мутация коронавируса что это значит простыми словами
Мутации коронавируса в свете третьей волны пандемии инфекции COVID-19
6 мая
Неблагополучная эпидемиологическая обстановка в мире, резкое увеличение заболеваемости в станах Европы и Америки, наличие новых, мутировавших штаммов вируса SARS-CoV-2 свидетельствуют о возможных рисках начала 3-й волны пандемии и в Российской Федерации.
По данным на конец апреля 2021 года, общее количество зараженных вирусом SARS-CoV-2 в мире составляет более 142 млн. человек, число погибших – более 3 млн. Таким образом, количество случаев заражения за последние 2 недели – с 06.04.21 по 19.04.21 увеличилось на 10 млн. человек. В России на эту же дату общее число заболевших составляет более 4,5 млн. человек, погибших – более 105 тысяч человек.
Приведенные сведения убедительно свидетельствуют о 3-й волне пандемии, которая официально зафиксирована во многих странах мира. Данные обстоятельства связаны с формированием и широким распространением штаммов коронавируса SARS-CoV-2, подвергшимся генетическим мутациям.
Мутация представляет собой молекулярно-биологический процесс, когда в процессе вирусной репликации происходят «сбивки» на этапах транскрипции и трансляции, т.е. во время «перезаписи» генетического кода с РНК вируса на ДНК клетки хозяина. Такие ошибки в ДНК приводят к формированию измененных генов, кодирующих белки вируса, вследствие чего появляются такие новые вирусы-мутанты, с измененными свойствами собственных белков.
Главные мутации короновируса происходят в гене гликопротеинового S-белка. Так, мутация в S белке приводит к замене аспарагиновой аминокислоты (сокращенно D) на аминокислоту глицин (сокращенно G). Американские исследователи экспериментально показали, что давно обсуждаемая мутация D614G в гене S-белка коронавируса SARS-CoV-2 повышает его инфекционность, поэтому данный вариант вируса распространяется быстрее. Вирусный белок с такой мутацией также и более стабилен. Мутации в рецептор-связывающем домене (RBD-receptor binding domain), обладают более высоким сродством к рецептору ангиотензин-превращающего фермента 2 типа (АСЕ2) эпителиальных клеток человека, что позволяет коронавирусу увереннее в них проникать.
Основные мутационные линии вируса SARS-CoV-2:
3. «Бразильский» штамм коронавируса. Название: B.1.1.248. «Бразильский» штамм наиболее заразный на сегодняшний день. Он обладает устойчивостью к иммунитету, приобретенному после первой волны коронавируса. Итак, основная мутация коронавируса содержится в гене, кодирующем синтез S-белка («шипа», Spike). Данная мутация характерна и для двух других штаммов — «южноафриканского» и «бразильского». Эта мутация, изменяет форму «шипа» (S-белка), с помощью которого он эффективнее прикрепляется к рецептору ACE2. По данным авторов, «британский» штамм с указанной мутацией на 50-70% заразнее, чем классический вирус SARS-CoV-2.
7. Сибирский и Северо-западный штамм короновируса. Это вновь формируемые новые мутации на территории России. Пока данных об этих штаммах немного, но известно, что мутации также происходят в зоне гена, ответственного за S-белок.
По данным Роспотребнадзора на 16 апреля 2021 года в РФ идентифицированы 192 образца британского штамма, 21 – южноафриканского штамма.
Исследователи из Великобритании сообщили, что риск смерти у людей, зараженных «британским» штаммом B.1.1.7, выше, чем у зараженных другими штаммами, в среднем на 64%. Абсолютный риск смерти возрастает от 2,5 до 4,1 смертей на 1000 случаев заражения.
Ученые из Кейптауна и Йоханнесбурга (ЮАР) исследовали антитела у 89 человек, госпитализированных с COVID-19 в начале 2021 года. Авторы показали, что COVID-19, перенесенный во время первой волны, не дает защиты от некоторых новых вариантов вируса. Однако у людей, инфицированных «южноафриканским» штаммом SARS-CoV-2, есть нейтрализующие антитела против старых вариантов вируса, а также против «бразильского» штамма.
Ученые из США исследовали когорту беременных и кормящих матерей, получивших вакцину Pfizer/BioNTech или Moderna. Они показали, что уровни IgG, IgA и IgM к S-белку и рецептор-связывающему домену (RBD) увеличивались в крови женщин из обеих групп. Антитела, особенно IgG, передавались ребенку через плаценту и материнское молоко. Авторы показали, что материнские IgG могут преодолевать плацентарный барьер. IgG к S-белку и RBD-домену были обнаружены во всех десяти образцах пуповинной крови. Уровень антител к SARS-CoV-2 был значительно выше у вакцинированных женщин, чем у переболевших COVID-19 а концентрация IgG в крови матери увеличивалась после второй дозы вакцины.
Данный факт свидетельствует в пользу проведения вакцинации данного контингента.
Японские ученые, в частности Yoriyuki Konno с соавторами в работе 20 года показали, что белок, экспрессируемый с гена ORF3b нового коронавируса SARS-CoV-2 сильно подавляет синтез интерферонов I типа у пациентов с COVID-19./ При этом вирус чувствителен к интерферонам, что говорит об их потенциальной эффективности для терапии коронавирусной инфекции [13].
В этой связи, в клиническом плане представляется целесообразным в качестве мер активной противовирусной защиты обеспечить пациентам назначение препаратов рекомбинантного интерферона –α2b с антиоксидантами, как в довакцинный период, когда идет процесс образования вируснейтрализующих антител, так и в поздний поствакцинный период, когда титр антител после проведенной вакцинации начинает снижаться.
