Высокоселективный ингибитор цог 2 что это

Связь между селективностью НПВП и их эффективностью. Перспективы длительного лечения

С проблемой воспаления сталкивается каждый врач в своей клинической практике. Для того чтобы эффективно помочь пациенту избавиться от боли, сопровождающей воспаление, и ускорить выздоровление, необходимо разобраться в механизмах развития воспалительного процесса и знать о свойствах нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

Воспаление — защитная реакция организма на повреждение; в его развитии важная роль принадлежит ферменту циклооксигеназе (ЦОГ). Известны несколько изоформ ЦОГ, сходных по структуре, но выполняющих разные функции и включающиеся в разные фазы воспаления. Так, ЦОГ-1 находится почти во всех здоровых тканях, участвует в синтезе физиологических простагландинов, образующихся в организме в физиологических условиях и регулирующих работу органов. ЦОГ-1 имеет важное значение в инициации процесса воспаления. ЦОГ-2 появляется в очаге воспаления спустя 72 ч после повреждения мембран клеток. Именно она отвечает за синтез провоспалительных простагландинов и регулирует развитие гиперемии, боли, отека, иммунного ответа (табл. 1). ЦОГ-3 находится в гипоталамусе и отвечает за синтез простагландинов в центральной нервной системе. Они ответственны за повышение температуры тела и проведение болевых импульсов и не участвуют в воспалении.

ЦОГ-1

ЦОГ-2

Присутствует во всех здоровых органах и тканях

Появляется только в очаге воспаления под влиянием цитокинов

Важная роль на начальных фазах воспаления

Важная роль в фазе разрешения воспаления

Основная роль в агрегации тромбоцитов

Не играет роли в агрегации тромбоцитов

Усиливает образование факторов защиты слизистой оболочки ЖКТ*

Усиливает заживление язвы

Несущественное влияние на овуляцию, имплантацию

Существенное влияние на овуляцию, имплантацию, перинатальный нефрогенез

Существенное влияние на родовую деятельность

Компенсаторное влияние на родовую деятельность

*Здесь и далее: ЖКТ — желудочно-кишечный тракт.

Для купирования воспаления, как правило, применяют НПВП. Они отличаются между собой по способности угнетать различные изоформы ЦОГ, что определяет их фармакологические эффекты. Чем селективнее НПВП к ЦОГ-2 — тем более выражено противовоспалительное действие, менее выражено влияние на синтез физиологических простагландинов, а значит, более благоприятен профиль безопасности препарата.

НПВП условно разделяют на три группы, исходя из точки их приложения. 1-я группа — неселективные препараты (ибупрофен, диклофенак, индометацин и др.), в большей мере блокирующие ЦОГ-1, нежели ЦОГ-2, и нарушающие образование не только патологических, но и физиологических простагландинов в тканях. Это объясняет их основные побочные эффекты, например язвенное поражение ЖКТ, нарушение функции почек. 2-я группа — преимущественно селективные к ЦОГ-2. К ним относят мелоксикам, синтезированный с целью снижения гастроинтестинальной токсичности. 3-я группа — высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 — коксибы. Их преимущества связаны с резким снижением риска поражения ЖКТ, они проявляют высокую противовоспалительную и анальгезирующую активность. Однако установлено, что высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 повышают частоту кардиоваскулярных осложнений, таких как тромбоз. К высокоселективным ЦОГ-1-ингибиторам относят ацетилсалициловую кислоту, однако ввиду высокой гастротоксичности и других побочных эффектов ее применение как противовоспалительного средства в настоящее время ограничено (табл. 2).

Препарат

ЦОГ-1 (конститутивная)

ЦОГ-2 (индуцибельная)

Ибупрофен и другие неселективные НПВП

Ацетилсалициловая кислота (в низких дозах)

Синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, тромбоцитах, почках

Синтез простагландинов в основном очаге воспаления

В результате в группе получавших мелоксикам терапевтический успех, который определяли как продолжение лечения исследуемым лекарственным препаратом без приема других НПВП или как отсутствие необходимости продолжения лечения исследуемым препаратом, достигнут у 66,8% пациентов (p 20% достаточно существенна (рис. 2).

Структура неудач в исследовании IMPROVE представлена на рис. 3. Существенная причина тому — нежелательные реакции и недостаточная эффективность препаратов. Сравнение показало, что частота нежелательных реакций и неэффективности мелоксикама почти в 2 раза ниже по сравнению с другими НПВП.

