моносомия по хромосоме 16 что это такое у эмбриона

Преимплантационный генетический анализ эмбрионов

Каждая из 100 триллионов клеток в организме человека (за исключением красных кровяных клеток) содержит весь человеческий геном. Хромосомы – это струноподобные элементы внутри ядра (в центре) каждой клетки вашего тела. Они содержат генетическую информацию, ДНК. Ген занимает определенное место на хромосоме. В норме, есть 23 идентичных пары хромосом (2 метра ДНК) в каждой клетке, в общей сложности 46 хромосом. Каждый партнер во время оплодотворения обычно предоставляет 23 хромосомы. Если яйцеклетка или сперматозоид имеют аномальную упаковку хромосом, эмбрион, который они создают, также будет иметь хромосомные аномалии. Иногда это связано с перестройкой хромосом, или недостатком части хромосомы. В некоторых случаях есть отсутствующие хромосомы, или дополнительная хромосома (анеуплоидии), ведущие к наследственным заболеваниям. Любой эмбрион, в котором отсутствует хромосома (моносомия) перестанет расти до имплантации (фатальная аномалия). Если анеуплоидии включают хромосомы 13, 18, 21, Х или Y, беременность может дойти до родов. Наиболее распространенной из этих несмертельных аномалий является трисомия 21, или синдром Дауна, при которой присутствует дополнительная 21-я хромосома. Другие включают синдром Тернера у женщин и синдром Клайнфельтера у мужчин.

История преимплантационной генетической диагностики (ПГД)

Первые живорождения после ПГД были зарегистрированы в Лондоне в 1989 году. Две двойни девочек-близнецов родились от пяти пар с риском передачи связанного с Х-хромосомой заболевания. В настоящее время с помощью методов генетического анализа или ПГД могут быть обнаружены около 90% аномальных эмбрионов. Не все хромосомные или генетические заболевания могут быть определены этими процедурами, так как в ходе одной процедуры может быть диагностировано только ограниченное число хромосом. Многочисленные исследования на животных и некоторые исследования на человеке показывают, что микрохирургия эмбриона (биопсия), необходимая для удаления клеток, не влияет на нормальное развитие ребенка. Эта процедура, однако, была выполнена относительно небольшому числу пациентов во всем мире, поэтому точные негативные последствия, если таковые имеются, неизвестны. Несмотря на то, что после генетического анализа для выявления анеуплоидии всем мире на сегодняшний день было рождено уже много детей, эта процедура все еще относительно нова. В исследованиях на животных не было обнаружено никаких очевидных проблем и предварительные данные с эмбрионами человека позволяют предположить справедливость этого вывода. В исследовании, проведенном в Университетском колледже Лондона, исследователи недавно рассмотрели 12 преимплантационных эмбрионов с новой техникой, которая сочетает в себе амплификацию всего генома (WGA) и сравнительную гибридизацию генома (CGH). В результате в 8 из 12 изученных эмбрионов были обнаружены значительные хромосомные аномалии. Это может объяснить, почему люди имеют в лучшем случае 25% шансов на достижение жизнеспособной беременности в месяц при естественном зачатии.

Как передаются по наследству генетические заболевания

В диаграммах ниже, D или d представляет дефектный ген, а N или n представляет нормальный ген. Мутации не всегда приводят к болезни.

Доминантные заболевания:

Один из родителей имеет один дефектный ген, который доминирует над своей нормальной парой. Так как потомки наследуют половину своего генетического материала от каждого из родителей, есть 50% риск наследования дефектного гена, и, следовательно, заболевания.

Рецессивные заболевания:

Оба родителя являются носителями одного дефектного гена, но при этом имеют нормальную пару гена. Для наследования заболевания необходимы две дефектных копии гена. Каждый потомок имеет 50% шанс быть носителем, и 25% шанс унаследовать заболевание.