Так ли страшны новые штаммы? Ответы на самые важные вопросы о мутациях коронавируса
Появление новых штаммов коронавируса, имеющих необычные свойства, вызывают тревогу людей во всем мире. Руководитель научной группы разработки новых методов диагностики заболеваний человека Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии Роспотребнадзора Камиль Хафизов рассказал о том, что сейчас известно о мутациях COVID-19 и нужно ли будет ежегодно от него прививаться, как мы это делаем в случае с гриппом.
— Сколько всего штаммов коронавируса выявлено на сегодняшний день в мире?
— В первую очередь стоит обратиться к определению штамма вируса как некоторого варианта патогена, который обладает уникальными и стабильными фенотипическими характеристиками. При этом стоит отметить, что вирусы, особенно РНК-содержащие, постоянно мутируют, перебирая разные варианты изменений в геноме, и даже внутри одного человека может содержаться множество версий одного вируса, отличающихся отдельными изменениями в геноме, которые далеко не всегда приводят к образованию нового штамма.
Варианты SARS-CoV-2 циркулируют во всем мире, и после появления некоторые варианты довольно быстро исчезают, другие, наоборот, закрепляются в популяции, процесс динамический. Сколько всего штаммов нового коронавируса существует в природе на данный момент, неизвестно, в том числе из-за размытости самого понятия и факта того, что свойства многих геновариантов вируса пока не изучены.
Так, популярный ресурс PANGO lineages выделяет значительное число отдельных линий патогена, и различные организации во всем мире изучают варианты вируса, чтобы понять, являются ли они более контагиозными, изменяющими тяжесть течения заболевания, детектируемыми доступными диагностическими тестами, отвечающими на терапию, изменяющими эффективность вакцин против COVID-19 и т.п. Потому куда чаще термин «штамм» используется для каких-то особо интересных вариантов патогена, как, например, британского или южноафриканского, которые характеризуются ключевыми изменениями в геноме и имеют важные (часто выгодные патогену) свойства. Так, было введено понятие VoC (от англ. Variants of Concern. — Прим. ред.) — «варианты, вызывающие беспокойство», к которым сейчас причисляют несколько штаммов, включая вышеперечисленные.
— Сколько из них есть в России?
— Строгого ответа нет. Какая-то доля всех штаммов коронавируса, которые распространяются на планете, есть уже и в России, какие-то будут завезены в будущем, какие-то появятся у нас в стране независимо. Ученые во многих лабораториях в мире и в нашей стране сейчас проводят активную работу по секвенированию геномов патогена из различных регионов, чтобы как можно быстрее выявлять новые варианты, мониторить скорость их распространения, устанавливать источники заносов из-за рубежа, определять свойства, корректировать тест-системы в случае необходимости. Из известных штаммов в РФ были выявлены британский, южноафриканский, индийский и несколько локальных.
— Какие штаммы коронавируса самые опасные и проникают внутрь всего организма, а какие — наоборот?
— Как уже говорил выше, само определение штамма подразумевает новые стойкие свойства патогена. Чаще всего приходится иметь дело либо с повышенной заразностью вируса (как, например, в случае с британским штаммом, который, по различным оценкам, примерно на 50% более заразен, чем другие, «старые» версии), либо же со снижением эффективности связывания с нейтрализующими антителами, возникшими после вакцинации или перенесенного ранее заболевания (так в случае с южноафриканским вариантом).
При этом сразу хотел бы отметить, что уменьшение эффективности вовсе не означает отсутствие защиты, но она может быть несколько снижена. В любом случае всячески выступаю за вакцинацию, которая если и не защитит на 100% от заболевания, то может кардинально снизить тяжесть его протекания.
— Какие штаммы наиболее всего распространены в Москве, какими больше всего болеют в России?
— За последнее время мы видим несколько сотен завозов британского штамма как по России, так и в Москве, что вполне ожидаемо ввиду его свойств. Появляются и некоторые локальные российские версии вируса, у которых встречаются мутации в геноме, характерные для британского и южноафриканского вариантов, но пока преждевременно говорить о том, что они действительно обладают какими-то особыми для людей свойствами. По этой же причине мы не хотели бы сейчас раздавать новые имена таким вариантам, по крайней мере до накопления достаточного объема данных.
— От всех ли штаммов болезнь длится одинаково или есть разница?
— В какой-то момент появилась информация, что пациенты с британским вариантом инфекции болеют тяжелее, и летальность в таких случаях выше. Это впоследствии было опровергнуто другими исследованиями, и с тех пор я не видел новой информации. Похожая информация появлялась и про калифорнийский вариант.
Нужно отметить, что тяжесть протекания заболевания зависит от множества факторов, и, как известно, многие вообще переносят болезнь бессимптомно, кто-то же крайне тяжело. Такие факторы, как наличие сопутствующих заболеваний, общее состояние организма, возраст, играют существенно большую роль в развитии тяжелой болезни, чем наличие мутаций в геноме патогена, по крайней мере известных на данный момент.
— Может ли бы такое, что к одному штамму коронавируса у человека есть иммунитет, а к другому нет?