Итак, оптимальный НПВП должен быть умеренно селективным к ЦОГ-2, что обеспечит высокую противовоспалительную, а значит, и анальгезивную активность, а также благоприятный профиль безопасности. Хронический воспалительный синдром требует длительной терапии и применения препарата с минимальными проявлениями побочных эффектов. Этим требованиям в полной мере отвечает мелоксикам (Мовалис ® ), что подтверждено результатами клинических исследований.

Источник

Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (Мовалиса)

Опубликовано в журнале:
«НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ» »» 2003, № 4 (68)

ЕЛ. Насонов
Кафедра ревматологии ММА им. И.М. Сеченова.

Резюме

Изложено современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2.

Описаны фармакодинамические свойства мелоксикама, его ЦОГ-2-селектиеность. Обоснована безопасность применения мовалиса и отсутствие негативного влияния на хрящ. Ключевые слова: селективные ингибиторы ЦОГ-2, мовалис.

Summary

Modern views on the selectivity of inhibitors COX-2 and pharmaco-dynamic features of Meloxicam, its COX-2 selectivity are described. The safety ofMovalis application and its effect on the cartilage are validated.

Key words: selective inhibitors, COX-2. Movalis.

Особенно доказательные результаты были получены в процессе исследования мелоксикама (Мовалис, Boehringer Ingelheim). Этот препарат имеет такие же фармакодинамические свойства, как и классические представители класса НПВП, но обладает более высокой селективностью к ЦОГ-2 in vitro и in vivo [1,3]. Данные, касающиеся эффективности и безопасности мелоксикама, подробно представлены в предыдущих публикациях [1, 3, 9]. Поэтому в данной статье будут обобщены только результаты недавних исследований, касающихся изучения мелоксикама в свете современного учения о ЦОГ-зависимых эффектах НПВП.

ЦОГ-селективностъ

В середине 90-х годов для изучения ЦОГ-селективности НПВП были разработаны разнообразные методы, основанные на использовании очищенных или рекомбинантных ферментов, культивируемых клеток, экспрессирующих тот или иной изофермент ЦОГ в базальных условиях (ЦОГ-1) и при стимуляции ЛПС или ИЛ-1 (ЦОГ-2), и наконец, различные модификации методов с использованием не фракционированных клеток (т.н. метод цельной крови). Последний рассматривается как один из наиболее адекватных методов для оценки ЦОГ-селективности НПВП [12]. Однако, очень скоро стало очевидным, что в зависимости от экспериментальных условий (время инкубации, индукторы, способы определения ПГ и др.), селективность НПВП в отношении изоформ ЦОГ существенно отличается (таблица 1). Это затрудняет корректную оценку селективности различных НПВП к ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Тем не менее, высокая ЦОГ-2 селективность мелоксикама по сравнению со «стандартными» НПВП продемонстрирована с использованием практически всех существующих методов, в том числе, недавно разработанных, основанных на,использовании цельной крови in vitro и in vivo [3, 10, И, 12, 18, 19]. Важно, что по данным метода с использованием цельной крови мелоксикам столь же селективен в отношении ЦОГ-2, как и препарат целебрекс, относящийся к группе специфических ингибиторов ЦОГ-2 [19].

Таблица 1
Колебания ингибиция ЦОГ-2/ЦОГ-1 НПВП и мелоксикама (Мовалис> по данным различных методов [3].

Источник

СЕЛЕКТИВНЫЕ НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

(Ч. 1) Болевой синдром может сопровождать множество заболеваний внутренних органов, костно–мышечного аппарата, а также травм различного происхождения. Около 65% людей когда–либо в жизни испытывали боль.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

Рецидивирующая боль приводит к нетрудоспособности до 80% пациентов. У пациентов старше 50 лет в 17% случаев болевой синдром обусловлен хроническими заболеваниями в области поясницы, включая дегенеративные поражения межпозвоночных хрящевых дисков, в 57% случаев выявляются дегенеративно–дистрофические изменения позвоночника, 28% страдают остеоартрозом, 6% спондилолистезом (смещение позвонков относительно друг друга), 1% — ревматоидным артритом.

Селективные НПВС обладают выраженным противовоспалительным, противоотечным и анальгезирующим (болеутоляющим) действием.

