мутация g12v в гене kras что значит
Мутация g12v в гене kras что значит
Одной из важнейших соматических мутаций, которые обнаруживают в опухолях толстой кишки, является мутация в гене KRAS (обнаруживается с частотой от 30 до 50 %). Больные с КРР нуждаются в определении статуса мутаций гена KRAS, играющего важную роль в плане дальнейшей стратегии таргетного лечения.
Генетические мутации при раке, онкогенный потенциал, прогностический маркер рака толстой и прямой кишки, гистология при раке.
Genetic mutations in cancer, Histology of cancer, prognostic marker of colon and rectal cancer, the oncogenic potential.
Секвенирование по Сэнгеру.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани (в парафиновом блоке).
Как правильно подготовиться к исследованию?
Подготовки не требуется.
Общая информация об исследовании
Все формы рака, ассоциируемые с геном Ras, отличаются своей агрессивностью, быстрым разрастанием и с трудом поддаются лечению. Мутации этого гена сопровождают 20-25% случаев различных видов онкологических заболеваний.
Возможность использования соматических мутаций в К-ras онкогене в диагностических целях обусловлена их высокой частотой в опухолях разных локализаций, небольшими размерами гена, при которых, как правило, мутация локализована в специфическом кодоне. При этом K-ras мутации регистрируются при раке поджелудочной железы, толстой кишки, в полипах, мелких аденомах толстой кишки, что позволяет рассматривать их в качестве перспективных маркеров для ранней диагностики этих неоплазий.
Мутации KRAS выявляют в 35-45% случаев колоректального рака (КРР). К настоящему времени описано свыше 3000 точечных мутаций гена в клетках опухолей. Приблизительно 82 и 17 % всех описанных мутаций KRAS обнаруживают в кодонах 12 и 13 соответственно. Проведенный анализ клинических данных свидетельствует, что только 3% больных КРР с наличием мутации KRAS в опухолевых клетках отвечают на лечение анти-EGFR МКАТ, в то время как у пациентов, опухоли которых экспрессируют нормальный (дикий) тип гена, этот показатель достигает 33%. По этой причине определение мутационного статуса гена KRAS у больных КРР является ключевым моментом в планировании и прогнозировании ответа на таргетную терапию панитумумабом и цетуксимабом.
Эффективность лечения рака толстой кишки современными препаратами зависит от наличия мутаций в онкогене KRAS и некоторых других факторов. При отсутствии мутаций в гене KRAS эффективность лечения метастатического рака толстой и прямой кишки очень высока – увеличивается средняя продолжительность жизни больного на 1-2 года, уменьшается количество рецидивов.
В то же время в случае наличия активирующих мутаций в гене KRAS в клетках опухоли больного использование Эрбитукса или Вектибикса не приводит к позитивным результатам при РТПК.
В связи с этим Американское общество клинических онкологов и европейское медицинское агентство рекомендует применение препаратов только для лечения опухолей, содержащих ген KRAS дикого типа (т.е. без мутаций).
Наличие в опухолях активирующих мутаций KRAS является противопоказанием к применению препаратов – ингибиторов EGFR.
Для чего используется исследование?
Что означают результаты?
Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Мутация g12v в гене kras что значит
Как известно, КРР представляет собой гетерогенную группу опухолей, отличающихся как молекулярными изменениями, так и прогнозом течения болезни и особенностями терапии. В настоящее время для выбора тактики лечения необходимо учитывать не только клинические факторы, такие как распространение опухоли, функциональный статус пациента, но и молекулярный профиль заболевания. Изучению частоты мутаций гена KRAS и их связи с клинико-патологическими особенностями у пациентов с КРР были посвящены многочисленные исследования 6. В Республике Казахстан подобные исследования ранее не проводились.
Материал и методы исследования. В основу настоящей работы легли данные исследования 332 больных колоректальным раком, зарегистрированных в облонкодиспансерах РК, которым определялся статус гена KRAS по послеоперационному и/или биопсийному материалу за период с 2010 по 2014 г. методом ПЦР.
Молекулярно-генетические исследования по изучению статуса гена KRAS по послеоперационному и/или биопсийному материалу у пациентов с колоректальным раком проводились в лаборатории патоморфологии и молекулярной генетики Казахского НИИ онкологии и радиологии. После морфологической оценки качества исследуемого материала в зависимости от процентного содержания опухолевых клеток в образце, для экстракции ДНК проводили 3-5 макродиссекций и депарафинизацию. Во избежание получения ложноотрицательных результатов образцы, содержащие менее 20% опухолевых клеток, подвергали микродиссекции, по заранее отмеченной морфологом зоне слайдов. Экстракцию ДНК проводили, используя наборы (FFPE DNA extraction kit, Qiagen). Концентрацию экстрагированной ДНК определяли на спектрофотометре NanoDrop, а качество ДНК оценивали с помощью постановки контрольной ПЦР в режиме реального времени, сравнивая с контрольной ДНК (входит в состав коммерческого набора). KRAS-тест проводили, используя наборы BioLink для выявления мутаций в 12 и 13 кодонах экзон 2 аллель-специфичным ПЦР-методом.
Статистическая обработка материала производилась на персональном компьютере при помощи программы математической обработки данных с помощью пакета IBM SPSS Statistics 20 (trial-версия). Для выявления взаимосвязи между переменными использовался коэффициент линейной корреляции Пирсона (rp).
Результаты исследования и их обсуждение. Из 332 включенных в исследование больных с КРР мутации гена K-ras были выявлены у 149(44,9±4,0)%, а 183(55,1±3,6)% пациентов имели не мутированный, т.е. «дикий» тип. Из 149 мутаций 120(80,5%) обнаруживались в кодоне 12. В 29(19,5%) опухолевых образцах мутации выявились в 13 кодоне, таблица 1.