— Перенесенная ранее коронавирусная инфекция или вакцинация в норме вызывают иммунный ответ, и в результате в организме появляются нейтрализующие антитела, хотя защита обусловлена не только ими, потому не стоит пугаться, даже если уровень антител невысок или падает. Но да, мы уже знаем, что ряд мутаций в геноме нового коронавируса приводит к изменениям в структуре его белков, придавая патогену новые свойства, иногда удачные для патогена, в том числе с точки зрения снижения связывания нейтрализующими антителами. Потому точно ответить, что к одному штамму у человека есть иммунитет, а к другому нет, нельзя, но эффективность защиты может быть разной, в зависимости от того, с каким новым вариантом вируса вновь встретился пациент.
В связи с этим достаточно вероятна ситуация, что вакцины против нового коронавируса придется периодически обновлять и иммунизироваться ежегодно, как это сейчас происходит с тем же вирусом гриппа. Думаю, к осени мы накопим достаточное количество данных по эффективности существующих вакцин против новых штаммов. Потому еще раз говорю: на данный момент известных причин избегать вакцинации нет, если только нет прямых противопоказаний по состоянию здоровья.
Кратко о коронавирусе SARS-COV-2 и его мутациях
В последнее время в некоторых странах мира зафиксированы случаи повторного заражения (реинфекции) возбудителем новой коронавирусной инфекции под названием COVID-19.
Также установлено, что если человек заболевает снова, то это, скорее всего, связано со встречей с другим вариантом той же инфекции. Кроме того, известно, что в этом случае заболевание может протекать в тяжелой форме.
ЧТО ТАКОЕ ШТАММ КОРОНАВИРУСА SARS-COV-2?
Геном SARS-CoV-2 представляет собой длинную последовательность РНК, состоящую почти из 30 000 символов (нуклеотидов), которые работают в строгой последовательности. Этот порядок может измениться: если каждая новая копия вируса собрана в одном из этих соединений, может произойти ошибка — замена одного нуклеотида другим — и в результате код всей цепи немного изменится. В каждом новом» хозяине» геном вируса изменяется незначительно.
Эти изменения могут быть очень незначительными, но они позволяют установить связь между инфицированными людьми или следовать по пути, который выбрал вирус. Под словом «племя» ученые подразумевают генетически иную ветвь вируса, которая отличается от своего «отца» одной или несколькими мутациями. Разница может составлять лишь долю процента от общего генома, но каждая новая последовательность РНК может вызвать новую ветвь вируса, то есть новый штамм.
Скорость, с которой происходят генетические изменения, варьируется от вируса к вирусу, и SARS-CoV-2 мутирует относительно медленно. Большинство геномов этого вируса отличаются друг от друга небольшим количеством точечных заменителей, а число отличий от исходного варианта не превышает 30-почти 30 тысяч нуклеотидов.
КАКИЕ ШТАММЫ КОРОНАВИРУСА СУЩЕСТВУЮТ?
Основных штаммов нового коронавируса семь, они начинались с букв GR, G, GH, O, S, L и V. С индексом L — вирус был обнаружен в декабре 2019 года в Ухане, Китай. Но теперь он постепенно исчезает.
Остальные штаммы неравномерно распределены по всему миру: на каждом континенте, как правило, наиболее распространены не более двух основных вариаций.
ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ О СТРУКТУРЕ И ДЕЙСТВИИ КОРОНАВИРУСА SARS-COV-2?
Последний импортируется не из Китая, а из других азиатских стран. Эти два штамма были обнаружены в 99% образцов, протестированных в России. На рисунке схематически показано, как проявляет себя коронавирус в отношении человека.
КАК РАЗВИВАЛСЯ КОРОНАВИРУС SARS-COV-2 В РОССИИ?
Общее число мутаций, обнаруженных в секвенированных геномах вируса SARS-CoV-2, составляет многие тысячи, но лишь немногие из них были зарегистрированы и стабильно наследуются.
Сейчас таких единичных мутаций насчитывается около 22, они произошли в январе-марте этого года. Позднее новые племена перестали широко распространяться, т. е. до начала эпидемии в России в геноме вируса стабильно регистрировались три основные группы мутаций, которые, согласно исследованию Роспотребнадзора, формировали «три ветви эволюционного развития».
К концу марта 2020 года развитие этих трех основных направлений и циркулирующих штаммов с мутациями в генах orf1b (P314L) и S (D614G) замедлилось. Эти две мутации были основными долгосрочными изменениями в геноме вируса SARS-CoV-2, подчеркивается в исследовании.
Роспотребнадзор считает, что мутация в гене S связана со снижением патогенности (способности вызывать заболевания, попадающие в организм). Агентство отмечает, что это также связано с улучшением лечения пациентов во время пандемии. Влияние мутации в гене orf1b (P314L) до сих пор плохо изучено.
Вирусы постоянно мутируют, но коронавирусы мутируют гораздо медленнее, чем другие РНК-вирусы. Несмотря на активную циркуляцию по всему миру, SARS-CoV-2 изменился менее чем на 0,1% по сравнению с вирусом, первоначально выделенным в Китае 11 месяцев назад.
Основные изменения были выявлены в первые месяцы размножения, и распространенные в настоящее время варианты вируса аналогичны тем, которые были выделены весной. Штамм S (D614G) в настоящее время является предметом пристального внимания ученых.
Впервые он был обнаружен в Индонезии в августе 2020 года; в то время сообщалось, что этот штамм был в 10 раз более заразным, чем исходный штамм вируса. Некоторые исследования, проведенные в Forerunner (т. е. не рецензируемые и не опубликованные в научных публикациях), заключают, что эта мутация действительно может иметь более высокую инфекционную способность и более высокую вирусную нагрузку при заражении этой разновидностью. Но окончательных решений нет. Вирус быстро замещает S (Спайк) вирион в поверхностном белке, что повышает переносимость (свойство инфекционных заболеваний, венерических организмов — здоровых), но не клиническое течение заболевания, так как другие различия в штаммах вируса минимальны.