Основными показаниями к применению селективных НПВС являются: остеоартроз, ревматоидный артрит, острый артрит при неревматических заболеваниях, анкилозирующий спондилоартрит, острые и хронические боли в нижней части спины, обострение хронических заболеваний суставов, а также заболевания внесуставных и мягких тканей.

Они незаменимы при различных растяжениях, ушибах, артрозах, эффективно действуют при хронической боли на фоне воспаления, болях в послеоперационном периоде, схваткообразных болях и связанных с дисменореей.

В условиях развития воспалительного процесса происходит индукция синтеза и ферментативной активности циклооксигеназы–2 (ЦОГ–2). С помощью этого фермента в очаге воспаления образуется избыточное количество медиаторов воспаления (гистамина, кининов), которые расширяют сосуды, увеличивают проницаемость сосудистой стенки, сенсибилизируют ноцицепторы к брадикинину и гистамину. Основной механизм действия селективных НПВС заключается в избирательном ингибировании фермента ЦОГ–2, который относится к индуцибельным (адаптивным, регулируемым) ферментам.

В терапевтических дозах селективные ингибиторы циклооксигеназы преимущественно ингибируют индуцируемую воспалением изоформу ЦОГ-2 и практически не оказывают влияния на другую изоформу ЦОГ–1. ЦОГ–2 начинает функционировать только при воспалении под влиянием иммунных медиаторов (цитокинов). При его ингибировании подавляется синтез простагландинов, вовлеченных в воспаление, клеточную пролиферацию и деструкцию. Простагландины и родственные им биологически активные соединения (эйкозаноиды) и др. медиаторы воспаления влияют на гемодинамику почек, водно–солевой и жировой обмен, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и фагоцитоз чужеродных соединений и др. Рецепторы нервных клеток получают меньше раздражающих сигналов и боль отступает, уменьшается.

Основными нежелательными побочными эффектами при применении селективных НПВС являются: головокружение, сонливость, головная боль, утомляемость, учащение сердцебиения (тахикардия), небольшая одышка, сухой кашель, нарушение пищеварения, появление белка в моче, повышенная активность печеночных ферментов и кожная сыпь (точечная).

Стоит отметить, что эти лекарственные средства в меньшей степени проявляют нежелательные побочные эффекты со стороны ЖКТ (рвота, отрыжка, понос, кровотечения, изъязвление слизистой, ульцерогенный эффект): действующее вещество находится в специальной оболочке — капсулы или таблетки, покрытые пленочной оболочкой, изготовляются из таких веществ, которые в кислой среде желудка не растворяются. Эти покрытия являются кишечнорастворимыми и начинают разрушаться только при попадании в кишечник, что позволяет значительно снизить раздражающее действие препаратов на слизистую оболочку желудка.

Вследствие снижения активности гистамина, брадикинина уменьшаются проявления аллергических реакций. Препараты в меньшей степени понижают функцию мочевыделительной системы, что в свою очередь снижает возникновение отеков и повышение артериального давления.

Препараты нового поколения — высокоселективные НПВС — не оказывают разрушительного влияния на хрящевые ткани и являются хондронейтральными. При их применении удалось минимизировать влияние на свертывающую систему крови и функции тромбоцитов.

Вследствие вышесказанного улучшается переносимость применения селективных НПВС и при их длительном применении гораздо реже возникают нежелательные побочные эффекты. Все это повышает приверженность пациентов к применению селективных НПВС, создает высокую комплаентность и готовность пациента четко следовать рекомендациям врача.

Классификация нестероидных селективных средств обратимого действия НПВС:

1. Высокоселективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2 «Коксибы»

2. Преимущественно селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2 «Оксикамы»

3. Селективные обратимые ингибиторы ЦОГ–2

Целекоксиб (Celecoxib, субстанция) — ТН «Целебрекс» (капс. 100 мг, 200 мг), ТН «Дилакса» (капс. 200 мг), ТН «Роукоксисиб–Роутек» (капс. 200 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ–2,фторированное производное бензолсульфонамида — эффективно снимает болевой синдром при дегенеративных патологиях суставов. Механизм анальгетического действия основан на угнетении синтеза и выработки простагландинов Е₁ и Е₂, играющих важную роль в развитии воспалительного процесса, подавляет экссудативную и пролиферативную фазы воспаления и повышает чувствительность болевых рецепторов. В терапевтических концентрациях не ингибирует ЦОГ–1. В результате подавления синтеза ПГЕ₂ возможна задержка жидкости, т.к. повышается реабсорбция толстого восходящего сегмента петли Генли, а также прочих дистальных участков нефрона. Кроме того, известно, что ПГЕ₂ может угнетать реабсорбцию воды в области собирательных трубочек, не допуская действия антидиуретического гормона. Препарат не угнетает выделительную способность почек, причем даже у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность. Целекоксиб (до выведения его из организма) временно снижает скорость выведения натрия. При длительном применении в высоких дозах снижается его селективность. Равновесная концентрация в плазме крови достигается к пятому дню приема препарата.