Распределение мутаций в 12-м и 13-м кодонах гена KRAS
Определение мутации в генах KRAS и NRAS при раке толстой кишки
Биологические функции генов семейства RAS
Одно из ключевых свойств любой опухоли — это нарушение баланса между клеточным делением, т.е. размножением клеток, и клеточной гибелью. Для того, чтобы процесс деления осуществлялся в норме, необходимо поступление верного сигнала в клеточное ядро. Подобным сигналом являются специальные белки – факторы роста. Они прикрепляются к определённым рецепторам на поверхности клеточной оболочки и запускают внутри клетки ряд последовательных биохимических реакций. Результатом становится производство и накопление внутри клетки белков, которые необходимы для дальнейшего деления.
Гены семейства RAS (KRAS, NRAS и HRAS) – это один из важнейших звеньев сигнальной цепочки внутри клетки. Они передают сигналы к делению от рецепторов к ядру клетки. В норме эта цепочка сигналов (или, по-другому, сигнальный каскад) запускается «по команде» факторов роста. Например, фактором роста может выступать белок EGF (Epidermal Growth Factor ‒ перевод «эпидермальный фактор роста»). EGF и другие белки способны стимулировать рост и деление различных клеток. В случае мутации в каком-либо из генов – KRAS, NRAS или HRAS – происходит самопроизвольная активация передачи импульса к делению, то есть клетки начинают размножаться без команды от фактора роста. Процесс выходит из-под контроля, и опухоль начинает активно расти.
Необходимо отметить, что активирующие мутации не только в этих генах, но и в других звеньях сигнальной цепочки могут приводить к постоянной стимуляции клеточного деления. К таким событиям относятся, например, мутации в генах EGFR, BRAF и др. Упомянутые генетические повреждения в разной степени свойственны опухолям различных органов. Например, мутации в генах семейства RAS (KRAS, NRAS, HRAS) встречаются при раке поджелудочной железы, толстой кишки, лёгкого, кожи и т.д. Мутации EGFR характерны для немелкоклеточного рака легкого, а повреждения BRAF с наибольшей частотой обнаруживаются при меланоме.
В каких случаях нужно сделать тест на мутацию в генах KRAS и NRAS?
Тестирование опухоли на наличие мутаций в генах KRAS и NRAS выполняется пациентам с опухолями толстой кишки. Тест позволяет лечащему онкологу решить вопрос о возможности использования в терапии антител к определенному фактору роста и деления клеток ‒ EGFR. Данные препараты – панитумумуаб или цетуксимаб ‒ блокируют расположенные на мембране клеток рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) и препятствуют росту опухоли.
Если в «нижележащих» генах-участниках сигнальной цепи (KRAS, NRAS или BRAF) присутствует мутация, то использование цетуксимаба и панитумумаба становится неэффективным. То есть препараты не будут препятствовать росту опухолевых клеток, поскольку воздействуют не на те звенья сигнальной цепочки, они не смогут предотвратить подачу сигнала к клетке.
Более того, существуют сведения о том, что ошибочное назначение анти-EGFR терапии пациентам, у которых мутация в перечисленных генах не выявлена, может ускорять рост опухоли. Частота мутаций в гене KRAS при опухолях толстой кишки достигает 50%. Ещё около 10-20% приходится на мутации в генах NRAS и BRAF. Таким образом, при правильном обследовании лечение антителами к EGFR должно назначаться не более 30-40% пациентов с раком толстой кишки, в остальных случаях используются другие схемы терапии.
Что делать, если в опухоли толстой кишки обнаружена мутация в гене KRAS или NRAS?
Обнаружение мутации в гене KRAS или NRAS является абсолютным противопоказанием к использованию цетуксимаба или панитумумаба, т.к. присутствие этих мутаций полностью препятствует противоопухолевому действию данных препаратов. Как упоминалось выше, при ошибочном назначении антител к EGFR пациентам с мутациями в генах RAS может наблюдаться ускорение роста опухоли – именно поэтому полноценное исследование данных генов является обязательным условием для подбора правильной терапии. В случае наличия мутаций в генах KRAS и NRAS в клетках опухоли успешно используются другие разновидности лечения.
Как сдать анализ на мутации в гене KRAS, NRAS, EGFR, BRAF?
Чтобы провести молекулярно-генетическое тестирование, специалистам необходимы опухолевые клетки. Они могут быть получены либо при биопсии, либо в ходе хирургической операции по удалению новообразования. При этом, материал для исследования должен быть подготовлен определенным образом. В противном случае тестирование будет невозможно.
В ходе первичного обследования онкологическому пациенту практически всегда выполняют биопсию, на основании которой происходит патоморфологическое подтверждение диагноза. Для этого полученные клетки пациента проходят многоэтапную химическую обработку. В результате из них создаётся специальный парафиновый блок. С одной стороны, он необходим для получения качественного тонкого среза (толщиной 5 мкм) с целью патоморфологической диагностики. С другой стороны, в правильно подготовленном парафиновом блоке молекулы ДНК надёжно сохраняются на протяжении десятилетий.
Аналогичные манипуляции патологи проводят в отношении опухолевых тканей, удалённых во время операции. Правильное выполнение процедуры фиксации тканей позволяет использовать образцы опухолей для молекулярно-генетического исследования ДНК спустя месяцы и годы после заливки образца в парафин.
Идеальным набором для молекулярно-генетического исследования является следующий комплект: парафиновый блок c тканью опухоли и одно стекло, окрашенное специальными красителями (гематоксилином и эозином). Всё перечисленное хранится в патологоанатомических архивах медицинских учреждений, а окраска гематоксилином и эозином – основная окраска, используемая в современной патоморфологической диагностике. Если медицинское учреждение по какой-либо причине не может предоставить блоки, то для молекулярно-генетического тестирования достаточно 5-10 неокрашенных срезов ткани опухоли на непокрытых стёклах толщиной 3-5 мкм и одно стекло, окрашенное гематоксилином и эозином.
Требования к упаковке материала перед транспортировкой
В настоящее время многие молекулярно-диагностические исследования выполняются за счет средств территориальных фондов ОМС регионов России (как Санкт-Петербурга, так и остальных субъектов РФ).