X-сцепленные заболевания:

Нормальные женщины имеют XX хромосомы, а нормальные мужчины XY. Женщины, которые имеют нормальный ген на одной из Х-хромосом, защищены от дефектного гена на их другой Х-хромосоме. Однако, у мужчины отсутствует такая защита в связи с наличием только одной Х-хромосомы. Каждый мужской потомок от матери, которая несет в себе дефект, имеет 50% шанс унаследовать дефектный ген и заболевание. Каждый женский потомок имеет 50% шанс быть носителем, как и ее мать. (на рисунке ниже X представляет нормальный ген а X представляет дефектный ген)

Возможные преимущества генетического анализа

Преимплантационная генетическая диагностика позволяет отобрать и перенести не измененные (хромосомно нормальные) эмбрионы, которые могут привести к большей частоте имплантации на эмбрион, сокращению потерь беременности и рождению большего числа здоровых детей. Генетическая диагностика предлагает парам альтернативу мучительному выбору по поводу того, чтобы прервать пострадавшую беременность после пренатальной диагностики, производимой путем амниоцентеза или биопсии ворсин хориона (CVS) на более поздних стадиях беременности. Почти все генетически связанные заболевания, которые могут быть диагностированы в перинатальном периоде либо амниоцентезом или CVS, могут быть обнаружены и ПГД. Процедура должна уменьшить психологическую травму для пар, которые несут повышенный риск генетических заболеваний для потомства.

Преимущества преимплантационной генетической диагностики (ПГД) могут включать в себя:

Возможные риски генетического анализа

Кандидаты для биопсии эмбриона и ПГД

Кандидаты для биопсии эмбриона и ПГД включают в себя:

Пары с повторными неудачами ЭКО.

Используемые методы

Для анализа на наличие генетических дефектов эмбриона, из него необходимо удалить либо первое полярное тельце из неоплодотворенной яйцеклетки и/или 1 или 2 клетки от каждого эмбриона. Это называется биопсией яйцеклетки или эмбриона и обычно делается перед тем, как происходит оплодотворение, или через 3 дня после оплодотворения. Биопсия на 6-10 клеточной стадии не оказывает отрицательного влияния на преимплантационное развитие. На этом этапе каждая клетка имеет полный набор хромосом. Обычно из эмбриона удаляется только одна клетка, так как ожидается, что будут одинаковыми со всеми другими клетками в эмбрионе. Иногда необходимо удалить вторую клетку из эмбриона, например, если сигнал в первой не обнаружен. Для диагноза предрасположенности с помощью первого и второго полярных телец, как показателей генетического статуса яйцеклетки, используется анализ методом FISH. Недостатком анализа полярных телец заключается в том, что он не принимает во внимание отцовские анеуплоидии.

Анализ биопсированной клетки использует один из двух методов:

Вся информация носит ознакомительный характер. Если у вас возникли проблемы со здоровьем, то необходима консультация специалиста.

Источник

Основные виды трисомии и причины ее возникновения

Трисомия — это числовые нарушения хромосом в результате которых в гомологичной паре присутствует одна лишняя хромосома. В норе у человека 46 хромосом, которые распределены по парам, всего 23 пары. Помимо трисомии могут возникать процессы, при которых наоборот недостает одной хромосомы из пары, моносомии.

Основные причины возникновения хромосомной мутации.

Причины трисомии активно изучаются. В связи с тем, что количество детей, рожденных с анеуплоидией, увеличивается, необходимо до конца понять механизм образования хромосомных патологий на ранних стадиях беременности.

Одна из причин проявляется в анафазе I мейоза, когда одна или несколько паргомологичных хромосом не разойдутся. Далее они направляются к одному и тому же центру клетки. В результате возникает гамета с числовыми нарушениями. Такое явление называется нерасхождение.

Чаще всего числовые мутации связаны с нарушениями в кариотипе яйцеклетки. Если рассматривать риски возникновения аномалий в сперотозоиде и яйцеклетки, то на долю яйцеклеток приходится 75%, против 25% у сперматозоидов. Считается, что после 35 лет у женщины риск родить ребенка с анеуплоидией составляет 1%.

Генетические хромосомные заболевания могут иметь наследственных характер, если кто- то из родителей или родственников является носителем патологий. Сейчас учащаются случаи рождения детей с хромосомными у здоровых родителей. К основными причинам, увеличивающим вероятность возникновения болезни относятся:

Диагностирование аномалий должно протекать в несколько этапов:

Прерывание беременности назначается только врачом и желательно на основании инвазивного анализа.

Какие разновидности бывают?

К основным видам аномалий можно отнести аутосомные и половые трисомии. К первому типу относятся три основных патологии:

В отличие от трисомии 21, 13, 18, с АПХ люди вполне жизнеспособны и могут иметь потомство. Внешний вид не сильно выделяется.