Первые варианты вируса двух мутаций, распространенные в России, были обнаружены в конце января 2020 года в Китае, а затем и в Австралии. В феврале 2020 года эти варианты были обнаружены в большинстве западноевропейских стран, Саудовской Аравии, США, Канаде, Мексике, Бразилии, Марокко и Сенегале. Детальное сравнение геномов вирусов в России и за рубежом показывает, что в стране циркулируют штаммы, завезенные из Западной Европы. Они были отправлены в марте и апреле 2020 года.
Коронавирус очень мало мутировал за эти девять месяцев и не изменился в местах, ответственных за проявления эпидемического процесса, за его, скажем так, агрессивность и ожесточенность. Минздрав России считает, что вирус обладает низкой способностью к мутациям — он накапливает всего около двух точечных изменений в месяц, то есть за год может произойти около 24 мутаций. Распространение основных вариантов вируса, циркулирующих в России, в целом аналогично распространению в Европе.
Есть некоторые различия, но у нас нет оснований полагать, что эти различия каким-то образом изменяют клиническое течение или эпидемиологию COVID-19 в России по сравнению с европейскими странами. Роспотребнадзор сообщил, что ежемесячно ученые ФБУН ГНЦ совместно с РИЦ «Вектор» полностью расшифровывают более 150 геномов нового коронавируса. Полученные ими данные будут использованы для анализа актуальности используемых диагностических тест-систем, выявления завозных случаев заболевания и оценки региональных особенностей генетического разнообразия SARS-CoV-2.
Сейчас геномы вирусов секвенируются и собирают данные в различных лабораториях по всему миру, в том числе в российском центре имени Чумакова. Ученые, по ее словам, будут коррелировать геномы вирусов с клинической картиной пациентов, от которых они изолированы, что прольет свет на важность наиболее распространенных мутаций. Она признает, что изучение влияния каждой конкретной мутации на клиническую картину КОВИДА-19 сложно.
Ученые должны изучить важность каждой конкретной мутации для структуры мутировавших белков и определить роль этих мутаций в развитии клинических симптомов и повреждении легких в экспериментах на животных. В настоящее время разрабатываются, анонсируются и регистрируются всё новые вакцины против SARS-CoV-2.
ДОЛЖНЫ ЛИ МЫ БОЯТЬСЯ МУТАЦИЙ?
Важен также вопрос о различном воздействии инфицированных, например, могут ли некоторые штаммы быть более заразными, чем другие. Из заявлений Роспотребнадзора следует, что мутации вируса не так уж плохи. Однако в научной литературе уже сообщалось о нескольких случаях повторной коронавирусной инфекции. Для повторного выявления инфекции ученые каждый раз проверяют генетический состав возбудителя и убеждаются, что штамм вируса отличается от первого, чем вызывает заболевания, — иначе нельзя с уверенностью сказать, что это вторичная инфекция, а не длительный первичный случай. Голландское информационное агентство BNO подсчитывает все повторяющиеся заболевания, когда-либо записанные, и сопровождает их ссылкой на источник.
По данным агентства, во всем мире известно 24 случая повторных инфекций, один из которых был смертельным. 89-летний пациент из Нидерландов скончался от рака. Повторные случаи заражения также произошли в Гонконге, Бельгии, США и Эквадоре. Каждый день в России почти 20 тысяч случаев, некоторые из которых связаны с вирусами, издавна циркулирующими в стране, частично с импортными вариантами, связанными с инфекциями в других странах, часто очень далекими.
Поэтому, конечно, можно импортировать, а затем изолировать вариант вируса, который ранее не был обнаружен в России, как это было недавно в Норвегии. Однако это не означает немедленного изменения эпидемиологической ситуации с Ковид-19. 
В октябре 2020 года The Lancet опубликовала исследование, в котором были описаны два случая повторной коронавирусной инфекции. У пациента из американского штата Невада болезнь была более тяжелой после очередной инфекции. 25- летний мужчина должен был попасть в больницу из-за недостатка кислорода, и компьютерная томография показала, что у него вирусная пневмония.
Ученые обнаружили, что он был заражен другим штаммом, генетически отличным от предыдущего возбудителя. Таким образом, более раннее воздействие SARS-CoV-2 не может гарантировать полный иммунитет. Все люди, независимо от того, был ли ранее диагностирован коронавирус или нет, должны принимать те же меры предосторожности.
БУДУТ ЛИ ВАКЦИНЫ ЭФФЕКТИВНЫМИ, ЕСЛИ ВИРУС МУТИРУЕТ?
До сих пор ученые считают, что вакцины, разработанные во всем мире для борьбы с первыми штаммами нового коронавирус, будут столь же эффективны против новых мутаций. Ученые пояснили, что большинство вакцин, разработанных во всем мире, были смоделированы оригинальным штаммом d-вируса, который чаще встречается в последовательностях, опубликованных в начале пандемии.
С тех пор вирус мутировал в штамм G, вариации которого в настоящее время доминируют в мире. Исследователи были обеспокоены тем, что эта мутация негативно повлияет на эффективность разработанных вакцин. Несмотря на мутацию d614g в белке, эксперименты и моделирование подтвердили, что вакцины остаются эффективными.
