нейробластома левого надпочечника что это такое
Нейробластома
Нейробластома – эмбриональная опухоль, возникающая в процессе внутриутробного или раннего постнатального периода жизни из стволовых нервных клеток – нейробластов.
Впервые описание этой опухоли, названной впоследствии «детской глиомой», дал Рудольф Людвиг Карл Вирхов в 1864 году. Позднее в 1891 году немецким ученым патоморфологом Феликсом Маршандом был определен источник опухоли – клетки симпатической нервной системы и надпочечники. Симпатическая нервная система – это часть автономной (вегетативной) нервной системы. Она контролирует непроизвольную работу внутренних органов человека, например, работу сердца, кишечника, мочевого пузыря, процесс кровообращения.
Эпидемиология
Нейробластома составляет около 7-8% от всех злокачественных новообразований в детском и подростковом возрасте. Это наиболее часто возникающий вид детских новообразований после опухолей кроветворной и центральной нервной системы. Примерно 40% случаев заболевания встречается на первом году жизни, с возрастом количество случаев уменьшается. Средний возраст на момент диагностирования составляет 19 месяцев.
Причины и риски
Причины появления опухоли до конца не изучены. Нейробластома возникает в том случае, когда нормальные нейробласты не созревают в нервные клетки. Вместо этого они продолжают бесконтрольно расти и делиться. Предполагают, что эти несозревшие (эмбриональные) нервные клетки начинают мутировать еще до рождения ребенка, когда начинают меняться хромосомы и/или происходит сбой в регулировании работы генов. Как подтверждают актуальные исследования, у большинства детей болезнь не является наследственной̆. Только около 1% случаев нейробластомы имеют наследственную основу, чаще всего, вследствие мутаций в гене, который̆ называется ALK (или ген киназы анапластической лимфомы), либо в гене PHOX2B. На сегодняшний̆ день нет клинических исследований, доказывающих, что внешние факторы (окружающая среда, вредные условия работы родителей ребенка, прием каких-либо медикаментов, курение и употребление алкоголя во время беременности) могут стать причиной болезни.
Клиническая картина при нейробластоме
Нейробластома может возникать в любой анатомической области, где располагается симпатическая нервная система: надпочечники, шейный, грудной и брюшной симпатический отделы, параганглии.
Самой частой локализацией нейробластомы является забрюшинное пространство (одинаково часто опухоль диагностируется в надпочечниках и паравертебральных забрюшинных ганглиях). У 15% детей нейробластома локализуется в заднем средостении. Реже опухоль возникает в области таза (6%) и шеи (2%) (рис. 1).
Рис. 1. Локализация нейробластомы
При ранних стадиях заболевания у многих детей может не быть никаких симптомов. Опухоль у них находят случайно, например, при плановом УЗИ обследовании младенцев при диспансеризации. Как правило, жалобы у детей появляются тогда, когда опухоль уже успела сильно вырасти и давит на соседние органы, нарушая их работу, или когда опухоль дала метастазы.
Среди общих симптомов заболевания можно выделить следующие: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, некупируемая диарея.
Большинство проявлений болезни и их выраженность зависят от расположения опухоли и ее взаимосвязи с соседними органами и тканями. Так, для пациентов в возрасте до 2-х лет при забрюшинной локализации характерно увеличение размеров живота, лихорадка и потеря веса. Нейробластома забрюшинного пространства пальпируется через переднюю брюшную стенку в виде бугристого, несмещаемого опухолевого узла (рис. 2). У детей старшего возраста заболевание может манифестировать болевым синдромом, обусловленным метастатическим поражением костей, респираторными нарушениями, увеличением размеров живота, появлением запоров. У пациентов с большими забрюшинными опухолями можно обнаружить развитую сеть подкожных вен, развернутые края грудной клетки.
Рис. 2. Нейробластома забрюшинного пространства
Локализация опухоли в шейно-грудном отделе симпатического отдела позвоночника вызывает синдром Горнера (сужение зрачка, разные размеры зрачков, покраснение и/или опущение верхнего века и небольшое поднятие нижнего). Другими изменениями в области глаз могут быть кровоизлияния в кожу или слизистую оболочку, «синяки» на веках и под глазами. На поздней стадии болезни иногда появляются черные круги вокруг глаз (гематома в виде очков) (рис. 3).
Рис. 3.1. Симптом «очков»
Рис. 3.2. Симптом «очков» при метастазах в орбиту
Поражение заднего средостения может стать причиной сухого кашля, дыхательных расстройств, деформации грудной клетки, частого срыгивания. При локализации опухоли в полости таза отмечают нарушение функции тазовых органов (периодическое недержание мочи, нарушение акта дефекации), отёки нижних конечностей.