Можно ли вылечить заболевание?

К сожалению, генетические числовые хромосомные нарушения не поддаются лечению. Их можно диагностировать на ранних стадиях беременности и вовремя принять меры. Для профилактики возникновения плода с патологией, рекомендуется пройти полное клиническое обследование перед зачатием. Если женщина и/или мужчина в группе риска (см. выше),то стоит уделить этому вопросу особое внимание.

В отличие от Дауна, Эдвардса и Патау, с АПХ можно вести полноценную жизнь с помощью гормональной терапией

Источник

Причины, формы и диагностика анеуплоидии

Анеуплоидией называют изменение кариотипа, когда число хромосом некратно гаплоидному набору. Это приводит к нарушению эмбрионального развития, является частой причиной самопроизвольных выкидышей, может вызывать некоторые наследственные синдромы.

Причины анеуплоидии

Изменение кариотипа вызывают нарушения сегрегации хромосом в митозе или мейозе. В случае если гомологичные хромосомы одной или нескольких пар в анафазе I мейоза не расходятся, то развивается врожденная анеуплоидия.

Если половая клетка с лишней или недостающей хромосомой сливается с нормальной гаплоидной гаметой, то образовавшаяся зигота несет клетки с нечетным количеством хромосом. Зигота, имеющая число хромосом, меньше нормального диплоидного набора, обычно не развивается. Плодное яйцо с лишними хромосомами способно к развитию, но в большинстве случаев развитие сопровождается серьезными аномалиями.

По типу вовлеченных хромосом различают анеуплоидию половых хромосом и аутосомную. Первая характеризуется более мягкими фенотипическими проявлениями.

Выделяют также такие формы, как моносомия — отсутствие в диплоидном организме одной хромосомы, нуллисомия — отсутствие двух гомологичных хромосом, трисомия — наличие дополнительной хромосомы. Нарушения в сфере половых хромосом могут иметь формы тетрасомии и пентасомии (встречаются крайне редко).

Синдромы, связанные с анеуплоидией

Моносомия по Х-хромосоме является причиной синдрома Шерешевского-Тернера. Таким нарушением страдают исключительно женщины. Они имеют нормальное интеллектуальное развитие и ведут полноценный образ жизни, однако для больных характерны бесплодие, пороки развития внутренних органов и другие внешние признаки хромосомной патологии.

Жизнеспособная форма трисомии возможна только по хромосоме 21, однако она приводит к развитию синдрома Дауна. Трисомия по хромосоме 13 является причиной синдрома Патау, по хромосоме 18 — синдрома Эдвардса. Они характеризуются ранней постнатальной смертностью.

Трисомии половых хромосом встречаются чаще. Одной из форм подобного типа анеуплоидии является синдром Клайнфельтера. Для него характерно наличие мужской Y-хромосомы при одной или двух лишних Х-хромосомах. Страдающие синдромом Клайнфельтера вследствие анеуплоидии — мужчины, имеющие некоторые женские вторичные половые признаки. Обычно они бесплодны и имеют низкий уровень интеллектуального развития.

Синдром трипло-X является такой формой анеуплоидии, при которой у женщины присутствует лишняя Х-хромосома. В основном больные имеют нормальное физическое и психическое развитие, хромосомные аномалии у них выявляются, как правило, случайно. При синдроме трипло-X анеуплоидия не приводит к аномалиям полового развития, однако повышен риск спонтанных выкидышей и хромосомных патологий у потомства. Лишь у некоторых женщин присутствуют нарушения репродуктивной функции.

Лишняя Y-хромосома у мужчин является синдромом, при котором анеуплоидия развивается вследствие слияния нормальной яйцеклетки со сперматозоидом, являющимся носителем второй Y-хромосомы. Патология выявляется случайно, обычно носители не знают о ее наличии. Для таких мужчин характерен более высокий рост, небольшие нарушения координации движений, у половины из них имеются трудности с обучением, нарушения речи и письма.

Диагностика анеуплоидий

Риск рождения ребенка с хромосомной аномалией даже у полностью здоровых родителей составляет 5 %. Поэтому так важно выявить возможные аномалии, в т. ч. анеуплоидии, вызывающие наследственные синдромы, на раннем сроке беременности.