Наиболее распространенный штамм G, вероятно, не требует частого выбора новых вакцин, в отличие от гриппа, который требует разработки вакцин против циркулирующих штаммов каждый год. Поскольку различия в штаммах, циркулирующих в России, минимальные, они, вероятно, существенно не влияют на структуру вирусных белков.
Таким образом, созданные и применяемые вакцины от COVID-19, не нужно воспроизводить каждый год.
Составили: канд. мед. наук, доцент Гуменюк С.А., врач-оториноларинголог Байчорова О.Х. , 2021 год
Ваш гид по мутациям SARS-CoV-2 Биологи рассказывают о том, как меняется коронавирус
Этот материал впервые был опубликован в казахстанском издании «Vласть». «Новая газета» перепечатывает его на условиях партнерства.
Три недели назад премьер-министр Великобритании Борис Джонсон напугал всех сообщением о новой мутации коронавируса. Вы тоже боитесь новых мутаций? А может быть вы думаете, что это новый способ мирового правительства закрыть всех на карантин? Давайте разбираться вместе. Mне помогут мои коллеги: ученые-биологи доктор Болат Султанкулов, работающий над созданием диагностической системы для Ковид-19 на основе нанотел и исследователь университета KAUST в Саудовской Аравии, доктор медицины Мухтар Садыков, который в рамках своего PhD проекта непосредственно изучает мутации коронавируса. В этом материале мы, биологи, покажем вам как следить за мутациями SARS-CoV-2, используя первоначальные источники.
Что такое мутации? Из школьного курса биологии вы помните, что эволюция — по сути накопление адаптаций к окружающей среде. Так вот, мутации — это и есть способ адаптироваться. Вирусы — не что иное, как генетическая информация в упаковке из белка (и иногда липидов). Из-за своей простоты (и хитрости, конечно) мутируют они постоянно (в среднем до 1 млн раз быстрее человека), это их способ существования. Коронавирус SARS-CoV-2 в этом году совершил огромный рывок в развитии, он перепрыгнул на нового хозяина, — на человека. Этот выход из зоны комфорта дался ему нелегко, и он до сих пор к нам привыкает. Поэтому в мутациях нет ничего удивительного. Другое дело, что за обычными простудными коронавирусами, с которыми мы встречаемся каждый сезон, мы так тщательно не следим. Сравниваем мы SARS-CoV-2, как правило, с вирусом атипичной пневмонии 2003-2004 годов. А уж за тем, как развивается сам SARS-CoV-2, сейчас происходит беспрецедентно тщательный контроль. По вирусным меркам коронавирус не так изменчив. Было подсчитано, что в одном ВИЧ-инфицированном пациенте разница между двумя вирусами ВИЧ будет больше, чем между Уханьским и британским штаммом коронавируса! Собственно, это одна из причин, по которой до сих пор не удалось создать вакцину против постоянно «убегающего» от иммунной системы и мутирующего ВИЧ.
Как можно следить за мутациями?
Эволюционные биологи любят рисовать деревья, но не обычные, а филогенетические. Каждый листик — генетическая последовательность (например, ДНК какого-то вида животных или растений, РНК или ДНК вируса или даже аминокислотная цепочка белка). Самый удобный сайт, содержащий информацию о РНК коронавируса по всему миру — Neхtstrain.org. Информация на нем обновляется в реальном времени. Сайт был создан задолго до пандемии, и содержит информацию о распространении и эволюции многих инфекций, таких как вирус Зика, корь и туберкулез. Во время пандемии этот ресурс стал одним из важнейших инструментов борьбы с дезинформацией и фейками, так как это прекрасный пример открытости данных. Он позволяет в реальном времени понять, как быстро могут меняться вирусы и как вирус смог перепрыгнуть на нового хозяина. В этом материале мы расскажем о том, как пользоваться этим ресурсом и что мы на данный момент знаем о мутациях SARS-CoV-2.
Kакие бывают мутации и что значат все эти буквы и цифры в громких заголовках?
Генетический код, состоящий из четырех букв — это, пожалуй, самый красивый механизм в природе. Четыре буквы (А, Т, Г, Ц в ДНК и А, У, Г, Ц в РНК) обозначают четыре азотистых основания, последовательность которых и является генетическим кодом. В случае SARS-CoV-2 генетическая информация представляет собой молекулу РНК, в которой около 30 000 азотистых оснований. Сбором данных, которые используются для анализа сайтом Neхtstrain, занимается организация GISAID (первые буквы от global initiative on sharing avian influenza data). Эта организация появилась в 2006 году, чтобы объединить усилия во время эпидемии птичьего гриппа, и стала успешным примером открытости и борьбы с сокрытием данных о вспышках инфекционных заболеваний. На данный момент в открытом доступе можно найти почти 300 000 последовательностей геномов SARS-CoV-2 (геном=набор генов), которые расставлены в филогенетическом дереве с 5 января 2020 года по сегодняшний день.
Теперь о том, как вирус «решает», какие мутации ему нужны. Селективное давление —термин, который описывает степень воздействия естественного отбора, которая влияет на скорость появления генетических изменений. Еще в начале эпидемии высказывалось мнение, что коронавирус будет мутировать, а значит, «слабеть», чтобы не убивать хозяина. Но на самом деле,
SARS-СoV-2 не меняется в сторону снижения или повышения летальности, так как особого эволюционного давления для этого не наблюдается — смертность и так не слишком высока.