При распространении опухоли в позвоночный канал и сдавлении ею спинного мозга могут развиваться слабость в ногах, неустойивость походки, параличи нижних конечностей, а также дисфункции органов малого таза (задержка мочеиспускания или непроизвольное мочеиспускание, запоры).
Редко, примерно в 2-4% всех случаев, у детей встречается ассоциированный с нейробластомой церебеллярный синдром («опсоклонус-миоклонус» или энцефалопатия Кинсбурна), характеризующийся некоординированными, нерегулярными движениями туловища и конечностей, миоклонусом и хаотичными движениями глазных яблок.
Нейробластома ‒ гормонопродуцирующая опухоль, способная к секреции физиологически активных веществ – катехоламинов ‒ адреналина, норадреналина и дофамина. В моче, как правило, повышено выведение их метаболитов ‒ ванилилминдальной и гомованилиновой кислот. В 95% случаев гормональная активность нейробластомы тем больше, чем выше степень её злокачественности. Эффекты секретируемых гормонов вызывают специфические клинические симптомы нейробластомы ‒ резкое повышение артериального давления, диарею (вызывается секрецией вазоактивного интестинального полипептида), потливость, эмоциональную лабильность, периодическое повышение температуры.
Нейробластома метастазирует чаще всего в костный мозг, кости, в отдаленные лимфатические узлы, печень или кожу, редко — в головной мозг или легкие. Признаки отдалённых метастазов можно обнаружить в виде экзофтальма, кровоизлияний в орбиты, опухолевых узлов на голове.
Среди особенностей течения нейробластомы можно выделить следующие:
Гистологическая классификация
Существующая гистологическая классификация нейробластомы INPC-Shimada основана на степени зрелости (дифференцировки) опухолевой ткани и выделяет 4 категории (от недифференцированных до зрелых форм):
1) нейробластома, бедная шванновской стромой: недифференцированная, низкодифференцированная, дифференцированная;
2) нодулярная ганглионейробластома;
Стадии заболевания
Существует несколько систем стадирования нейробластомы. Наиболее точной является модифицированная система, разработанная Международным противораковым союзом (INSS) (табл. 1).
Диагностика нейробластомы
Лабораторные методы
В клиническом анализе крови при поражении костного мозга может наблюдаться снижение показателей крови: анемия, лейконейтропения, тромбоцитопения.
В сыворотке крови также можно определить специфические для нейробластомы маркеры: нейрон-специфическую енолазу (НСЕ), уровень метаболитов катехоламинов, лактатдегидрогеназу (ЛДГ) и ферритин.
Простым в выполнении специализированным тестом при диагностировании нейробластомы является определение уровня ванилилминдальной и гомованилиновой кислот в анализе мочи. Их также называют «тестом на оценку метаболитов катехоламинов в моче». Данный анализ может проводиться при сборе мочи ребенка в течение суток или в однократной порции мочи.
Перед началом специфической терапии всегда проводится верификация диагноза; диагноз нейробластомы ставится при гистологическом исследовании биоптата первичной опухоли или метастазов, или при сочетании наличия опухолевых клеток в костном мозге и повышенного уровня суточной экскреции катехоламинов.
Молекулярно-генетическое исследование
Инструментальные методы
Ультразвуковое исследование
Ультразвуковой метод исследования позволяет выявить наличие опухоли и ее расположение по отношению к внутренним органам. УЗИ позволяет оценить степень местного и отдаленного распространения злокачественного процесса и выявляет метастатическое поражение печени и лимфатических узлов (рис. 4).
Рис. 4. УЗИ образования правого надпочечника
Компьютерная томография брюшной полости и забрюшинного пространства
Компьютерная томография более детально дает информацию об анатомическом отношении опухоли к окружающим тканям и органам, позволяет оценить структуру опухоли (рис. 5).
Рис. 5. КТ нейрогенного образования забрюшинного пространства справа
Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости, забрюшинного пространства и позвоночника
МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства ‒ это безопасный и высокоинформативный метод исследования, который позволяет не только уточнить локализацию опухоли, точные размеры новообразования и соотношение его с окружающими тканями, но и выявить метастатические очаги в печени и брюшной полости. Также МРТ дает возможность оценить состояние костных структур и мягких тканей позвоночного столба и позвоночного канала (рис. 6).