Важно! Препарат противопоказан к применению детям и подросткам до 18 лет.

Особую осторожность необходимо соблюдать людям, у которых диагностируется сердечная недостаточность, поскольку средство увеличивает предрасположенность к задержке жидкости.

С осторожностью назначают при беременности и кормлении грудью.

Во время лечения следует воздержаться от занятий, требующих повышенного внимания и быстрой реакции, поскольку может возникнуть нарушение аккомодации.

Эторикоксиб (Etoricoxib) — ТН «Аркоксиа» (табл. 30 мг, 60 мг, 90 мг, 120 мг), ТН «Костарокс» (табл. 60 мг, 90 мг, 120 мг) — высокоселективный ингибитор ЦОГ_2, хлорированное пиридиновое производное фенилсульфона. НПВС угнетает активность ЦОГ–2 по избирательному механизму, препятствуя биосинтезу простагландинов и др. медиаторов воспаления. Происходит уменьшение выраженности симптомов воспалительного процесса, при этом вещество не оказывает влияния на функциональную активность тромбоцитов и не повреждает слизистую оболочку пищеварительного тракта. Степень угнетения ЦОГ–2 носит дозозависимый характер. Средство не влияет на ЦОГ–1, если суточная дозировка не превышает 150 мг.

Пациенты с недугами опорно–двигательного аппарата при помощи препарата избавляются от утренней скованности, наблюдается улучшение подвижности суставов, уменьшается интенсивность воспаления, отлично купируется болевой синдром. Терапевтический эффект после приема наступает в течение получаса. Активное вещество лекарства прекрасно абсорбируется с кровотоком и отличается высокой биодоступностью, показатель которого составляет 100%.

Препарат обладает способностью снижать возбудимость центра теплорегуляции в промежуточном мозге и оказывать жаропонижающее действие.

После перорального приема вещество быстро усваивается в пищеварительном тракте и проникает в кровь. После приема Эторикоксиба, 120 мг, максимальная его концентрация в крови наблюдается через 60 мин. Прием пищи снижает максимальную концентрацию на 35%, а время ее достижения увеличивает до 2 ч.

Важно! Метаболизм протекает с участием микросомальных ферментов печени, образует неактивные метаболиты. Препарат преодолевает ГЭБ и плацентарный барьер, что необходимо учитывать при назначении женщинам во время кормления грудью. Его не назначают пациентам с болезнями сердечно–сосудистой системы и мочевыводящей, беременным женщинам и детям младше 12 лет.

Источник

Высокоселективный ингибитор цог 2 что это

Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов — селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Благодаря сочетанию болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в мире лекарствами. Достаточно упомянуть, что их получают около 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов и суставов. Эти препараты широко (около 2/3 всех случаев применения) используются для самолечения, что делает проблему их безопасности особенно актуальной. Поэтому не прекращаются исследования в области поиска новых, более безопасных НПВП, а также постмаркетинговый мониторинг побочных эффектов известных препаратов.

Осенью 2004 г. на мировом фармацевтическом рынке произошло неординарное событие — в связи с высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы компания MERCK & CO объявила о прекращении производства и продажи виокса (рофекоксиба). Этот недавно созданный представитель коксибов, новейшей группы НПВП — специфических ингибиторов циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), применялся в основном для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита. Запрет распространяется на более чем 20 производителей генерических препаратов рофекоксиба. Следует отметить, что подобные случаи с НПВП, которые вообще характеризуются далеко не удовлетворительным соотношением риска и пользы, имели место и раньше, еще до появления специфических ингибиторов ЦОГ-2. Так, за 10 лет применения 18 НПВП были запрещены в связи с вызываемыми ими неожиданными или опасными осложнениями (Ransford K. D., цит. по [1]).