Авторская публикация:
Иванцов Александр Олегович
доктор медицинских наук, старший научный сотрудник научной лаборатории морфологии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
Что вам необходимо сделать
Публикации по теме:
1. Более того, существуют сведения о том, что ошибочное назначение анти-EGFR терапии пациентам, у которых мутация в перечисленных генах не выявлена, может ускорять рост опухоли.
2. Как упоминалось выше, при ошибочном назначении антител к EGFR пациентам с мутациями в генах RAS может наблюдаться ускорение роста опухоли.
Что из этого верно? Наверное, второе?
Мутация g12v в гене kras что значит
KRAS, мутация KRAS, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, анти-EGFR антитела.
Синонимы английские
KRAS, KRAS mutation, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, anti-EGFR antibodies.
Полимеразная цепная реакция.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани, образец ткани в парафиновом блоке.
Общая информация об исследовании
KRAS представляет собой протоонкоген из семейства белков RAS и кодирует G-белок, активно участвующий в регуляции и контроле клеточной пролиферации, дифференцировке и выживании. Белок Ras неактивен в нормальных непролиферирующих клетках, но вступает в работу при связывании с гуанозинтрифосфатом, что приводит к реактивации рецепторов факторов роста. Активированный комплекс Ras-ГТФ связывается и активирует ряд вторичных посредников передачи клеточного сигнала, такие как белки путей RAS/RAF/MEK/MAPK и PI3-K [PI3K/AKT/mTOR]. KRAS играет основную роль в контроле передачи сигнала от ряда основных рецепторов факторов роста, в том числе EGFR. Активирующие мутации в гене KRAS изменяют ГТФ-азную активность белка и блокируют возможность его деактивации, что ведет к гиперактивации ряда внутриклеточных путей передачи сигнала, контролирующих рост и пролиферацию клеток.
Примерно 40 % случаев колоректального рака характеризуется мутацией в гене KRAS. Около 90 % этих мутаций обнаруживается в кодонах 12 и 13 экзона 2 гена KRAS, а остальные мутации детектируются в кодонах 61 и 146 (примерно по 5 % на каждый кодон). Мутации KRAS приводят к EGFR-независимой конститутивной активации сигнального пути и служат предиктором отсутствия ответа на терапию моноклональными анти-EGFR-антителами, такими как цетуксимаб и панитумумаб.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Мутаций в экзонах 2, 3, 4 гена KRAS не обнаружено.
Обнаружена патогенная мутация в гене KRAS, ассоциированная с резистентностью к анти-EGFR-терапии при колоректальном раке, а также с резистентностью к ингибиторам EGFR при немелкоклеточном раке легкого.
Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у врача-онколога.
Мутация g12v в гене kras что значит
За последние тридцать лет наблюдается тенденция к снижению смертности от КРР, однако отмечается разная выживаемость. Объяснить это можно существенными различиями в характеристиках опухоли и пациента, стратегиями терапии и прочими факторами, которые влияют на клинический ответ.
Ведение таких пациентов с метастатическим раком предполагает разработку определенной терапевтической стратегии, включающей, как правило, несколько линий терапии, оперативные симптоматические вмешательства, периоды, свободные от терапии, поддерживающее лечение. Индивидуализация терапии базируется на оценке факторов выживаемости (уровня лактадегидрогеназы, общей оценки состояния) и предикторных факторов (мутации гена KRAS).
Большинство мутаций, приводящих к активации KRAS находятся в экзонах 12 и 13. Кроме того, в ряде опухолей, встречающихся у человека (колоректальный рак, рак поджелудочной железы, легких), обнаружены точечные мутации гена KRAS.
Мутационный статус гена KRAS коррелирует с первичной лекарственной резистентностью колоректального и немелкоклеточного рака легких при лечении ингибиторами тирозинкиназы. У пациентов с геном KRAS дикого типа может быть эффективным применение Эрбитукса (Цетуксимаб) или Вектибикса (Панитумумаб), тогда как у пациентов с мутантным геном KRAS наблюдается слабый ответ на лечение.
Варианты тестирования: Тестирование KRAS возможно в нескольких конфигурациях. Панель KRAS-7 позволяет определить 7 клинически значимых мутаций гена KRAS в кодонах 12 и 13. Панель KRAS-12 позволяет дополнительно определить 5 редких мутаций в кодоне 13.
Анализ 7 мутаций гена KRAS в опухоли
Что такое ген KRAS?
Типы гена KRAS
Находят в опухолях три типа онкогена KRAS. Кодируют или мутированный белок (аномальный), известный как мутантный тип KRAS, или немутированный белок («нормальный»), известный как дикий тип. Такой «статус» белка KRAS указывает на прогноз и несет предиктивную информацию в отношении ответа на применение анти-РЭФР терапии.
В опухолях с диким типом система РЭФР функционирует нормально, и активируется белок KRAS только на некоторое время в ответ на стимуляцию, такую как активацию сигнальной системы РЭФР. В свою очередь в опухолях с мутированным геном белок KRAS находится постоянно во «включенном» состоянии независимо от активации системы РЭФР. В результате этого эффекты, которые ведут к росту опухоли и ее дальнейшему распространению, не регулируются.
Практически все злокачественные опухоли развиваются из-за мутации онкогена KRAS. Внешние факторы не вызывают образование КРР, а лишь запускают мутации, приводящие к его появлению. Говоря иными словами, если ген KRAS можно сравнить с обычной лампочкой, которую вы можете включить, а внешние факторы – ни что иное, как выключатель, при нажатии на который включаются этот ген. Но даже в случае, если вы вдруг унаследовали «плохие» гены, можно уменьшить риск заболевания, ведя здоровый образ жизни и регулярно проходя обследование. Таким образом, нужно понимать ваши факторы риска КРР – те условия, которые понижают или повышают вероятность заболевания.
Анализ мутаций онкогена KRAS
Анализ KRAS показывает, является ли он нормальным, или в его структуре имеются генетические отклонения. Этот анализ выполняется в генетической лаборатории. Для его проведения нужен образец ткани, получаемый при помощи биопсии.
Трактовка результатов анализа KRAS
Что дает проверка на этот онкоген?
