Генно инженерные биологические препараты в ревматологии что это
Генно-инженерная биологическая терапия – новая эра в ревматологии
Мясоутова Лейсан Ильдаровна – главный ревматолог Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ, ассистент кафедры госпитальной терапии ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России
Сегодня медицина не стоит на месте, а постоянно развивается и движется вперед, и все благодаря прогрессу в сфере науки. Врачи постоянно работают над усовершенствованием методов диагностики и лечения. Число пациентов с ревматологическими заболеваниями постоянно растет. Большинство ревматологических болезней характеризуется тяжелыми осложнениями и дает большой процент инвалидности.
В статье речь пойдет о генно-инженерной биологической терапии, которая стала большим прорывом в ревматологии. Об этом мы беседуем с главным ревматологом Управления здравоохранения по г. Казани МЗ РТ Лейсан Ильдаровной Мясоутовой.
— Лейсан Ильдаровна, расскажите, пожалуйста, о применении генно-инженерных биологических препаратов в ревматологии?
— В России генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются с начала 21 века. Основными показаниями для их применения являются ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилоартрит), псориатический артрит. Внедрены в практику препараты для лечения системной красной волчанки, системных васкулитов.
Первыми препаратами из группы ГИБП стали ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО), которые появились на рынке более 20 лет назад. Сейчас они известны нашим коллегам по всему миру. Их получили и получают миллионы пациентов. Это препараты первой линии, которые относятся к числу наиболее эффективных. Кроме ревматологии ингибиторы ФНО применяются в гастроэнтерологии при лечении таких заболеваний как язвенный колит и болезнь Крона.
Круг лекарственных средств, относящихся к ГИБП, продолжает расширяться. Появились так называемые препараты второй линии с другими механизмами действия, они назначаются при ревматоидном артрите в случае неэффективности ингибиторов ФНО.
В настоящее время существуют разные мнения о том, стоит ли данные препараты принимать пожизненно, либо в некоторых случаях возможен перерыв в терапии. Ведущие эксперты мира, имеющие 10-20-летний опыт использования этих препаратов, говорят о том, что ряд препаратов на время можно отменить или заменить на другие. С этими препаратами мы работаем достаточно давно, и, на наш взгляд, отмена этого препарата в ряде случаев приводит к обострению основного заболевания. Вообще это вопрос проб и ошибок. Важно при работе с такими препаратами учитывать их как положительные свойства, так и побочные эффекты.
— Какие мероприятия по ревматологии планируются в наступившем году?
— 2014 год является знаковым для Казанской ревматологии. Кроме юбилея ревматологического Центра, весна этого года значима тем, что будет отмечаться 200-летие Казанского государственного медицинского университета, в рамках этих мероприятий традиционно в апреле месяце кафедра госпитальной терапии, которая работает совместно с Центром ревматических заболеваний и остеопороза будет проводить Салиховские чтения. Это ежегодное мероприятие является значимым для всех ревматологов Приволжского федерального округа.
— В Республике Татарстан какие ревматические заболевания относятся к самым распространенным?
— Самыми распространенными заболеваниями являются остеоартроз и остеопороз. Эти заболевания более просты в плане патогенеза. Они относятся к группе социально-значимых, и им подвержены большинство лиц пожилого возраста. Однако в лечении этих заболеваний такого прогресса мы не наблюдаем.
— Наука движется вперед именно в плане изучения аутоиммуных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная волчанка. В этом плане был совершен революционный прорыв. В 2014 году будут зарегистрированы новые молекулы. Биологическая терапия, изучение новых механизмов патогенеза ревматологических заболеваний, определение взаимодействия молекул на уровне патогенеза, приводит к тому, что возникают новые препараты, которые влияют на самые различные точки патогенеза. Это очень интересный процесс. В настоящее время на базе нашего Центра проводятся лекарственные испытания новых лекарственных молекул, которые станут промежуточным звеном между серьезной биологической и стандартной базисной терапией.
— С какими трудностями сталкивается практикующий врач-ревматолог?
— Это самый сложный вопрос. Естественно, возникают вопросы, на которые мы не можем ответить. И этот процесс очень динамичный. При работе с ГИБП мы ощутили потребность во врачах других специальностей.
-Сейчас идет колоссальная совместная работа с травматологами-ортопедами во главе с заведующим кафедрой травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний КГМУ, профессором И.Ф. Ахтямовым в плане протезирования наших пациентов, в том числе и находящихся на биологической терапии, решаются проблемы терапии остеопороза.