Важно повторить, что большинство мутаций проходят незамеченными и не сохраняются в популяции. Если мутация очень сильно мешает вирусу (например, полностью отключая очень важный ген), то, скорее всего, она не сохранится попросту потому, что вирусу от нее будет слишком плохо. А выигрышной для вируса будет мутация (или группа мутаций), которая поможет закрепиться в хозяине как можно дольше, не убивая его слишком быстро, чтобы успеть распространиться. Это и увеличение «заразности» (то есть, более эффективное проникновение в клетку и длительное асимптоматическое течение), и мутации, помогающие «спрятаться» от иммунной системы (а именно, от иммунных клеток памяти и антител).
Мухтар Садыков и его коллеги в своей недавней публикации отметили важность изучения как позитивного (то есть, когда мутации необходимы вирусу для адаптации), так и негативного селекционного давления (когда участки генома важны для функционирования вируса, то частота мутаций там ниже среднего).
Наибольшее количество изменений, — уже более 4000 мутаций, — происходит в знаменитом белке-шипе. Шипы на поверхности, из-за которых вирус и получил свое название (сходство с короной солнца), важны для того, чтобы прикрепиться к рецептору на поверхности клетки хозяина и заразить ее. Этот процесс можно себе представить так: вы — вирус, а ваша ладонь — белок-шип. Чтобы открыть дверь (рецептор на поверхности клеток АСЕ2) и зайти в комнату (в клетку), вы, вирус, держитесь ладошкой (белком-шипом) за ручку (участок на АСЕ2, который связывается с шипом). На этом видео вы можете посмотреть как именно происходит эта встреча.
Коротко о четырех главных мутациях
Теперь давайте проследим, как менялся коронавирус. Начать, пожалуй, следует с его происхождения. И хотя точного ответа у нас до сих пор нет, филогенетический анализ подсказывает нам, что SARS-СoV-2 ближе к коронавирусам летучих мышей и панголинов (или яванских ящеров), чем к вирусу атипичной пневмонии 2003-2004 годов SARS-СoV. Основная разница между двумя человеческими вирусами в том, что SARS-СoV-2 намного эффективнее «открывает дверь» в клетку, изменив тот самый белок-шип. И если в геноме коронавирусов летучих мышей этого «апдейта» пока не было обнаружено, то в коронавирусах панголинов схожее преимущество уже присутствует. Существуют две главные гипотезы происхождения SARS-СoV-2: он или мутировал в организме животного (летучей мыши или панголина), или же изменился до неузнаваемости уже в организме человека. Анализируя имеющиеся данные, ученые приходят к выводу о том, что искусственное создание коронавируса в лаборатории — версия хоть и интересная, но на данный момент беспочвенная. Доктор Мухтар Садыков на примере коронавируса также напоминает о важности контроля за вирусами животных:
«Согласно исследованиям, вирус, очень похожий с SARS-СoV-2, начал циркулировать в летучих мышах уже несколько десятков лет назад. Это важное напоминание о необходимости мониторинга за различными вирусами животных, чтобы предупредить возникновение эпидемий».
Итак, год назад появился новый коронавирус. Генетическая последовательность, которая используется в качестве начального образца генома коронавируса, была взята у пациента из Уханя в декабре 2019 года. Вирус тут же начал мутировать, а ученые сразу начали тщательно за этим следить. Уже в январе была замечена, пожалуй, главная мутация — D614G — замена аспартата на глицин на позиции 614 в белке-шипе. Мутация стала настолько важной и удобной для вируса, что уже к июню стала доминировать во всем мире. Эти две аминокислоты сильно различаются по своим свойствам и было ожидаемо, что такое изменение может значительно повлиять на поведение вируса. Как именно? Исходя из исследований на клетках, на лабораторных животных, а также согласно эпидемиологическим данным, мы можем сделать вывод о том, что этот вариант вируса заражает эффективнее, а также лучше размножается (Hou et al Science, 18 Dec 2020) в верхних дыхательных путях. Но также было предварительно показано, что эта мутация не влияет на тяжесть заболевания, на чувствительность к нейтрализующим антителам и на эффективность вакцин.
Следующий нашумевший вариант вируса называется «Cluster 5», он был обнаружен в июне 2020 в Дании у людей, работающих с норками. Тут важно отметить, что норки — важный и давно известный резервуар для инфекций, они способствуют ускоренному изменению вируса и поэтому контроль за ними очень важен. Этот вариант вируса содержит комбинацию мутаций всё там же, в белке-шипе: делеция (потеря) аминокислот на позициях 69-70; замена Y453F внутри участка, который связывается с ACE2; замена I692V and M1229I. Датские власти, а с ними и все мы, испугались не на шутку. Чтобы ограничить дальнейшее распространение этого варианта вируса, были уничтожены около 14 млн норок. А некоторые страны, например, Нидерланды, и вовсе запретят норковые хозяйства к 2024 году. Но по предварительным данным, эта мутация не влияет на тяжесть и степень передачи инфекции. Однако, у этого варианта слегка снижена чувствительность к нейтрализующим антителам, что вызывает некоторые опасения в связи с повторным заражением. Но Дания показала пример максимально быстрого реагирования, поэтому этот вариант удается держать под контролем.
