные НЭО» и использовать термин «НЭО неопределенной степени злокачественности» [4].

Функционирующие и нефункционирующие НЭО

Для определения функционального статуса НЭО при гистологическом исследовании используют эндокринные маркеры – пептиды и/или амины, обладающие гормональной активностью (инсулин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид, гастрин, серотонин, АКТГ, кальцитонин, и другие) [10]. НЭО часто продуцируют сразу несколько гормонов, поэтому диагноз базируется как на наличии характерного гиперфункционального синдрома, так и на выявлении доминирующей популяции эндокринных клеток, составляющей более 50% клеток опухоли. В соответствии с этим НЭО верифицируют как инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, соматостатиномы, ПИПомы, ВИПомы, кальцитониномы, карциноиды (серотонин-продуцирующие) и др. Важная информация о функциональном статусе опухоли может быть получена при исследовании ультраструктуры опухолевых клеток. Тип эндокринных гранул в их цитоплазме и их количество позволяют уточнить диагноз НЭО, особенно при нефункционирующих опухолях.

Для НЭО различной локализации имеются и свои специфические факторы прогноза, которые следует учитывать при постановке диагноза и выборе терапии.

Нейроэндокринные опухоли ПЖ (НЭО ПЖ)

Большинство высокодифференцированных функционирующих НЭО пищеварительного тракта составляют опухоли ПЖ (табл. 2). Опухоли, которые преимущественно локализуются в теле и хвосте ПЖ (глюкагономы, инсулиномы, ВИПомы), имеют склонность к гематогенной диссеминации; гастриномы ПЖ чаще метастазируют в регионарные лимфатические узлы. НЭО ПЖ, продуцирующие островковые гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин и панкреатический полипептид), как правило, имеют менее злокачественный потенциал, чем те, которые продуцируют эктопические гормоны, в норме не характерные для этого органа (гастрин, нейротензин, АКТГ, кальцитонин, гормон роста и другие).

Гастриномы ПЖ обладают более злокачественным потенциалом, чем соответствующие опухоли 12-перстной кишки. Хотя обычно они прогрессируют медленно, но в большинстве случаев дают метастазы в лимфатические узлы или печень. Иммунофенотип клеток гастрином ПЖ характеризуется ко-экспрессией маркеров нейроэндокринной и экзокринной дифференцировки (хромогранина А, синаптофизина, цитокератинов 19 и 20 и/или ЭМА), следовательно, они обладают смешанным экзо-эндокринным иммунофенотипом, который и определяет их злокачественный потенциал [11, 12]. В последние десятилетия применение эффективных противоязвенных препаратов в лечении пациентов с гастриномами позволяет смягчить симптомы эндокринной гиперфункции, однако это не устраняет саму причину опухоли [13]. Это привело к тому, что во всех индустриально развитых странах в последние годы возросла летальность от гастрином, обусловленная их латентным ростом и прогрессированием. Риск смерти у пациентов с гастриномами ПЖ увеличивается при высоком уровне гастрина в сыворотке, наличии метастазов в лимфатические узлы, печень, кости, при крупных размерах опухоли, а также при ее поздней диагностике.

Глюкагономы ПЖ долго могут расти как нефункционирующие опухоли, а симптомы синдрома Маллисона (некротическая мигрирующая эритема, глоссит, хейлит, анемия, снижение веса, депрессия и венозный тромбоз) возникают, как правило, в тех случаях, когда опухоль достигает достаточно больших размеров. В этой стадии уже имеются метастазы и плохой прогноз заболевания. Соматостатиномы ПЖ также могут долго не давать симптомов. Характерный для этой опухоли синдром (сахарный диабет, снижение веса, холелитиаз, стеаторея и гипохлоргидрия) возникает не во всех случаях. Иногда соматостатиномы могут проявляться симптомами карциноидного синдрома, синдрома Кушинга или другими. В таких случаях диагноз ставится исключительно после ИГХ и электронно-микроскопического исследования – на основании экспрессии соматостатина в большинстве опухолевых клеток и наличия в них характерных эндокринных гранул. На момент постановки диагноза соматостиномы ПЖ обычно достигают больших размеров, дают метастазы в печень и имеют крайне плохой прогноз.

Нефункционирующие НЭО ПЖ (вернее опухоли без выраженного клинического синдрома) – самые сложные для постановки диагноза опухоли. Определить степень нейроэндокринной дифференцировки этих опухолей позволяет только экспрессия в них общих маркеров нейроэндокринной дифференцировки – синаптофизина, хромогранина А [1, 11, 14, 15]. НЭО ПЖ чаще всего метастазируют в печень и лимфатические узлы (парапанкреатические, ворот печени, парааортальные, мезентериальные), в редких случаях – в лимфатические узлы средостения и подмышечные, еще реже в кости, брюшину, легкие, почки, щитовидную железу. Примерно 90% пациентов с НЭО ПЖ, у которых не выявлены метастазы, и около 50% пациентов с выявленными метастазами живут 5 и более лет.

Факторами более благоприятного прогноза и длительного выживания пациентов с высокодифференцированными злокачественными НЭО ПЖ, по мнению Chu Q.D. et al. [16], являются: радикальное удаление опухоли; отсутствие метастазов в печень или появление их на поздних стадиях прогрессирования опухоли; применение «агрессивной» ХТ (в случае наличия метастазов в печени).