— Вторая специальность, в которой мы заинтересованы, это фтизиатрия. Основной побочный эффект наших препаратов — развитие оппортунистических инфекций и, в первую очередь, туберкулеза. Поэтому идет совместная работа с кафедрой фтизиопульмонологии КГМУ, которую возглавляет профессор А.А. Визель и Казанским фтизиатрическим диспансером. Десять лет назад мы не могли даже подумать, что у нас будут тесные взаимоотношения с врачами-фтизиатрами.
— Налаживаются взаимоотношения с врачами-дерматологами, так как псориатический артрит лечат как дерматологи, так и ревматологи.
— Началось активное взаимодействие с детскими ревматологами, так как при лечении детей с ревматологическими заболеваниями также применяются ГИБП. Совместно с детскими ревматологами решаем все возникающие вопросы, активно работаем с сотрудниками кафедры госпитальной педиатрии КГМУ, Детской республиканской клинической больницы.
— Важными аспектами пролонгирования генно-инженерной биологической терапии являются финансовые вопросы и возможные побочные эффекты. Мы советуемся с коллегами из Института ревматологии РАМН (Москва) путем онлайн-конференций либо отправляем сложных пациентов на консультацию к более высококвалифицированным специалистам. И последним, значимым этапом при работе с пациентами, получающих ГИБП (на нашей базе их около 100 человек) является проведение школ для больных.
— Возможна ли профилактика разрушения суставных хрящей при интенсивных нагрузках современного человека, а также восстановление разрушения хряща без побочных негативных явлений со стороны ЖКТ?
— В США и странах Западной Европы в ревматологии активно применяется гидролизат коллагена. Его можно применять как людям молодого возраста с профилактической целью, так и пациентам, страдающим остеоартритом для предотвращения дальнейшего разрушения хряща. Важно, чтобы форма гидролизата коллагена была в наиболее усваиваемой организмом жидком форме, которая есть на прилавках аптек.
— Руководитель Центра ревматических заболеваний и остеопороза ГАУЗ « Городская клиническая больница 7» Равия Гаязовна Мухина: «На базе нашего Центра ревматических заболеваний и остеопороза применяются все зарегистрированные в нашей стране ГИБП.
В апреле 2013 года на базе модернизированной Городской клинической больницы № 7 в новом формате открылся кабинет генно-инженерной биологической терапии. Он уникален и является одним из лучших в Поволжье. На базе ревматологического отделения работает сертифицированный врач, который занимается генно-инженерной биологической терапией и обученная медицинская сестра, выполняющая техническую сторону вопроса. Подобного рода специалистов, работающих в кабинете антицитокиновой терапии в ПФО пока нет.
В 1994 году Центр был открыт на базе Городской клинической больницы № 1. В июне этого года мы планируем отмечать 20-летие нашей работы. За этот период был накоплен огромный опыт и нам есть чем поделиться с нашими коллегами. Наш Центр признан одним из лучших в России, и мы постараемся достойно отметить этот юбилей».
Новое в лечении ревматоидного артрита
В последнее время тактика лечения ревматоидного артрита значительно изменилась. Новое в лечении ревматоидного артрита – это отказ от выжидательной позиции и раннее назначение агрессивного курса терапии. Это привело к тому, что специалистами была признана обратимость патологического процесса на ранних стадиях заболевания при назначении активной терапии сразу после установления диагноза.
Врачи клиники «Парамита» используют самые современные методы и лекарственные препараты для помощи больным ревматоидным артритом, сочетая их назначение с методами восточной терапии.
Ревматоидный артрит в цифрах
По современным представлениям ревматоидный артрит (РА) – это сложное многофакторное, хроническое, неуклонно прогрессирующее, системное аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит длительный воспалительный процесс в организме с язвенно-деструктивным поражением и разрушением суставов.
Поражение РА населения составляет около 1% всего населения земного шара. Болеют лица любого возраста, от младенцев до пожилых людей, чаще женщины. По статистике ревматоидный артрит был установлен на 1-м году заболевания у 57,9% пациентов, остальные лечились по поводу недифференцированного (неустановленного вида) артрита (НДА), а это значит, не получали необходимой терапии. Еще через год у 33% больных этой группы был выявлен РА, то есть, их лечение замедлилось еще почти на год.
Новейшие принципы лечения РА
В последние десятилетия сформировались основные принципы терапии ревматоидных поражений, их придерживаются специалисты всего мира.
Принцип первый – ранее выявление
Лечить ревматоидные процессы непросто, результат во многом зависит от результатов обследования, установленного диагноза и предполагаемого прогноза болезни. Выявить ревматоидную патологию на ранней стадии сложно, так как похожие симптомы наблюдаются и при других заболеваниях. Поэтому очень большое значение придается выявлению РА и установлению развернутого диагноза, позволяющего сделать прогноз течения болезни у данного больного и назначить ему адекватные лечебные мероприятия.