Заранее оценить риски помогают скрининговые тесты и УЗИ. Они не дают точной информации о наличии хромосомной патологии, но позволяют выявить беременных группы риска. Наиболее точный диагноз помогает установить неинвазивный пренатальный тест (НИПТ).

В медико-генетическом центре «Геномед» вы можете пройти такое исследование. НИПТ позволяет диагностировать анеуплоидии, в т. ч. трисомии, моносомии, численные аномалии половых хромосом. Точность исследования достигает 99 %. Благодаря тесту можно исключить наличие у будущего ребенка таких заболеваний, как синдромы Дауна, Эдвардса, Патау, Тернера и т. д.

Для того чтобы провести НИПТ и обнаружить/исключить анеуплоидии, достаточно 15 мл венозной крови будущей матери. Это позволяет избежать инвазивных методов пренатальной диагностики, которые грозят осложнениями.

НИПТ в медико-генетическом центре «Геномед» с высокой достоверностью определяет анеуплоидии, поскольку основан на особом алгоритме обработки сигналов. Он позволяет сравнивать и обнаруживать отличия материнской ДНК, присутствующие в плазме/лейкомассе, с ДНК плода, находящейся только в плазме.

Источник

ПГД LifeScreen-9: уникальная преимплантационная диагностика

В Клинике МАМА проводят практически уникальную для России преимлантационную генетическую диагностику (ПГД).

ПГД позволяет выявить возможные нарушения хромосом эмбриона. Это соответствует эффективным мировым тенденциям развития репродуктивной медицины. Цель у врачей одна: избежать имплантирования эмбрионов с серьезными генетическими отклонениями. Рассказывает ведущий эмбриолог клиники МАМА, кандидат биологических наук Елена Евгеньевна ЗАХАРОВА.

Что такое ПГД?

Преимплантационная генетическая диагностика — современный молекулярно-биологический анализ патологий эмбриона. Использование метода ПГД позволяет провести генетическое тестирование эмбриона до переноса его в полость матки. Данное исследование проводится в рамках программы ЭКО и позволяет переносить в полость матки только здоровые эмбрионы. Обычно это исследование проводят на дневных эмбрионах. В настоящий момент можно анализировать около 150 патологий.

Справка: Численные хромосомные мутации являются причиной многих патологических нарушений эмбрионов, порой, не совместимых с жизнью. Такие мутации делят на анэуплоидии, что выражаются в утрате или появлении одной, либо нескольких хромосом, и полиплоидии — когда увеличивается число всех хромосом одновременно. Потерю одной из хромосом называют моносомией, а возникновение дополнительной хромосомы — трисомией.

ПГД поможет вам родить здорового ребенка, если:

В паре выявлены генетические отклонения у мужа или жены. Если в кариотипе женщины или мужчины выявлена патология хромосом, очень велик риск передачи этого отклонения потомству. Проведение генетической диагностики позволяет выбрать эмбрионы без патологий для последующего переноса в полость матки

При наличии в анамнезе женщины нескольких спонтанных абортов, особенно если установлено, что причиной выкидыша стала патология плода.

При неудачных протоколах ЭКО для выявления причин отсутствия имплантации. Так, некоторые эмбрионы несут в себе генетические патологии, при которых дальнейшее развитие после переноса в матку становится невозможным.

Возраст женщины более 35 лет. Дело в том, что с возрастом женщины ухудшается качество ее яйцеклеток и — соответственно- существенно возрастает риск аномалий хромосом у ее эмбрионов.

ПГД все найдет

Для проведения ПГД необходимы особый профессионализм и опыт врача, а также оборудование, отвечающее высочайшему уровню точности и качества. Клиника МАМА располагает обеими составляющими для успешного проведения преимплантационной диагностики. Высокотехнологичное профессиональное оборудование — отличительная черта Клиники МАМА.

Что же происходит в лаборатории?

На специальной микроманипуляционной установке у развивающегося эмбриона производят биопсию клеток, которые и являются материалом для исследования.

Когда эмбриональная клетка получена, из нее особым образом выделяют ядро, в котором и содержится весь генетический материал.

Далее, в ходе молекулярно-биологических процедур, в ядро внедряют специальные ДНК-зонды, которые окрашены различными флуоресцентными (светящимися) красителями. Рис. 1. Установка для проведения биопсии

В результате исследования методом FISH получают изображение ядра, в котором исследуемые хромосомы видны в виде цветных точек. С их помощью и удается определить возможные патологические нарушения в исследуемых хромосомах.