В последнее время на страницах профессиональных фармацевтических изданий опубликован ряд статей [2, 7, 9], в которых затронут вопрос безопасности применения рофекоксиба. Недавний инцидент с виоксом на фоне неослабевающего интереса к НПВП диктует необходимость еще раз вернуться к обсуждению фармакологических свойств этих препаратов, их побочных эффектов и связанных с ними проблем безопасности применения НПВП с акцентом на селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2.

По химическому строению НПВП являются неоднородной группой, включающей более 100 представителей [1]. Большинство препаратов имеет кислотное строение. Среди них выделяют производные карбоновых кислот (арилкарбоновых, арилалкановых) и производные эноловых кислот (пиразолидиндионы и оксикамы). Значительно меньше некислотных НПВП, к числу которых относятся коксибы.

В основе механизма действия всех этих препаратов лежит представленное на рисунке торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (в англоязычной литературе СОХ — cyclooxygenase), что ограничивает синтез простагландинов. Около столетия с момента появления первых НПВП потребовалось, чтобы установить этот механизм. Его открытие, сделанное в 1971 г. и удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине, принадлежит группе британских исследователей под руководством J. Vane [17].

Рисунок. Каскад арахидоновой кислоты — мишень действия НПВП.

Согласно современным представлениям, ЦОГ (называется также простагландинсинтетаза, рН-эндопероксидсинтетаза) представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. компоненты. ЦОГ является гемопротеином, находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения араходоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода и ряда кофакторов катализирует две ключевые реакции в превращениях арахидоновой кислоты, приводящие к образованию циклических эндоперекисей. Первая из этих реакций — окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 молекулы арахидоновой кислоты с образованием промежуточного соединения — простагландина G2. Вторая реакция — конверсия простагландина G2 в простагландин Н2, который является предшественником других типов простагландинов (Е, F), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2. Ряд простагландинов (особенно серии Е) относится к числу основных медиаторов и модуляторов воспалительных реакций — расстройств микроциркуляции, развития отека, повышенной болевой чувствительности, гипертермии. Тромбоксан, в пользу которого каскад арахидоновой кислоты функционирует в тромбоцитах, является мощным фактором их агрегации. Образующийся в сосудистой стенке простациклин, напротив, ослабляет агрегацию тромбоцитов и способствует расширению сосудов. Эффекты простагландинов усиливаются свободными радикалами «гидрокси»-типа, которые образуются при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и повреждают клеточные мембраны, способствуют высвобождению агрессивных лизосомальных ферментов.

Таблица 1. Характеристика изоформ циклооксигеназы (по Г. Я.Шварцу, Р. Д.Сюбаеву, 2000 [11])

С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и побочных эффектов НПВП принципиально важно, что ЦОГ существует в виде как минимум двух изоформ* — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Обобщенные данные об этих изоформах ЦОГ представлены в табл. 1. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, т. е. синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. ЦОГ-1 катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, которые регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выделительную функцию почек и др.

* В последнее время появляются данные о третьей изоформе рассматриваемого фермента — ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим объясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.

С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Терминологически эти побочные эффекты обозначают как НПВП-гастропатии, проявления гастротоксического действия, хотя касаются они не только желудка; иногда применяются термины «раздражающее действие», «ульцерогенное действие» (от лат. ulcus — язва). Клинические проявления — боли, дискомфорт, жжение в области эпигастрия, диспепсия. Наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и даже нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в пожилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз [1]. Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака — от 7,9 до 23,4% [1, 3].

Для уменьшения риска гастропатий, особенно при длительном применении НПВП, рекомендуется сочетать их с аналогом эндогенного простагландина Е — мизопростолом (сайтотеком), принимаемым по 200 мг 2–4 раза в сутки. Снижению риска эзофагита способствует сохранение вертикального положения тела хотя бы полчаса после приема прапарата.

В механизме кровотечений, вызываемых НПВП, играет роль снижение количества тромбоцитов (влияние на костный мозг) и их агрегационной способности (подавление синтеза тромбоксана); в случае применения салицилатов возможно и нарушение синтеза факторов свертывания в печени.

Задержка натрия и воды, отеки, повышение артериального давления объясняется нарушениями почечного кровотока и функций почечного эпителия в связи с нарушением синтеза простагландинов в условиях ингибирования ЦОГ-1. Но возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита.