Важно! Такая проверка на онкоген KRAS дает возможность точно и быстро выбрать оптимальный способ лечения. Во-первых, она дает возможность не тратить время (столь драгоценное для больного) на попытки неадекватного лечения. Во-вторых, будучи применено правильно, такое лечение позволяет избежать травматичных для организма способов лечения: химиотерапии и хирургии с их тяжелыми побочными явлениями. Таким образом, анализ является одним из современных, передовых методов выбора тактики лечения колоректального рака.
Какие методы применяются в лабораториях для KRAS теста?
В лабораториях разработан тест на мутации 13 и 12 кодонов KRAS в режиме реального времени в формате ПЦР. Чувствительность этого теста позволяет определить наличие 5% мутантной ДНК в опухоли, что гораздо выше чувствительности секвенирования ДНК. Для генетического исследования применяется биопсийный или операционный материал, а также «архивные блоки», то есть залитые в парафин ткани.
В качестве источника ткани может использоваться как метастаз, так и первичное новообразование. Время забора биопсийного материала не имеет значения: операционный материал, который взят на этапе диагностики, биопсийный материал и ткань, полученные из метастазов, пригодны для анализа.
Допустимо запрашивать из специального патоморфологического архива лекарственные препараты, произведенные несколько лет назад.
Материалом для определения мутаций в гене KRAS может быть:
Содержание опухолевых клеток:
Для корректного анализа мутаций онкогена KRAS ткань должна содержать более 10% опухолевых клеток. Так как для определения отсутствия или наличия мутации онкогена KRAS важно выделить врачом достаточное количество ДНК, одним из основных критериев пригодности материала считается большое содержание клеток опухоли.
Для того чтобы результаты теста адекватно отражали отсутствие/наличие в опухоли генетических изменений содержание в препарате опухолевых клеток должно быть:
Наличие специального гистологического препарата, который получен из среза опухоли в комплекте с «парафиновым блоком» значительно упрощает процедуру выделения клеток для генетического анализа.
Условия фиксации ткани.
Препараты-ингибиторы рецептора эпидермального ростового фактора
Последние достижения в понимании механизмов образования злокачественных опухолей способствовали разработке более эффективных препаратов и методов лечения КРР. Теперь стало совершенно понятно, что опухоли, возникающие в одном и том же внутреннем органе, могут быть разными на молекулярно-генетическом уровне. Выявление таких особенностей каждой опухоли является ключом к верному лечению.
Применяемая система анализа ДНК для определения мутаций KRAS, BRAF, РЭФР позволяет выявить 1% мутантных онкогенов при 99% совершенно нормальной ДНК. Основана эта технология на применении зондов в режиме реального времени в формате ПЦР. Метод помогает врачам в выявлении опухолей, которые содержат мутантные гены, для выбора правильного лекарственного препарата для лечения.
Эффективность лечения данным препаратами зависит от наличия мутаций в KRAS, статуса РЭФР и прочих факторов.
При отсутствии мутации в онкогене KRAS эффективность лечения КРР очень высока. В случае же наличия мутаций в онкогене KRAS в опухолевых клетках больного, использование Вектибикса или Эрбитукса не приводит к позитивным результатам. В 30-40% случаях выявляются мутации 13 или 12 кодонов KRAS, коррелирующих с резистентностью опухолей к лечению препаратами Вектибиксом или Эрбитуксом. В связи с этим Европейское Медицинское Агентство и Американское Общество Онкологов рекомендует использование препаратов Вектибикс и Эрбитукс только для лечения опухолей, которые содержащих онкоген KRAS дикого типа (то есть без мутаций).
Результаты многочисленных исследований подтвердили клиническую эффективность вышеперечисленных препаратов:
Необходимость проведения теста на наличие мутаций перед применением препаратов указана в руководствах по применению этих лекарственных препаратов. Но тест статуса онкогена KRAS пока не указан в руководствах к препаратам Тарцева и Иресса, связь резистентности НМРЛ с мутациями KRAS к этим препаратам была выявлена при исследованиях на пациентах азиатских и европейских этнических групп, включая больных с мутациями одновременно РЭФР и KRAS.
Кому рекомендуется делать тест KRAS?
Тест на мутации онкогена KRAS необходим больным КРР для оценки возможности лечения препаратами Вектибикс или Эрбитукс. Также рекомендуется пройти тест KRAS больным КРР для оценки возможности терапии лекарственными препаратами Тарцева или Иресса.
Любая из шести мутаций двенадцатого кодона (gly12asp, gly12ala, gly12arg, gly12val, gly12ser, gly12cys) и одна мутация тринадцатого кодона (gly13asp) коррелируют с резистентностью опухолей РТПК и НМРЛ к лечению препаратами Тарцева, Эрбитукса, Иресса или Вектибикса.
Клинические исследования значения мутаций KRAS или зачем проверяются молекулярно-генетические изменения в генах KRAS?
Согласно проведенным исследованиям было установлено, что существует большая разница в реакции на лечение на рецепторы РЭФР между опухолями без мутации и опухолями, клетки которых несут мутации в KRAS. Проверка наличия мутации в онкогене KRAS помогает в решении, есть ли место для лекарственных препаратов, ингибиторов РЭФР, в случаях колоректального рака, после неудачи химиотерапии. Так. Например, опубликованное в 2008 году исследование, в журнале под названием Clinical Journal of Oncology, еще раз доказало, что применение препарата Эрбитукс, при наличии мутации в онкогене KRAS, является неэффективным. Это является прогностическим показателем. В то же время лечение будет эффективным для больных колоректальным раком, с мутацией в РЭФР, но без мутации в онкогене KRAS.
Проведенные исследования
Исследование №1
В настоящее время пациенты с колоректальным раком сразу после постановки врачом диагноза могут пройти специальный тест, определяющий статус онкогена KRAS. Это позволяет врачам выбрать оптимальное лечение и улучшить отдаленные результаты. У больных с диким типом онкогена KRAS при применении анти-РЭФР терапии может наблюдаться в первой линии лечения частота ответа 59% и снижение прогрессирования на 40%.