«Цветные точки» в борьбе против патологий

Итак, мы рассказали, как технически происходит процедура ПГД. Теперь о самом главном: какую информацию «цветные точки» дают эмбриологам Клиники МАМА?

1. Нарушение доимплантационного развития эмбрионов и, как следствие, патология имплантации.

В большей степени это касается моносомии, поскольку именно потеря хромосом является наиболее грубым численным нарушением, не совместимым с жизнью. Большинство таких эмбрионов погибают еще до имплантации. Исключение составляет моносомия Х хромосомы — это часто встречающаяся аномалия при спонтанных выкидышах из всех генетических аномалий, обнаруженных в материале абортусов). В редких случаях возможно рождение девочки с отсутствием одной Х хромосомы, тогда речь идет о синдроме Шерешевского-Тернера. Основные клинические проявления синдрома: абсолютное бесплодие, пороки сердца, пороки развития почек, умственная отсталость.

2. Ранние спонтанные выкидыши.

Более половины всех хромосомных аномалий в материале выкидышей представляют трисомии. Наиболее часто встречающаяся из них — трисомия 16 хромосомы (более 30% от всех трисомий). Именно поэтому идентификация 16 —й хромосомы включена в панель определяемых хромосом при проведении ПГД. В остальных случаях обычно присутствуют лишние 8, 9, 13, 14, 15, 18, 21, 22 хромосомы. Как правило, такие нарушения несовместимы с нормальным развитием и приводят к спонтанному прерыванию беременности на ранних сроках. Кроме того, в числе генетических нарушений при спонтанном выкидыше примерно 35% составляют триплоидии (тройной набор всех хромосом) и 5% тетраплоидии (четверной набор). Эти численные хромосомные мутации также определяются при проведении ПГД.

3. Хромосомные болезни.

В большинстве случаев трисомия несовместима с нормальным развитием и приводит к спонтанному прерыванию беременности на ранних сроках. Но, к сожалению, среди всех трисомий есть и те, при которых возможно рождение живого ребенка с хромосомной болезнью. Определение именно этих хромосом мы осуществляем при проведении ПГД:

Самая частая из трисомий, одна из самых распространенных наследственных болезней. Синдром встречается в среднем с частотой 1 на 700 живорожденных. Частота синдрома зависит от возраста матери и повышается с его увеличением. У женщин старше 45 лет частота рождения больных с синдромом Дауна достигает 4 %. Основные клинические проявления синдрома Дауна: умственная отсталость, множественные аномалии внутренних органов, плоское лицо, монголоидный разрез глаз, косоглазие, короткие конечности, низкий рост. Повторный риск при трисомии 21 хромосомы составляет примерно 1:100 и зависит от возраста матери. Чем больше возраст — тем выше риск.

Трисомии или, в более общем виде, полисомии по половым хромосомам встречаются почти также часто, как и трисомия по хромосоме 21.

Наиболее неблагоприятные клинические проявления имеет Синдром Клайнфельтера (XXY — мужской кариотип с лишней Х хромосомой). У мужчин с дополнительной X хромосомой в 100% случаев наблюдается нарушение сперматогенеза (мужское бесплодие), а также высокий рост, сниженный уровень тестостерона.

Встречается с частотой 1 на 10000 новорожденных. Клинические проявления синдрома Патау, как правило, очень тяжелые, и включают множественные врожденные пороки развития: глубокая задержка умственного и физического развития, микроцефалия, глухота, врожденные пороки сердца, аномалии почек и пр. Смертность среди новорожденных с синдромом трисомии 13 в первые недели жизни очень высока.

Частота синдрома составляет примерно 1 на 5000 живорожденных. Клинические проявления синдрома Эдвардса значительно более тяжелые, чем синдрома Дауна, обычно больные погибают на первых неделях жизни. Фенотипические признаки трисомии 18: тяжелая задержка психомоторного и физического развития, пороки развития головного и спинного мозга, врожденный порок сердца, пороки развития почек, множественные пороки скелета.

Частота встречаемости 1:50000. Наблюдается умеренная задержка умственного развития, дети отстают в росте. Частый признак этой трисомии — поражение головного мозга, в том числе гидроцефалия. Специфические признаки для данного синдрома: вывернутая нижняя губа, аплазия надколенника, пороки мочевой системы, пороки сердца и желудочно-кишечного тракта.

Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия, аномалии развития опорно-двигательного аппарата, патология сердечно-сосудистой системы, почек, комплексные пороки желудочно-кишечного тракта. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погибают в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций.

Таким образом, ПГД позволяет выявить численные хромосомные нарушения (моносомии, трисомии, полисомии), приводящие как к раннему спонтанному прерыванию беременности (хромосома 16), так и рождению детей с хромосомными болезнями (хромосомы 21, X, Y, 13, 18, 22, 8, 9).

Рекомендации Клиники МАМА

Преимплантационная диагностика является важнейшим достижением современной медицины, с ее помощью можно избежать крайне серьезных рисков для здоровья матери и ребенка. Метод ПГД незаменим в ряде случаев при лечении бесплодия.

Источник

Статьи

Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге¬нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе¬ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;

2) обусловленные нарушением числа хро¬мосом;

3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред¬ставлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются пре¬имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение дипло¬идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап¬лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро¬мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите¬лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен¬ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи¬чески повсем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про-явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагмен¬тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро¬вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро¬мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно¬сомией по другой.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом

Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерас¬хождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких слу¬чаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мо¬заичного клона.

Основными диагностическими признаками данного синдрома яв¬ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас¬сивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры су¬ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мо-чевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки серд¬ца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз-вития. Прогноз физического, психического развития и жизни небла¬гоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет.

Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В осно¬ве этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бла¬стулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цито-генетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Му¬тации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко.

Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные гла¬за, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо¬кое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низ¬кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внут¬ренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудис¬той системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного трак¬та. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погиба¬ют в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций.

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи¬сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный ва¬риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор¬мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при¬знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса¬женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак-тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе¬речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор¬ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат¬ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз¬расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Ос¬новными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающийлоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная груд¬ная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из поро¬ков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой сис¬темы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерма¬тозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако отмечены больные в возрасте 13,5 лет.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег¬мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор¬мами не обнаружено.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры¬тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе-реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по¬роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер¬дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред¬ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при-вязчивые, послушные и внимательные.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).

Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново¬рожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляю¬щей 50%, встречаются мозаичныеформы, делеции длинного и ко¬роткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY состав¬ляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевс¬кого-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: на¬низм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб¬разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин¬фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Ин¬теллектуальное развитие в пределах нормы.

Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме-чены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинеко¬мастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хруп¬ким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бес-плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычноони высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синд¬роме имеются некоторые особенности поведения: склонность к аг¬рессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом

Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастич¬ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс¬локации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части ко¬роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболе¬вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи¬чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна¬руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри¬ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синд¬ром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор-мы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон¬кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо¬женные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Харак¬терно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-¬сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи¬ческом развитии.

Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цито¬генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо¬заичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот «карпа», тон¬кая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.

Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синд¬ром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде¬лециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси¬ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде «полицейской фуражки», аномалии зу¬бов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречают¬ся короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бед¬ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные от¬стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.

Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци¬тогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены моза¬ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при¬знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна¬камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо¬лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдают¬ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч¬ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.

Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель¬ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз¬личны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хро¬мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом¬ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос¬тическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза («глаза лани»), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, от¬мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син-дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от¬сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, на-рушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, вязанных с микроструктурными аномалиями хромосом

В последнее время клинико-цитогенетические исследования ста¬ли опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анали¬за, позволившее подтвердить предположение о существовании мик-рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз¬можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу¬чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли-чительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдро¬мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи¬ей, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик-роструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микрострук¬турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло-качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).

Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома.

Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие бро¬ви, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезыва¬ния и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко располо¬женные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекра¬щается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задер¬жка речевого развития.

Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует¬ дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является нали¬чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология раз¬вития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный.

Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген «инсулиноподобного фактора роста II типа», при дупликации которого обра-зуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков син¬дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.

Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония, умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли¬хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.

Синдром Энгельмана (синдром «счастливой куклы»). Опи¬сан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: нео¬бычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнско¬го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдро¬мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро¬дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью

Источник