Менее отчетливо прослеживается связь с антипростагландиновым действием для таких побочных эффектов НПВП, как гепатотоксичность, нейротоксичность (асептический менингит, особенно у больных с системной красной волчанкой, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), нарушения зрения, кожные реакции, дискразии крови. Что касается бронхоспазма, то так называемая «аспириновая астма», по-видимому, обусловлена как антигенными свойствами НПВП с феноменом перекрестной чувствительности, так и прекращением циклооксигеназного пути утилизации арахидоновой кислоты с более полным ее использованием в липооксигеназном пути, ведущем к синтезу лейкотриенов, вызывающих бронхиальную обструкцию. Чаще бронхиальная обструкция как проявление побочного действия НПВП встречается у лиц с бронхиальной астмой, крапивницей, полипозом носа, синуситами.

Кроме угнетения каскада арахидоновой кислоты и торможения синтеза простагландинов, в сложный механизм действия различных НПВП вовлечены и другие звенья. Так, нимесулид тормозит свободно-радикальные процессы, уменьшая образование супероксидных анионов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, лейкотриенов, ослабляет гиперальгезию, индуцированную брадикинином, фактором некроза опухолей, снижает активность таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, препятствует апоптозу клеток хрящевой ткани, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, усиливает рецепцию глюкокортикоидов [5]. Влияние на метаболизм кининов, биогенных аминов, торможение свободно-радикальных процессов, иммунных реакций и высвобождения лизосомальных ферментов присуще также многим другим НПВП.

Однако именно антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов.

В отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее синтез происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах под действием факторов, которые активируются в условиях воспаления: цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2.

НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингибируют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 [11].

Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,15–0,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2. У рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном — соответственно 0,5% и 0,1% случаев [13]. Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов — 0,48%, тогда как частота тромбоэмболических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) [14] и даже для плацебо [15]. Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб [18].

Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2. Использованы данные справочных изданий [4, 6, 8], периодической печати и диссертационных работ. Результаты представлены в таблице 2. Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев [5]. При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Урежение побочных эффектов особенно касается желудочно-кишечного тракта. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской [3], нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, в том числе язва — в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения — 5,89%.

Таблица 2. Побочные эффекты селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2

Примечание. * ДПК — двенадцатиперстная кишка; # — частота встречаемости побочного эффекта по [14].

Необходимо отметить, что такой побочный эффект нимесулида, как нефротоксичность, зарегистрирован у новорожденных, матери которых принимали препарат во время беременности. Речь идет о внутриутробном развитии почечной недостаточности, риск которой возрастает при генетической предрасположенности [12].

Обращают на себя внимание аллергические реакции, в том числе единичные случаи анафилактоидных реакций. Возможна перекрестная аллергия. В 22% случаев пациенты, у которых целекоксиб вызывал аллергические реакции, имели в анамнезе аллергические реакции на серу [10]. Этот факт важен в том отношении, что в химической структуре целекоксиба (как, впрочем, и нимесулида, мелоксикама) имеется серосодержащая группа.

Следовательно, в случаях непереносимости серосодержащих лекарственных препаратов следует воздерживаться от назначения рассматриваемых НПВП.

Не снимается с повестки дня вопрос о том, являются ли сердечно-сосудистые побочные эффекты тромбоэмболического происхождения особенностью действия рофекоксиба и/или его метаболитов или это класс-специфическое побочное действие коксибов. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию [16]. Авторы данного исследования считают тромбозы побочным действием, характерным для всех коксибов. Однако в другом недавнем ретроспективном исследовании [15], посвященном риску развития острого инфаркта миокарда у пожилых пациентов, получавших коксибы (включая рофекоксиб), напроксен и другие НПВП (более 33 тысяч человек), не установлена повышенная опасность этого осложнения. Выше уже отмечалось, что, как показано в исследовании [14], с приемом рофекоксиба связана повышенная частота цереброваскулярных тромбозов, тогда как тромбозы другой локализации встречаются не чаще, чем при лечении целекоксибом. Эти различия не удивительны, поскольку на результаты влияет огромное количество факторов. Тем не менее, несмотря на статистические расхождения вероятности риска тромботических осложнений при лечении различными специфическими ингибиторами ЦОГ-2, можно считать целесообразным воздерживаться от применения этих препаратов, в том числе целекоксиба, у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Будущее покажет, насколько сказанное относится к новейшим коксибам, только появляющимся на фармацевтическим рынке, среди которых эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб.