Такой факт имеет важное значение, так как во многих исследованиях была продемонстрирована целесообразность достижения высочайших показателей частоты ответа, потому как последняя коррелирует с большой вероятностью излечения и частотой резекции, в частности:
В рандомизированном исследовании третьей фазы медиана ОВ в популяции больных, имеющих дикий тип онкогена KRAS и получающих Эрбитукс, а также химиотерапию FOLFIRI, составила 23 месяца по сравнению с 20 месяцев у пациентов, получающих только химиотерапию (p=0,0094; КР=0,796). Также в исследовании CRYSTAL было доказано снижение риска прогрессирования этого заболевания на 30 % при добавлении Эрбитукса к химиотерапии (p=0,0012; КР=0,696).
Наблюдалось существенное увеличение ЧО до 58 % в группе, где применялась комбинация Эрбитукс и химиотерапии по сравнению с 40 % при использовании лишь химиотерапии (p
Статьи по теме
Как не пропустить у себя рак кишечника.
Рак кишечника – один из самых трудно диагностируемых раков, особенно на ранних стадиях. И обычно к врачу обращаются пациенты уже на 3-4 стадии, зачастую неоперабельные. Если опухоль метастазировала, то прогноз у такого пациента крайне неблагоприятный. А ведь всего этого можно избежать, если бы человек обратился на несколько месяцев раньше.
Весь кишечник можно разделить на тонкий и толстый. В тонком кишечнике рака практически не бывает. А вот в толстой, а особенно в прямой кишке рак – частый гость.
При обнаружении у себя следующих симптомов необходимо срочно обратиться к врачу:
Как видно, все симптомы рака кишечника неспецифичны и носят общий характер большинства кишечных заболеваний. Но если вовремя придать значение этим «тихим» признакам, то можно не только вылечить другие заболевания, но и предотвратить рак, ведь большинство подобных кишечных патологий могут в будущем переродиться в опухоль.
Клетки кровеносных сосудов приводят клетки колоректального рака в более опасное состояние
Ученые UT MD Anderson обнаружили, что опухолевые эндотелиальные клетки микрососудов обращают раковые клетки в раковые стволовые клетки
ХЬЮСТОН – кровеносные сосуды, поставляющие кислород и питательные вещества к опухолям могут также доставлять что-то еще – сигнал, который укрепляет близлежащие раковые клетки, делая их более стойкими к химеотерапии, способными распространяться к другим органам и более летальными. Сообщение об этом распространил Центр раковых исследований MD Anderson Техасского университета.
Работая над клеточными линиями колоректального рака человека и образцами опухолей, наряду с мышиными аналогами, исследователи обнаружили, что эндотелиальные клетки, которые располагаются вдоль внутренней части кровеносных сосудов, могут вызвать изменения в раковых клетках, даже не входя в контакт с ними.
Эти сигналы эндотелиальных клеток заставляют клетки колоректального рака приобретать свойства раковых стволовых клеток, говорит Ли М. Эллис M. Ellis, M.D., профессор MD Anderson Отделения онкологической хирургии и биологии рака, ведущий автор работы.
Группа установила, что в кровеносных сосудах происходит неизвестный ранее процесс активации молекулярного прохода рецепторного белка Notch в клетках колоректального рака, что инициирует эту конверсию.
Возможности лекарственных средств, подавляющих рецепторный белок Notch
Колоректальный рак является вторым по смертности раковым заболеванием в Соединенных Штатах – ежегодно случается 50 000 летальных исходов, вызываемых неизлечимой метастатической болезнью. Микроокружение опухоли, которое включает кровеносные сосуды, поддерживающую ткань и такие состояния как гипоксия или нехватка кислорода являются благодатной почвой, на которой появляются зачатки метастаз.
Джиа Лю (Jia Lu) первый в списке авторов работы, и его коллеги сосредоточились на возможном влиянии эндотелиальных клеток на развитие стволовых раковых клеток. В серии экспериментов, проведенной группой исследователей в MD Anderson и других институтах, исследователи систематически подтверждали связь между эндотелиальными клетками и стволовыми клетками колоректального рака.
Для лечения метастатического рака прямой кишки применяется шесть видов лекарственных средств, включая те, которые воздействуют на кровеносные сосуды, поддерживающие опухоли. Но значительных улучшений у пациентов не наблюдалось, с общей медианой выживаемости – менее, чем два года. При условии проведения дополнительных исследований, открытия группы могут привести к более совершенной терапии метастатического колоректального рака. Будущие исследования будут сфокусированы на других факторах выделений эндотелиальных клеток, которые вызывают агрессию раковых клеток. «Ясно, что эндотелиальные клетки – это более чем просто канал для доставки крови. На самом деле, при проведении предварительных экспериментов выяснилось, что эндотелиальные клетки выделяют больше белков, чем раковые клетки. Эта работа, конечно, требует подтверждения».
Три подвида молекулярного колоректального рака в новой диагностической классификационной системе
Международная группа исследователей провела независимый расширенный геномный анализ колоректального рака, чтобы попытаться классифицировать колоректальные опухоли на молекулярном уровне. В отличие от рака груди, в настоящее время нет молекулярной классификации колоректальных видов рака, которая позволила бы облегчить диагностику, прогнозирование и выбор методов лечения. Группа предложила выделить три выраженных молекулярных подвида, потенциально клинически релевантные и различающиеся по своей биологии и клиническим исходам. Эти результаты были представлены в Американском обществе клинической онкологии (ASCO) на симпозиуме по гастроинтестинальным видам рака, проходившем с 24 по 26 января 2013 года в Сан-Франциско.
По мнению Джозефа Табернеро (Josep Tabernero), руководителя клинических исследований в институте онкологии Vall d’Hebron в Барселоне, который выступил на конференции ASCO GI, было выявлено три выраженных подтипа. Это может помочь разработке молекулярных тестов для идентификации пациентов, у которых имеется повышенный риск развития колоректального рака, и предсказывания того, каким пациентам могут помочь химиотерапия и направленно действующие препараты.