Третья важная мутация, которая стала поводом для написания этого материала, является частью так называемого британского варианта коронавируса — VOC 202012/01 (он же VUI – 202012/01, он же B.1.1.7). Обнаружен он был в октябре 2020 года, на начало января он присутствует уже в более чем 30 странах. Он содержит 23 мутации, большинство из них находится в белке-шипе. Одна из мутаций схожа с датскими норками, это делеция на позициях 69-70. А главная мутация — N501Y — является заменой аминокислоты в маленьком участке белка-шипа, который связывается с АСЕ2. Комбинация этих двух мутаций, вероятно, и объясняет повышенную контагиозность данного варианта вируса. Как мы об этом узнали? Дело в том, что один из самых популярных ПЦР тестов в Великобритании — TaqPathCOVID-19 компании Thermo Fisher. Он определяет наличие 3 участков РНК вируса. Один из них, что находится в белке-шипе в аккурат на месте делеции 69-70, вдруг перестал выявляться, тогда как другие два были на месте. Это побудило британцев на всякий случай определить полную последовательность генома и обнаружить новый вариант вируса! Этот ПЦР тест дал нам много информации о распространении этого штамма за короткий срок (следить было проще простого — двa участка вместо трех), а реакция властей и возможность проведения массового секвенирования быстро позволила нам определить точные генетические изменения. Но это также говорит о том, что, возможно, в других странах мы попросту не заметили появление этого варианта, что еще раз подчеркивает значимость секвенирования.
Процент зараженных новым вариантом в Великобритании растет 
Последние данные о «британском» варианте коронавируса — более 8000 геномов на 4 января
На что влияет это изменение вируса? Ключевым фактором здесь является, видимо, комбинация мутаций, что, возможно, изменяет не только состав, но и форму шипа и других белков, что является своеобразной попыткой сбежать от «наручников» нейтрализующих (умелых, качественных) антител, которые должны в идеале сформироваться у нас по результату знакомства с вирусом или (внимание!) с вакциной. У нас есть некоторые данные о том, как эти мутации могут по отдельности влиять на поведение вируса. Так, потеря двух аминокислот на позициях 69-70 не только снижает эффективность некоторых диагностических тестов, как было описано выше, но также она, возможно, возникла в результате использования терапии плазмой переболевших пациентов.
То есть, возможно, использование антител в качестве терапии в некоторых пациентах может создавать среду для селективного давления и подобного изменения структуры вируса.
Следовательно, эта мутация может привести к тому, что вирус сможет избежать иммунного ответа антителами. Также в этом варианте присутствуют 6 мутаций в гене ORF1ab, но они пока мало изучены. Другой интересной мутацией является P681H, которая влияет на слияние мембраны клетки и оболочки вируса, что, возможно, помогает вирусу проникать в клетки респираторного эпителия, а также облегчает передачу вируса на животных моделях. Еще одно важное изменение: белок ORF8, который очень изменчив и значительно различается с аналогичным белком SARS-CoV (вируса атипичной пневмонии). Мутация, которая поменяла код 27 аминокислоты на знак «стоп» делает его последовательность в четыре раза меньше (26 аминокислот вместо 121). На что это влияет? Пока не ясно, но мы знаем, что этот белок сбивает с толку нашу иммунную систему, отключая интерферон, и имеет непосредственное отношение к цитокиновому шторму. Возможно, потеря функции этого белка повлияет на течение болезни, но это еще необходимо установить экспериментально. Ну и самая известная мутация N501Y (замена аминокислоты на позиции 501) находится в ключевом контактном участке белка-шипа, состоящем из 6 аминокислот. Предполагается, что это изменение может значительно повлиять на степень связывания с рецептором АСЕ2.
Какая у нас есть информация о распространении этого варианта? Качество данных зависит от страны (ресурсы для секвенирования и организация тестирования). Примером здесь, пожалуй, является Дания, которая секвенирует до 2000 геномов в неделю. 86 случаев VOC 202012/01 уже было зарегистрировано (11% всех новых случаев), и они развиваются в отдельной ветке, что означает, что имело место локальное распространение варианта. Ситуация же в Великобритании очень беспокоит, стране пришлось объявить новые строгие карантинные меры. Но дело здесь, скорее всего, не только в новом варианте вируса, а также в эпидемиологической ситуации по возвращению с каникул. Вообще относительно новых версий коронавируса важно не делать поспешных решений. Панику порождают высказанные вслух предположения. Так, некоторые британские специалисты высказались о том, что новый вариант опаснее для детей, но по факту, скорее всего, это связано с открытием школ.
Предварительно по эпидемиологическим данным из-за очевидного экспоненциального роста мы видим, что этот вариант возможно более заразен. Но так ли он опасен в плане тяжести болезни? На прошлой неделе британская правительственная комиссия опубликовала результаты исследования, которое говорит о том, что вариант VOC 202012/01 не является более опасным по тяжести заболевания. В этом когортном исследовании участвовали 1769 пациентов, зараженных новым вариантом коронавируса, и их данные сравнили с таким же числом пациентов, зараженных старым вариантом.
Итак, было показано, что нет статистической разницы в продолжительности и тяжести заболевания, в показателях смертности и в вероятности повторного заражения.
Поэтому основной вывод: без паники, новый вариант не так опасен, как его представляет Борис Джонсон!
И четвертый вариант вируса, который следует упомянуть — из Южной Африки под кодовым названием 501Y.V2. Он похож на британский, так как содержит ключевую мутацию N501Y, но появился он независимо от него. Этот вариант доминирует в южно-африканском регионе с ноября 2020 года, на сегодня обнаружен в четырех странах. Было показано, что такое изменение вируса повышает вирусную нагрузку, следовательно, возможно, более эффективно заражает клетки. А в остальном нужно больше данных. Кстати, количество данных напрямую зависит от доходов страны, ведь секвенирование в таком количестве, как в Европе, африканским странам не доступно. А нехорошо от этого нам всем, так как в случае с мутациями «Предупрежден — значит вооружен»! Будем надеяться, что пандемия заставит пересмотреть взгляд на технологическое неравенство.