В доступных источниках информации не обнаружено сведений о повышенном риске тромботических осложнений при использовании нимесулида. Более того, в перечне показаний к его применению фигурирует тромбофлебит. Однако с учетом способности нимесулида стимулировать синтез ингибитора активатора плазминогена [5] можно предполагать, что препараты нимесулида могут тормозить фибринолиз, препятствуя разрушению тромбов. В каждом конкретном случае конечный результат влияния рассматриваемых препаратов на тромбообразование будет зависеть от баланса между свертывающей и противосвертывающей системами. Очевидно, помочь в решении вопроса о возможности их применения может коагулологический контроль.

Обсуждаемая проблема безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеет еще один аспект. Анализ публикаций показывает, что, как и в случаях со многими другими лекарственными препаратами, в справочной литературе приводится неоднозначная, неодинаково полная информация о побочных эффектах НПВП, содержащих одну и ту же субстанцию и выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными названиями, о противопоказаниях к их применению. Не умаляя значение биофармацевтических факторов, необходимо все же отметить, что в результате подобной подачи информации как у фармацевтических и медицинских работников, так и у пациентов может сложиться впечатление о принципиальных, качественных отличиях безопасности таких препаратов. Подобные расхождения имеются, например, для таких препаратов нимесулида, как нимесил и найз. Из описания [6] видно, что побочное действие найза ограничивается головной болью, головокружением, изжогой, тошнотой, болями в эпигастрии, аллергическими реакциями (кожной сыпью). Закономерен вопрос: означает ли это, что при лечении найзом полностью отсутствует риск сонливости, тромбоцитопении, дегтеобразного стула, мелены, петехий, пурпуры, тяжелых аллергических реакций (синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона), олигурии, задержки жидкости, которые приведены в перечне нечасто встречающихся побочных эффектов нимесила [8]? С учетом того, что большинство этих эффектов обусловлено механизмом действия нимесулида, а с ними, в свою очередь, связан выбор противопоказаний, представляется правильным следующий ответ: не означает.

Кроме того, имеются расхождения и в определении противопоказаний. Например, для нимесила указаны такие противопоказания, как беременность и лактация (в случае применения необходимо прекратить грудное вскармливание), а для месулида [6] — только третий триместр беременности; о возможности использования препарата кормящими женщинами указания отсутствуют. Что касается времени приема препаратов относительно приема пищи, то нимесулид в общей статье [6], флолид, апонил и большинство других препаратов обоснованно рекомендуют принимать после еды. Особенно важно это при длительном применении, причем не только в связи с уменьшением риска раздражающего действия на желудок, но и в связи со способностью нимесулида тормозить секрецию соляной кислоты за счет антигистаминных свойств [5], что может ухудшать пищеварение. Однако в отношении пероральных форм найза имеются рекомендации принимать до еды (при дискомфорте в области желудка — после еды), в отношении нимулида — также до еды, запивая водой.

По-видимому, в современных условиях при составлении справочной литературы необходимо более тщательно отбирать сведения, характеризующие безопасность отдельных препаратов, давать перекрестные ссылки, учитывать всю совокупность имеющихся данных и о готовом препарате, и о его действующих веществах. В этом заключается один из резервов улучшения качества информационного обеспечения фармакотерапии и повышения ее безопасности.

Рассмотрим особенности применения отдельных селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 на основе обобщения имеющейся в литературе информации.

Мелоксикам (Мовалис, Boeringer Ingelheim).

Химически представляет собой 4–гидрокси–2–метил–N–(5–метил–2–тиазолил)–2Н–1,2–бензотиазин–3–карбоксамид 1,1–диоксид. Препарат группы оксикамов, избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется преимущественно при ревматоидном артрите, остеоартрите, артрозе, анкилозирующем спондилите.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках во время еды, не разжевывая, запивая водой) или ректально (в суппозиториях) по 7,5–15 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 15 мг. При повышенном риске возникновения побочных эффектов, в условиях нарушения выделительной функции почек доза составляет 7,5 мг.

Признаки передозировки. Усиление проявлений побочных эффектов.

Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим НПВП, в том числе в анамнезе; язва желудка в стадии обострения; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; беременность; кормление грудью; возраст до 15 лет.