Рис. 6. МРТ нейрогенного образования забрюшинного пространства слева
Радиоизотопные исследования
Одним из наиболее информативных специфических методов топической диагностики нейробластом является сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (МЙБГ), меченным 123I. МЙБГ по своей химической структуре сходен с катехоламинами в организме. Это вещество концентрируется в тех опухолях, которые вырабатывают катехоламины. МЙБГ метят радиоактивным изотопом йода (например, 123I) в безопасной для жизни дозе, и готовый препарат внутривенно вводят в кровоток. Накапливаясь в клетках опухоли, он дает излучение. Эти сигналы регистрирует специальная камера и переводит их в изображение. Таким образом, метод позволяет выявить не только первичную опухоль, но и наличие регионарных и отдаленных метастазов (рис. 7).
Рис. 7. Сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином (визуализируется первичная паравертебральная опухоль с метастазами в кости черепа)
Остеосцинтиграфия – метод сканирования костей скелета с помощью внутривенного введения радиофармпрепарата. Радиофармпрепарат накапливается участками, пораженными опухолевыми клетками в костях, что видно на снимках, выполняемых гамма-камерой. Таким образом, данный метод исследования позволяет выявить возможные метастазы костей скелета.
Исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия) используется для уточнения наличия поражения опухолевыми клетками костного мозга.
Лечение нейробластомы
Учитывая разнообразные сценарии развития исхода заболевания (от спонтанной регрессии до летального исхода от прогрессирования), в терапии нейробластомы предлагаются риск-адаптированные принципы. Стратификация пациентов проводится согласно факторам риска до начала лечения (как правило, это клинические и молекулярно-генетические данные) и на основании ответа опухоли во время лечения (response-adapted). При выделении групп риска перед началом лечения используются следующие прогностические критерии: стадия заболевания, возраст на момент диагностики, результаты молекулярно-генетических данных — амплификация MYCN и делеция короткого плеча 1р (рис. 8).
Рис. 8. Стратификация пациентов на группы риска согласно наличию факторов неблагоприятного прогноза
Неоадъювантная (предоперационая) полихимиотерапия
Особенности хирургического лечения
Адъювантная (постоперационная) полихимиотерапия
Лекарственное лечение необходимо начать через 5-7 дней после оперативного вмешательства. При отсутствии показаний для проведения 2-й линии полихимиотерапии в схемах лечения используются те же базовые препараты, как и при неоадъювантной терапии.
Лучевая терапия
В случае наличия неблагоприятных прогностических факторов, в частности выявления в опухоли мутации MYCN онкогена, рекомендовано проведение высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.
Для больных с высоким риском развития рецидива (распространенные стадии заболевания с наличием неблагоприятных молекулярно-генетических маркеров) рекомендовано проведение «поддерживающей» дифференцирующей терапии 13-цис-ретиноевой кислотой и пассивной иммунотерапией антиGD2 моноклональными антителами.
Иммунотерапия
Иммунотерапия – новый метод лечения нейробластомы, который используется для уничтожения раковых клеток. Дисиалоганглиозид GD2 – молекула- антиген, экспрессируемая клетками нейробластомы, это делает ее идеальной мишенью для иммунотерапии антителами: антитело действует против этой молекулы. Клетки иммунной системы могут способствовать гибели клеток нейробластомы.
В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова проводятся все этапы лечения, включая минимально-инвазивные операции (лапаро- и торакоскопические), тандемную трансплантацию и пассивную иммунотерапию.
Интенсифицируя терапию у детей с нейробластомой группы высокого риска (с включением тандемной высокодозной полихимиотерапии в консолидацию и пассивной иммунотерапии в постконсолидацию) удалось повысить результаты выживаемости на 20%.
Рекомендации после лечения
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Авторы:
Под научной редакцией:
Кулева С.А.
Заведующий детским онкологическим отделением, врач-детский онколог, ведущий научный сотрудник, профессор, доктор медицинских наук, главный внештатный детский специалист-онколог Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга
Нейробластома плода. Возможности пренатальной диагностики и прогноз
УЗИ сканер HS60
Профессиональные диагностические инструменты. Оценка эластичности тканей, расширенные возможности 3D/4D/5D сканирования, классификатор BI-RADS, опции для экспертных кардиологических исследований.
Введение
Обычно поражение изолированное, с вовлечением одного надпочечника, двустороннее поражение встречается редко [5]. Иногда антенатально появляются метастазы в печень, кожу, костный мозг и редко в ворсинки плаценты [6]. В этом случае плацента выглядит объемной, но метастатические очаги могут не определяться макроскопически, а диагностируются лишь при гистологическом исследовании. Сосуды ворсинок плаценты содержат скопления клеток нейробластомы, но инвазия стромы наблюдается исключительно редко [7]. Описаны случаи метастазирования в пуповину с последующей гибелью плода [8]. Нейробластомы преимущественно состоят из нейробластов. Макроскопически очаги опухоли хорошо очерчены, но могут инфильтрировать окружающие ткани, капсула отсутствует.