Группа, в которую входили Табернеро и Доктор Рене Бернардс (René Bernards), руководитель отделения молекулярного канцерогенеза Нидерландского института рака в Амстердаме, сделала геномный анализ 188 образцов экспрессии гена в колоректальных видах рака. Были проанализированы пробы с I по IV стадию. Молекулярная классификация подвидов, которая была введена после анализа этих проб, была затем использована в подтверждающем наборе данных полученных из 543 проб, взятых у пациентов с I и IV фазой колоректального рака. Подвиды были определены согласно клинической информации, статусу биомолекулярных маркеров и результатам химиотерапии каждого пациента.
Три колоректальных подвида
В подтверждающем наборе данных 21,5% проб были отнесены к подвиду А, 62% к подвиду В, а 16,5% к подвиду С. Основными характеристиками, которые отличались у этих подтипов, были транзиция из эпителия в мезенхиму (маркер, связанный с наиболее агрессивными опухолями); дефектами в системе генов, которые ответственны за исправление ошибок репликации ДНК, которые ассоциируются с высоким уровнем генетических мутаций; уровень пролиферации клеток.
Согласно результатам, подтипы А и В имеют лучшие клинические исходы по сравнению с пациентами подтипа С. Пациенты с подтипами А и В могут получить пользу от адъювантной химиотерапии.
Подтипы А и С имеют наибольшую частоту мутаций из-за недостатка исправлений ошибок спаривания. Все подтипы включают опухоли с BRAF мутациями (39% подтипа А, 2% подтипа В и 16% подтипа С). Подтипы А и С имеют бо́льшую частоту мутаций генов P13KCA и KRA, по сравнению с подтипом В.
Выводы и последующие шаги
Комбинированная терапия при раке толстой кишки
Исследователи сообщают, что комбинация терапии первой линии посредством бевацизумаба и капецитабина может быть оптимальным лечением первой линии метастатического колоректального рака ранее не леченных престарелых пациентов.
Проспективное испытание III фазы, сравнивающее комбинированную терапию с лечением только капецитабином как лечение первой линии метастатического колоректального рака, показало, что у пациентов в возрасте 70 лет и старше значительно увеличилась выживаемость без прогрессирования, когда их лечили и капецитабином и бевацизумабом. Об этом сообщил Дэйвид Каннингем, врач больницы Royal Marsden в Лондоне, на устной сессии во время симпозиума по гастроинтестинальным видам рака.
Комбинированная терапия улучшила общую частоту ответов (19.3% против 10%, P=0.042), а общая медиана выживаемости становится длиннее у пациентов, получавших оба препарата (20.7 месяцев против 16.8), хотя более долгая выживаемость не намного выше, чем при общей выживаемости после монотерапии (P=0.182), как отмечает Каннингем.
Во время презентации Каннингем отметил, что, несмотря на средний возраст больных метастатическим колоректальным раком, «престарелые пациенты в основном недополучают лечение» и исследование направлено на поиск оптимального подхода к лечению.
Каннингем отметил, что профиль побочных явлений был ожидаем в среде пациентов, добавив, что «профиль безопасности был сопоставим с ранее полученными данными лечения метастатического колоректального рака бевацизумабом».
Биомаркеры преимуществ терапии с использованием цетуксимаба при метастатическом колоректальном раке: взаимодействие EGFR лиганды expression c генотипами RAS/RAF, PIK3CA.
На более чем половину больных с KRAS – развитым колоректальным раком дикого типа (CRC) не действуют анти-EGFR моноклональные антитела.
Была изучена EGFR экспрессия информационной РНК (иРНК) и мутации RAS, RAF, PIK3CA, чтобы идентифицировать дополнительные маркеры эффективности цетуксимаба.
Методы: ранее генотипированные (KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA мутации) зафиксированные формалином парафинированные биопсии опухолей, 226 больных колоректальным раком, принимавших цетуксимаб (с первой по третью линии терапии), были проверены на экспрессию иРНК рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и эпидермальный фактор роста лиганд. Трансформирующий фактор роста-a (TGFA), Амфирегулин (AREG) и Эпирегулин (EREG) с количественной ПЦР в реальном времени.
Мутации были обнаружены в 72 (31.9%) опухолей у KRAS, в 6 (2.65%) у BRAF, 7 (3.1%) в NRAS и 37 (16.4%) в PIK3CA.
Результаты:Только мутации PIK3CA иногда сосуществуют с другими генными мутациями. При однофакторном анализе прогностическое значение выживаемости (от появления метастазов до смерти) наблюдались при мутациях BRAF (отношении рисков HR 8.1, 95% CI 3.4-19) кодон 12-только KRAS мутаций (HR 1.62, 95% CI 1.1-2.4), высокой экспрессии Амфирегулина иРНК только при мутации дикого типа KRAS при колоректальном раке (HR 0.47, 95% CI 0.3-0.7) и высокой экспрессии Эпирегулина иРНК вне зависимости от статуса мутаций KRAS (HR 0.45, 95% CI 0.28-0.7).
Экспрессия эпирегулина опухолевой иРНК в значительной степени ассоциировалась с возрастанием в 2, 26 раза вероятности объективного ответа на терапию с применением цетуксимаба (RECIST 1.1). При многовариационном анализе благоприятными предсказательными факторами были высокий уровень Эпирегулина иРНК в опухолях дикого типа с KRAS, высокий эпирегулин иРНК, низкий уровень рецептора эфрин A2 в иРНК.
Больные, принимавшие цетуксимаб с низким амфирегулином в KRAS при колоректальном раке дикого типа, wild type CRC fared very poorly, их выживаемость была такой же, как при раке с мутациями KRAS. Больные с кодон 13 мутациями KRAS или другими 12 некодоновыми мутациями имели среднюю выживаемость (30 месяцев, 95% CI 20—35) так же, как и пациенты с KRAS дикого типа (средняя выживаемость 29 месяцев, 95% CI 25—35), По сравнению с другими, пациенты с кодон 12 мутациями KRAS получили худший результат (средняя выживаемость 19 месяцев, 95% CI 15—26).