Будут ли работать вакцины?
Пожалуй, самый обсуждаемый и сложный на сегодня вопрос. Мутации коронавируса обнажают недостатки и преимущества разных подходов к разработке вакцин. Традиционные цельновирионные (содержащие живой или убитый вирус) вакцины, возможно, менее подвержены кардинальному изменению эффективности из-за мутаций. Тогда как новые подходы, использующие часть вируса (белок или РНК), рискуют не сработать, так как изменения в вирусе могут быть слишком значимы. Безусловно, настораживает тот факт, что мутации, укрепившиеся в белке-шипе, могут сделать его неузнаваемым для антител, сформировавшихся после вакцинации. Мутации затронули участки, которые входят в состав самых успешных РНК вакцин от Pfizer/Biontech и Moderna. Основатель компании Biontech Угур Шахин успокаивает: «Да, мы знаем, что некоторые участки мутировали. Но там еще много участков, которые остались нетронутыми и пока нет оснований считать, что вакцина не сработает». К слову, компания Biontech уже проверила более 20 установившихся вариантов вируса, и сейчас проверяет «британский» вариант. Также ученый отметил, что в случае необходимости поменять РНК последовательность, они готовы это сделать за две недели, в короткий срок обеспечив миллионы новых доз. В этом главное преимущество РНК вакцин.
У Мухтара Садыкова есть интересные предположения относительно мутаций на белке-шипе:
«На данный момент есть уже с десяток установившихся мутаций на белке-шипе, которые отличаются от первого Уханьского вируса. А также есть множество других мутаций, которые помогают вирусу избежать распознавания иммунной системой. Сейчас, после массовой вакцинации, у вируса может появиться сильное эволюционное давление, особенно на белок-шип. Это может привести еще ко многим мутациям, что в итоге заставит нас пойти по сценарию ежегодной вакцинации, как с вирусом гриппа».
Фото: vlast.kz
Доктор Болат Султанкулов, работающий над проектом по использованию нанотел для диагностики коронавирусной инфекции, чуть более оптимистичен: «Я предполагаю, что существующие вакцины все-таки будут работать против нового штамма. Дело в том, в ответ на вакцину формируются поликлональные антитела, а это значит, что если нет кардинальных изменений в форме белка-шипа, антитела, вырабатывающиеся на вакцину, должны физически перекрывать доступ к участку, который связывается с АСЕ2. Однако, это лишь мое предположение и нам нужны экспериментальные данные от производителей вакцин. Единственное, чего мы еще не получили, так это данных о том что вирус слабеет, становится менее агрессивным по симптоматике, переходит в разряд «простудных», так как снижение смертности в основном связано с тем, что мир чуть-чуть научился лечить Ковид-19. После массовой вакцинации мы увидим насколько вирус приспосабливается, так как в популяции есть пул генотипа супер-распространителей, они, в свою очередь, и являются генераторами новых мутаций. Дело в том, что иммунная система супер-распространителей работает по-другому, они своего «летучие мыши». Будет очень интересно, как именно они реагируют на вакцинацию, так как предположительно они вырабатывают меньше антител и дают вирусу возможность мутировать, чтобы избежать иммунного ответа.
А как мы знаем из эпидемиологии, всегда есть «пациент 0» и одного человека достаточно, чтобы все началось заново. Возможно, это будет не в этом году, а через полгода или 10 лет.
Вирус, скорее всего никуда не исчезнет, нам остается лишь наблюдать и быть готовыми к быстрому реагированию. А предположение о том, что он никуда не уйдет и после вакцинации связано с его родичами, вызывающими обычную простуду. Остается надеяться на то, чтобы вирус пошел по их пути и просто ослаб».
Есть некоторые опасения по тому, как происходит сейчас вакцинация от Ковид-19. Дело в том, что она происходит двумя инъекциями. Первая — знакомство с антигеном и появление специфического иммунитета, а вторая — закрепление иммунитета в адекватной для защиты дозе. Существуют опасения, что вакцинация в низкой дозе (например, проведение первой инъекции и задержка второй) будет создавать селективное давление на вирус и даст рост еще большим изменениям. А поэтому не совсем уместно изменение графика вакцинации или вакцинация мизерной доли населения. По словам одного из создателей сайта Neхtstrain.org Эммы Ходкрофт, кампании по вакцинации должны быть быстрыми, масштабными и четко организованными. Если добавить к этому сложности с хранением и транспортировкой РНК вакцин, то задача не из легких.
Какие мы можем сделать выводы сейчас?
Сами по себе мутации — нормальный и постоянный для вирусов процесс. Большинство главных мутаций коронавируса не делают его опаснее в плане тяжести заболевания, ведь вирусу не нужно, чтобы мы умирали быстрее. Однако, возможно, они делают его заразнее, и для этого уже есть некоторые данные. Мутаций у коронавируса много (в одном только белке-шипе их более 4000), и мы за ними тщательно следим. Влияние этих мутаций на эффективность вакцин пока не было доказано, мы ждем данных от производителей вакцин и независимых лабораторий, которые сейчас проверяют это на новых вариантах.
Что делать нам всем? Дистанцируйтесь и надевайте маски, пока ученые получают больше данных. А мы будем держать вас в курсе новостей.
Асель Мусабекова — биолог и вирусолог, специально для Vласти