Факторы неблагоприятного прогноза всех высокодифференцированных НЭО ПЖ: нерадикальность выполненной операции; наличие метастазов в печень; низкая степень дифференцировки клеток опухоли; инвазия кровеносных (рис. 2 А), лимфатических сосудов и нервов (рис. 2 Б) (что наблюдается в 90% опухолей с метастазами или массивной инвазией окружающих органов и тканей и лишь в 30% опухолей без метастазов). Самыми важными факторами плохого прогноза высокодифференцированных НЭО ПЖ являются метастазы в печень, высокий митотический индекс и индекс Ki67. Определение индекса мечения Ki67 НЭО ЖКТ и ПЖ в соответствии с рекомендациями ENETS является золотым стандартом при определении риска прогрессирования НЭО ПЖ, выборе лечения и оценке эффективности ХТ (17). По нашим данным, более злокачественный потенциал и высокий риск появления метастазов в печень определяет и иммунофенотип клеток НЭО ПЖ. Так, факторами плохого прогноза является ко-экспрессия маркеров нейроэндокринной (хромогранина А, синаптофизина) и экзокринной дифференцировки (маркера клеток протокового эпителия – цитокератина 19, эпителиально-мембранного антигена, муцинов) (рис. 3 А и Б), а также ко-экспрессия нескольких гормонов в одной и той же клетке опухоли (например, инсулина и гастрина, инсулина и соматостатина, соматостатина и кальцитонина, АКТГ, гастрина и т. д.) [7]. Показано также, что экспрессия ассоциированного с метастазами гена 1 (MTA1) является еще одним потенциальным маркером злокачественного потенциала НЭО ПЖ [18].

НЭО пищевода. Высокодифференцированные НЭО пищевода встречаются очень редко (примерно 0,05% всех НЭО ЖКТ). Обычно они имеют крупные размеры (более 4 см), локализуются в дистальном отделе пищевода и не дают специфических гормональных синдромов.

НЭО желудка. Опухоли 1 типа – самые многочисленные из высокодифференцированных НЭО желудка (табл. 3). Они локализованы в пределах слизистого и подслизистого слоев тела желудка, образованы чаще всего ECL-клетками, продуцирующими гистамин, и обычно ассоциируются с развитием эндокринных синдромов. НЭО желудка 2 типа встречаюся реже, чем 1 типа, но могут развиваться при синдроме МЭН-1 и сопровождаться симптомами синдрома Золлинера-Эллисона (ЗЭС). Опухоли небольших размеров могут быть удалены эндоскопически и имеют хороший прогноз. НЭО желудка 3 типа – это обычно опухоли из ECL-, серотонин- или гастрин-продуцирующих клеток, без преимущественной локализации в желудке. Опухоли 2 и 3 типа размером более 2 см, с инвазией сосудов, глубокой инвазией мышечной пластинки обычно дают метастазы в лимфатические узлы [19, 20].

НЭО двенадцатиперстной и тощей кишки. Высокодифференцированные НЭО и локализованные в двенадцатиперстной и тощей кишке обычно растут бессимптомно [15]. Выделяют 4 типа НЭО: гастриномы, соматостатиномы, нефункционирующие серотонин-, гастрин- или кальцитонин-продуцирующие нейроэндокринные карциномы и ганглиоцитарные параганглиомы. До 2/3 опухолей этой локализации составляют гастриномы, которые обычно локализуются в верхних отделах двенадцатиперстной кишки, ассоциированы с СЗЭ, имеют небольшие размеры (не более 1 см), могут быть спорадическими, а при синдроме МЭН-1 – множественными. Дуоденальные гастриномы даже небольших размеров (менее 0,5-1 см) могут давать метастазы в регионарные лимфатические узлы, которые иногда значительно больше первичной опухоли, поэтому в некоторых случаях их ошибочно трактуют как первичные гастриномы ПЖ или «первичные гастриномы лимфатических узлов». Дуоденальные соматостатиномы обычно локализуются в области Фатерова соска и не вызывают специфического синдрома. При инвазии мышечного слоя вероятность появления метастазов в регионарных лимфатических узлах очень велика. Дуоденальные ганглиоцитарные параганглиомы обычно локализуются вблизи Фатерова соска и даже при размерах более 2 см и инвазии мышечной пластинки имеют благоприятный прогноз.

Злокачественные серотонин-продуцирующие карциноиды. Термин «карциноид» описывает НЭО различной локализации – ЖКТ, легких, тимуса и яичников. Карциноиды верхней кишки редко продуцируют серотонин, приводя к развитию карциноидного синдрома, но часто продуцируют гистамин и манифестируют атипичным карциноидным синдромом. Карциноиды средней кишки происходят из энтерохромаффинных клеток (ЕС) тощей, подвздошной, слепой и восходящей кишки; карциноидный синдром обычно манифестирует на поздних стадиях их роста – при наличии метастазов, чаще всего в печень. В классификации ВОЗ и в некоторых более поздних классификациях эти опухоли относят к высокодифференцированным нейроэндокринным карциномам (злокачественным карциноидам) низкой степени злокачественности. Очень важно уже на ранней стадии заболевания выделить карциноиды с риском быстрого прогрессирования и короткого срока выживания пациентов, требующие применения более агрессивных схем ХТ. Во многих классификациях НЭО ЖКТ с индексом Ki67

Источник