Заключение: мутация BRAF и кодон 12 KRAS мутации предполагают неблагоприятный исход для пациентов, принимающих цетуксимаб.
Амфирегулин (AREG) иРНК отражает рецепторы эпидермального фактора роста EGFR иРНК при опухолях дикого типа с мутациями KRAS, обусловливая эффективность цетуксимаба при высоком уровне (AREG) и неэффективность при низком уровне. Эпирегулин (EREG) может играть прогностическую роль независимо от мутации KRAS.
Могут ли новые лекарственные средства помочь больным колоректальным раком?
Базирующаяся в Калгари Calgary-based Онколитическая Биотехническая компания (Oncolytics Biotech Inc.) сообщила об открытии новых лекарственных средств для борьбы с колоректальным раком в Американском обществе клинической онкологии на симпозиуме по гастроинтестинальным видам рака, который был недавно проведен в Сан-Франциско.
Компания Oncolytics представила постер с результатами исследования 1 фазы больных колоректальным раком. При проведении исследования Реолизин, биологический препарат, разработанный Oncolytics, был назначен (наряду со стандартным режимом химеотерапии (FOLFIRI), состоящего из фолиниевой кислоты, флуороурацила и иринотекана) 18 больным колоректальным раком.
Основной целью было определение дозолимитирующей токсичности для определения максимальной допустимой дозы и фармакокинетики; вторичными ожидаемыми результатами были противоопухолевая активность, частота ответа, выживание без прогрессии и общая выживаемость. Было обнаружено, что сочетание Реолизина и FOLFIRI безопасно, хорошо переносимо и позволило контролировать течение болезни у большинства пациентов. Исследователи были вдохновлены результатами деятельности и испытанием на безопасность и планируют более глубокое изучение.
Результаты стали воодушевляющей новостью для тех, у кого был диагностирован колоректальный рак: согласно исследованиям национального института рака США, более чем у 140 000 американцев был установлен диагноз ракового заболевания в 2012 году, в то время как в этом же году умерло 52 000 человек. По всему миру диагноз колоректальный рак ставится более чем одному миллиону человек, около полумиллиона из них умирает.
Вызываемый неконтролируемым ростом клеток в прямой или толстой кишках, колоректальный рак часто излечим, если опухоль находится в указанных границах, но прогноз становится намного менее утешительным, если она распространилась. В этом случае придется прибегнуть к хирургическому вмешательству, химеотерапии и облучению со всеми вытекающими из этих процедур последствиями. Например, в то время как химеотерапия может уменьшить опухоль, она часто вырастает снова и перестает поддаваться лечению.
Подход компании Oncolytics к лечению основывается на онколитической виротерапии. При этом методе, вирусы внедряются внутрь опухоли, размножаются и постепенно разрушают раковые клетки; вирус направлен на воздействие на раковые клетки и не затрагивает здоровые ткани. Oncolytics получила Релизин из встречающегося в природе реовируса. Этот вирус показал впечатляющие результаты при клинических испытаниях, но особенно они были хороши при сочетании с определенными видами химиотерапии. В доклинических исследованиях в широком разнообразии раковых клеточных линий ученые обнаружили, что при совместном использовании реовирусы и химиотерапия приводили к более эффективной синергидной и противораковой активности, чем когда препарат был использован отдельно.
Реовирус не ассоциируется ни с какой известной науке болезнью. Он распространяется в цитоплазме и поэтому не вторгается в клетки ДНК. Реовирусы широко распространены в природе и изолированы от сточных, речных и стоячих вод. Воздействие реовирусов на человека вполне обычно и не приносит ему вреда.
Может ли новая вакцина предупредить рак толстой кишки?
Для развития рака толстой кишки требуются годы, и он обычно начинается с полипа, который представляет собой доброкачественный, но патологический вырост в оболочке кишечника. Полипы, которые могут стать канцерогенными, называются аденомами, и обычно удаляются до развития рака.
“Это может избавить пациентов от рисков и неудобств периодических инвазивных профилактических осмотров, таких как колоноскопия, которая используется для отслеживания развития и удаления предраковых полипов».
Для развития рака толстой кишки требуются годы, и он обычно начинается с полипа, который представляет собой доброкачественный, но патологический вырост в оболочке кишечника. Полипы, которые могут стать канцерогенными, называются аденомами, и обычно удаляются до развития рака.
Результаты первых клинических испытаний на человеке опубликованы онлайн и в январском выпуске журнала «Исследования по предупреждению рака» CancerPreventionResearch. К исследованию привлекались люди с развитой аденомой, у которых был высокий риск дальнейшего развития колоректального рака.
“В этом исследовании мы продемонстрировали возможность вакцины укрепить иммунитет. Будущие испытания требуются для оценки возможности вакцины снижать или предупреждать вероятность нового появления полипа и развития рака толстой кишки».
Вакцина направлена против патологического варианта самопроизвольно появляющегося клеточного протеина, называемого MUC1, который в избытке производится в аденомах и раковых опухолях. MUC1 также абнормально присутствует при раке поджелудочной железы, груди, легких и простаты и в будущем определяется у пациентов с предраковыми поражениями, приводящими к этим видам рака.
К настоящему времени не известно ни одной вакцины для профилактики рака, основанной на клеточных протеинах, производимых опухолями. Доклинические модели показывают, как вакцина работает, будучи направленной на клетки с патологией, в которых развивается рак.
Новая вакцина была испытана на 39 пациентах в возрасте от 40 до 70 лет не больных раком, но имеющих историю развитых аденом. Она произвела устойчивый защитный ответ у 17 пациентов или 44%. Исследователи считают, что отсутствие ответа у других 22 пациентов было, возможно, уже из-за высокого уровня клеток, которые угнетали способность иммунной системы противостоять раку.
Пациенты при клинических испытаниях получали первоначальную дозу вакцины, а затем дополнительные инъекции через 2 и через 10 недель. В это же время для измерения иммунного ответа были взяты пробы крови, так же как и через 12 недель, 28 недель и через год. Инъекция бустер-дозы была сделана в течение года для подтверждения устойчивости иммунного ответа.