В литературе описан ранний случай диагностики нейробластомы в 19 нед беременности, однако обычно пренатальный диагноз устанавливается при ультразвуковом исследовании в промежутке от 26 до 39 нед гестации [8].
Первое сообщение о пренатальной диагностике нейробластомы датировано 1983 г. [9]. Ультразвуковая картина зависит от размеров, локализации и секреторной активности опухоли. Нейробластомы часто не диагностируются пренатально из-за их малых размеров. При ультразвуковом исследовании нейробластома визуализируется как образование, расположенное забрюшинно, между почкой и диафрагмой, смещающее почку книзу и латерально. Структура ее смешанная, с солидными и кистозными компонентами [10, 11]. В очагах больших размеров могут определяться дегенеративные признаки: кистозные изменения, кровоизлияния, кальцификаты [11, 12]. Иногда имеют место гидронефроз и многоводие, а также водянка плода.
Смещение нижней полой вены визуализирующимся образованием кпереди следует расценивать как признак забрюшинного происхождения этого образования [13]. Кроме того, при больших размерах опухоль надпочечника может смещать окружающие органы.
Цветовое допплеровское картирование помогает идентифицировать питающий опухоль сосуд, отходящий непосредственно от аорты, однако такой единственный сосуд может и не визуализироваться [13].
Как правило, антенатальная диагностика метастазов возможна исключительно редко, так как специфических поражений плаценты при ультразвуковом исследовании не отмечается, описано лишь неспецифическое ее утолщение [14]. В диагностике метастазов может быть информативной МРТ плода.
Геморрагические опухоли надпочечников могут осложняться анемией плода, неиммунной водянкой плода или массивной инвазией печени [10]. Предложены различные объяснения этиологии развития водянки плода: избыточная продукция катехоламинов, приводящая к гипертензии и сердечной недостаточности у плода; вовлечение в патологический процесс печени, вызывающее нарушение венозного возврата и развитие гипопротеинемии [14]; инвазия эритропоэтической ткани клетками опухоли, приводящая к развитию тяжелой анемии или даже гиперсекреции альдостерона корой надпочечников. Кроме того, описано возникновение водянки плода вторично к появлению метастазов в плаценту. Отек плаценты вследствие механического эффекта большого образования может развиваться в некоторых случаях нейробластомы без метастазирования в плаценту [6].
Кроме того, опухоли надпочечников больших размеров могут приводить к дистоции во время родов [8].
Следует помнить и о материнских осложнениях. Очень редко гиперпродукция катехоламинов опухолью надпочечников плода может вызывать избыточное потоотделение, развитие гипертензии и преэклампсии у матери, материнского миррор-синдрома при поражении плаценты [12, 14, 15]. Кроме того, развитие таких материнских осложнений, как правило, связано с высоким уровнем неонатальной смертности, достигающим 70% [1].
Сонографическое установление стадии опухолевого процесса у плода затруднено, но есть сообщения, что при отсутствии симптомов преэклампсии у матери риск широко диссеминированного процесса невысок [8].
Обнаружение кальцификатов в опухоли при ультразвуковом исследовании сочетается с лучшим прогнозом, вероятно, вследствие того, что кальцификаты являются свидетельством произошедшего некроза опухоли [12].
Нейробластома in situ может не проявлять себя клинически и даже подвергаться спонтанной регрессии [17, 18].
Течение заболевания у пациентов с нейробластомой, диагностированной пренатально, обычно благоприятное, особенно при изолированном поражении надпочечников [8]. Методом лечения (с хорошими результатами) является хирургическое удаление опухоли непосредственно после рождения [19], химиотерапия показана только в случаях существенного прогрессирования заболевания [20]. Пациенты с «благоприятными» признаками заболевания (небольшие размеры опухоли, ее кистозная структура, отсутствие прогрессирования) должны тщательно наблюдаться и подвергаться хирургическому лечению только при отсутствии регресса образования [11].
Материалы и методы
В качестве иллюстрации приводим одно из наших клинических наблюдений.
Пациентка Т., 40 лет, обратилась для проведения планового скринингового ультразвукового исследования в 32 нед. В ходе предыдущих исследований в 13 и 19 нед патологии не было выявлено.