Лекарственные взаимодействия. Другие НПВП повышают риск ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому комбинации с ними следует считать нерациональными. Вероятность геморрагий увеличивается при сочетании с антикоагулянтами прямого и непрямого действия, антиагрегантами, фибринолитиками. Мелоксикам повышает уровень лития в крови, усиливает гемотоксичность метотрексата. Возможно ослабление эффекта гипотензивных препаратов.

Нимесулид (Месулид, Sanofi-Synthelabo; Нимесил, Berlin-Chemie / Menarini Group; Флолид, Italfarmaco; Найз, Dr.Reddy’s Laboratories; Новолид, Micro Labs; Апонил, Medochemie Ltd).

Химически представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид. Избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, тендините, бурсите, миозите, болевом синдроме и воспалительных процессах (в т.ч. при травмах опорно-двигательного аппарата, в послеоперационном периоде, гинекологических и инфекционно-воспалительных заболеваниях), тромбофлебите, воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, лихорадке различного генеза.

Рекомендуемая дозировка — внутрь (в таблетках, диспергируемых таблетках, суспензии, растворе, приготовляемом ex tempore из гранулята) взрослым в большинстве случаев по 100 мг (от 50 мг при дисменорее до 200 мг при выраженном болевом синдроме) 2 раза в сутки, детям 1,5 мг/кг 2–3 раза в сутки после еды; накожно (гель) — столбик длиной 3 см, тонким слоем на чистую и сухую кожу в области пораженного участка 2–3 раза в день не более 10 дней.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов. Для лечения применяется промывание желудка, назначаются адсорбенты.

Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), беременность, лактация (при необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено).

Предостережения. В связи с возможной сонливостью, иногда вызываемой препаратами нимесулида, следует предупреждать пациента об ограничениях, связанных с вождением автомобиля и выполнением других видов деятельности, требующей высокой концентрации внимания. Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении нимесулида пациентам с повышенным артериальным давлением и другой сердечно-сосудистой патологией, поскольку возможна задержка жидкости, а также пациентам с сахарным диабетом II типа, системной красной волчанкой. В случае появления любых нарушений зрения необходима немедленная отмена нимесулида и консультация окулиста. Гель нимесулида нельзя применять под воздухонепроницаемые повязки, нельзя допускать его попадание в глаза.

Лекарственные взаимодействия. Нимесулид способен усиливать эффекты (в том числе токсические) многих лекарственных средств, поскольку вытесняет другие соединения из мест связывания с белками плазмы крови и повышает их свободную фракцию в крови. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов лития, дигоксина, фенитоина, антимикробных сульфаниламидных препаратов, диуретиков, гипотензивных и пероральных противодиабетических средств, метотрексата, циклоспорина, а также других НПВП (последнюю комбинацию многие авторы справедливо считают опасной). В связи с частичной способностью к ингибированию ЦОГ-1 не исключено снижение эффективности гипотензивных препаратов.

Целекоксиб (Целебрекс, Pharmacia; Целекоксиб-Авант, Seda Pharma, ООО Авант; Ранселекс, Ranbaxy).

Химически представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-1-ил]-бензилсульфонамид. Показаниями к применению являются остеоартрит, ревматоидный артрит. Обсуждаются перспективы применения препарата и по нетрадиционным для НПВП показаниям — для профилактики рака толстой кишки у пациентов группы риска и для предупреждения рецидивов опухоли, для повышения эффективности химиотерапии рака легких, для предупреждения преждевременных родов. Подробно эти аспекты рассмотрены в публикации [9].

Рекомендуемая дозировка. При остеоартрите 200 мг/сутки в 1–2 приема, при ревматоидном артрите — 200–400 мг/сутки в 2 приема.

Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов.

Противопоказания. Повышенная чувствительность, в том числе к другим НПВП, к сульфаниламидам и другим серосодержащим соединениям, беременность, кормление грудью. В связи с недостаточной изученностью безопасности не следует назначать детям.

Предостережение. Лицам пожилого возраста, ослабленным больным следует назначать целекоксиб в наименьших эффективных дозах короткими курсами [10].

Лекарственные взаимодействия. Усиливается действие непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарина, что повышает риск кровотечений. Следует избегать сочетания с другими НПВП, в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с глюкокортикоидами. Нерациональны комбинации с препаратами, ингибирующими цитохром Р450. Что касается возможного снижения эффективности гипотензивных препаратов, то у целекоксиба, по данным [19], эта способность выражена незначительно.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы и почек.

Источник