Вакцина была хорошо переносима и безопасна. Побочные действия включали покраснение кожи и дискомфорт в месте инъекции, а также симптомы похожие на грипп после первой инъекции. Безопасность вакцины и ее способность вызывать поддержку иммунного ответа, предполагает постановку дальнейших планов на более обширные испытания со случайной выборкой, которые помогут убедиться в эффективности предупреждения роста полипов.
Колоректальный рак стоит на третьем месте по смертности от злокачественных опухолей в США. Риск развития колоректального рака равен 1 к 20.
Исследования были профинансированы Национальным институтом раковых заболеваний и Национальным институтом здоровья.
Риску рака толстой кишки подвержено больше молодых людей, чем пожилых
Тайбэй, 2 февраля (CNA). По словам доктора Чен Шин-хсина (ChenChien-hsin), количество молодых людей в Тайване с колоректальными полипами, которые могут перейти в колоректальный рак, более чем в 6 раз превышает число пациентов среднего и пожилого возраста.
Среди 429 людей в возрасте 20-40 лет, получивших «чеки здоровья», спонсируемые правительством, у 111, или у 25.87 процента, были найдены колоректальные полипы, говорит Чен Шин-хсин, глава отделения колоректальной хирургии в госпитале Ван Фанг в Тайбэе. Он добавил, комментируя результаты проверки, организованной департаментом здравоохранения и организации противодействия раку «Formosa», находящейся в Тайбэе, что из 10,283 людей в возрастной группе от 50 до 70 лет, 410 человек или 3.99 процента, имеют колоректальные полипы.У 57% пациентов, получивших чек, были найдены полипы, в то время как у 4х был диагностирован рак толстой кишки в ранней стадии.
Давая советы по диете, которая могла бы помочь предотвратить рак прямой кишки, Чен предложил есть сваренные на пару сбалансированные блюда с уменьшенным количеством специй, пищу с ингредиентами из цельного зерна и употреблять овощи с каждым приемом пищи. Он предупредил об опасности употребления слишком большого количество баранины и говядины. Чен также рекомендует физическую активность, по крайней мере, в течение 30 минут в день.
Рак это не только проблема здоровья, но и фактор влияния на общество и экономику, как заявляет Хванг-Пенг, член академии Синика (Academia Sinica), тайваньского топового исследовательского института. Хванг-Пенг также заявил, что к 2030 году у 81% жителей развивающихся стран может развиться рак, что может замедлить прогресс в развитии их экономики и социальных устоев. Более того, вопреки мнению, что в развитых странах имеется риск развития большинства злокачественных опухолей, Хванг-Пенг считает, что 55% раковых больных, все-таки, сосредоточено в развивающихся странах. В связи с заблуждением, что рак развивается только в пожилом возрасте, Хванг-Пенг отметил, что большинство случаев раковых заболеваний диагностируется в возрасте менее 65 лет.
Телефонные звонки и почтовые отправления могут значительно увеличить охват населения скринингом колоректального рака
Больные могут быть выявлены в три раза быстрее при помощи телефонной навигации и почтовых отправлений. Это обнаружили исследователи из онкологического центра Киммеля в унивеситете Джефферсона
ФИЛАДЕЛЬФИЯ – Почтовые отправления или телефонные звонки помогают пациентам пройти скрининг по поводу колоректального рака, что значительно повышает их шансы быть протестированными, говорится в исследовании, опубликованном в январском выпуске медицинского журнала «Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention» (Эпидемиология рака, его биомаркеры и предупреждение») исследователями онкологического центра Киммеля в университете Джефферсона.
Группа исследователей, возглавляемых Рональдом Е. Миерсом Ronald E. Myers, Ph.D., профессором и директором отделения демографии департамента медицинской онкологии в университете Томаса Джефферсона, провели методом случайной выборки контролируемое испытание 945 человек в возрасте от 50 до 79 лет, чтобы проверить действие нового, основанного на преференциях навигационного вмешательства, как альтернативу обычным почтовым отправлениям.
Треть больных получила «tailored» телефонный звонок, побуждающий их провести предпочитаемое ими исследование (колоноскопию или домашний анализ кровяного стула), плюс почтовое отправление с предпочитаемой информацией; второй трети была прислана информация о колоноскопии и набор для проведения анализа кровяного стула; в то время как последняя треть не подверглась никакому вмешательству.
Вероятность того, что пациенты, которые получили телефонный звонок или почтовое отправление пройдут скрининг через 6 месяцев, была в 3 раза выше, чем у тех, кто не был подвергнут вмешательству. Тем не менее, не было значительной разницы между воздействием телефонного звонка вместе с почтовым отправлением с почтовым отправлением без звонка.
В то время как охват населения скринингом колоректального рака растет, он отстает от скрининга рака груди и шейки матки. Скрининг или ранняя диагностика рака толстой кишки и рака прямой кишки обещает значительное уменьшение смертности от этих заболеваний.
Исследование, которое было проведено между 2007 и 2011 годом, включило 10 врачебных практик первичной помощи, объединенных с системой здравоохранения Кристиана в штате Делавэр, которая использует вышеназванные методы.
Группа исследователей ведет поиск больных, у которых не было предварительного диагноза колоректальной неоплазии или воспалительных заболеваний кишечника, посетила одну из участвующих в программе в течение двух лет медицинских практик, отступив от инструкций Американского общества борьбы с раковыми заболеваниями.
В целях исследования 312 пациентов получили четко поставленную посредническую помощь, при которой их информировали и о колоноскопии и анализах кровяного стула. Затем посылалась информация о проведенной колоноскопии и о действительных анализах кровяного стула, основываясь на предпочтениях больных. Другая группа, состоявшая из 316 пациентов, получала информацию о колоноскопии и проведенных анализах кровяного стула. Оставшиеся 317 человек не получали телефонных звонков и информации об исследованиях по почте.
Через полгода 38% больных, получавших инструкции по телефону и 33% получавших по почте прошли скрининговые исследования. Из контрольной группы скрининг прошли только 12% больных.»