Супруги здоровы, профессиональных вредностей не имеют. Наследственность не отягощена. Настоящая беременность пятая. В анамнезе двое нормальных родов, два медаборта. На учете в женской консультации пациентка состояла с 6 нед. Беременность протекала без существенных осложнений. Лишь в срок 6-7 нед была диагностирована угроза невынашивания.
Ультразвуковое обследование проводилось на УЗ-сканере SonoAce-X8 (Medison).
Результаты
При ультразвуковом исследовании обнаружен один живой плод мужского пола. Гестационный срок составил 31 нед 4 дня. Фетометрические показатели соответствовали данному сроку, за исключением окружности живота, превышающей 95-й процентиль за счет гепатомегалии. Нарушений фето-плацентарного кровотока не было выявлено. Патологических изменений плаценты и околоплодных вод не отмечено.
Под диафрагмой справа визуализировалось гиперэхогенное опухолевидное образование несколько неоднородной солидной структуры, с четкими ровными контурами, размером 50x38x35 мм. К нижнему полюсу данного образования прилежала правая почка, имеющая нормальные размеры, форму и структуру. Нижняя полая вена была смещена кпереди и влево. Обращала на себя внимание выраженная гепатомегалия, причем структура печени не была однородной. Она содержала множественные гиперэхогенные включения размерами до 17 мм, окруженные тонким гипоэхогенным периферическим ободком. Цветовое допплеровское картирование(ЦДК) демонстрировало интенсивную периферическую васкуляризацию опухоли (рис. 1-3).
Рис. 1. Нейробластома правого надпочечника плода. Беременность 31 нед 4 дня.
Рис. 2. Кровоток в нейробластоме плода. Цветовое допплеровское картирование. Отчетливо виден питающий сосуд, огибающий образование по его периферии. К нижнему полюсу образования прилежит интактная почка плода.
Был поставлен диагноз: беременность 31 нед 4 дня. Опухоль правого надпочечника плода с метастазами в печень. Рекомендовано динамическое ультразвуковое наблюдение за темпами роста новообразования и возникновением возможных осложнений.
В срок 32 нед 4 дня была диагностирована антенатальная гибель плода. Родился мертвый ребенок, мужского пола весом 2480 г, длиной 45 см.
Обсуждение
Кровоизлияние в надпочечники, как правило, выглядит эхогенным или неоднородной структуры образованием, иногда может быть полностью анэхогенным и характеризуется изменением ультразвуковой картины при динамическом исследовании, постепенно превращаясь в анэхогенное кистозное образование, в котором с течением времени отмечается утолщение его стенки [13] и образуются кальцификаты. Энергетический допплер демонстрирует полную аваскулярность такого образования. В нашем случае образование имело повышенную эхогенность, несколько неоднородную структуру. При ЦДК в опухоли регистрировался преимущественно периферический кровоток.
Опухоль Вильмса поражает почку (чаще правую), которая в представленном случае была интактна.
Экстралобарная легочная секвестрация является преимущественно левосторонним супраренальным образованием с четким наружным контуром, как правило, гиперэхогенной однородной структурой неправильной формы. Выявляется эта патология уже во II триместре беременности, при ЦДК определяется питающий сосуд.
Тератомы (в том числе и забрюшинной локализации) всегда представлены образованиями неоднородной солиднокистозной структуры вследствие их гистологического строения.
Таким образом, обнаруженное нами образование было отнесено к опухоли надпочечника даже при отсутствии классической картины нейробластомы. Обращали на себя внимание большой размер опухоли и отсутствие выраженных осложнений в виде многоводия, застойной сердечной недостаточности, нарушения фето-плацентарного кровотока. При этом относительно ранняя манифестация (выявление данного комплекса изменений уже в 31 нед), не совсем типичная ультразвуковая морфология опухоли, наличие выраженной гепатомегалии и множественных метастазов позволяли сделать вывод о злокачественном течении заболевания, что, видимо, и обусловило антенатальную гибель плода. В итоге диагноз был подтвержден патоморфологическим исследованием. У недоношенного плода мужского пола живот увеличен в объеме. Справа в забрюшинном пространстве определяется округлое образование (опухоль) размером 50?35?30 мм, эластичной консистенции. Спереди и снизу к опухоли прилежит почка, плотно с ней спаянная. Опухоль исходит из правого надпочечника, который находится на ее верхнем полюсе в виде «шапочки». На разрезе опухоль однородная, желтовато-серая. Левые надпочечники и почка обычного вида. Печень значительно увеличена, занимает около 1/2 объема брюшной полости, доли четко не дифференцируются. Поверхность печени коричневато-красная. На разрезах определяются множественные плотные эластичные узлы диаметром до 15 мм бледно-желтого цвета (рис. 4, 5).