Диагноз ревматоидного артрита ставится на основании:
ФК (функциональный класс) ревматоидного процесса позволяет оценить сохранность трудовых навыков. По степени их нарушения выделяют 4 ФК.
Диагноз должен включать в себя клиническую и рентгенологическую стадии заболевания, активность патологического процесса, наличие/отсутствие РФ и системных поражений. Это позволит подобрать больному наиболее подходящую схему лечения.
Принцип второй – раннее назначение медикаментозной терапии
Схемы лечения ревматоидного артрита нового поколения учитывают клинически подтвержденный факт, что при раннем назначении активных лечебных мероприятий патологический процесс можно остановить и даже повернуть вспять. Поэтому главной целью является раннее выявление заболевания с назначением адекватного лечения, а непосредственными задачами:
Современная тактика ведения ревматоидных поражений – это агрессивная тактика, когда больному назначается комплексное лечение с максимальными дозировками основных (базисных) противовоспалительных препаратов (БПВП). При этом противовоспалительные средства подбираются по результатам обследования. Раз в квартал проводится текущее обследование с целью проверки результативности проводимой базисной терапии. В состав медикаментозной терапии обязательно вводятся биологические препараты.
Принцип третий – сокращение симптоматической терапии
Новое в лечении ревматоидного артрита – это еще и подход к симптоматической терапии. Сейчас отказались от стандартных схем применения обезболивающих и общих противовоспалительных средств. Их назначают строго индивидуально при наличии воспалительной боли и обязательно сочетают с приемом базисных медицинских препаратов.
Допускается даже нерегулярный прием лекарств из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) – их принимают по мере необходимости максимально короткими курами или одноразово, используя только один препарат этой группы. Это связано с побочными эффектами НПВП – они вызывают эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Еще одна опасность применения этой группы препаратов в том, что на ранних стадиях заболевания они быстро снимают все симптомы заболевания и создают иллюзию полного выздоровления. Это часто приводит к отказу больного от дальнейших лечебных мероприятий и прогрессированию ревматоидного процесса.
Еще одна группа препаратов для лечения ревматоидных поражений – глюкокортикостероиды (ГКС). Они оказывают, как симптоматическое, так (частично) и патогенетическое действие, подавляя процесс разрастания соединительной ткани в суставах, деструкцию хрящевой и костной ткани. На первых начальных стадиях ревматоидного процесса их назначают только при наличии выраженного болевого синдрома воспалительного характера – ГКС отлично снимают воспаление и боль, после чего их отменяют.
Но есть категории больных, в основном это лица преклонного возраста, которым не подходят препараты базисной терапии. В таких случаях эту роль берут на себя ГКС, назначаемые продолжительными курсами в низких дозировках. Иногда их вводят в суставы. Назначение их требует регулярного обследования больного из-за возможных побочек: остеопороза, язвенных процессов в ЖКТ и т.д.
В последние годы препараты этой группы все чаще назначают короткими курсами в высоких дозировках (пульс-терапия). Показаниями для таких процедур лечения являются тяжелые системные поражения (сердца, печени, почек).
Принцип четвертый – двигательная активность
Она необходима для профилактики контрактур и анкилозов (снижение объема движений в суставе или его полная неподвижность), а также мышечных атрофий необходима даже в период обострений – назначается щадящий комплекс лечебной физкультур – ЛФК. По мере улучшения состояния больного нагрузки увеличиваются.
Одновременно назначаются курсы лечебного массажа и физиотерапевтических процедур, усиливающих эффект ЛФК. Для сохранения нормального положения конечности назначают ношение ортезов, но только по нескольку часов в день – постоянное ношение ортезов считается неприемлемым. Двигательная активность значительно улучшает качество жизни больных с ревматоидными поражениями.
Препараты для медикаментозного лечения
Все препараты от ревматоидного артрита делятся на симптоматические и базисные. Симптоматические – это НПВП и ГКС, а базисные – синтетические и биологические.
Лекарственные средства этой группы угнетают образование фермента циклооксигеназы (ЦОГ). ЦОГ делится на два вида: ЦОГ-2, участвующую в синтезе простагландинов, поддерживающих воспаление и боль, и ЦОГ-1, поддерживающую синтез простагландинов, стимулирующих секрецию слизи в органах пищеварения и защищающих стенки органов от различных воздействий.
НПВП, подавляющие только ЦОГ-2 (Нимесулид, Мелоксикам), – это лекарства нового поколения. Они обладают селективным (избирательным) действием и почти не имеют побочного действия на ЖКТ при правильном применении. Они также применяются в современной практике.
Глюкокортикоидные гормоны
Глюкокортикоиды (Преднизолон, Дексаметазон, Метипред) назначаются при тяжелом течении ревматоидных процессов, сильных болях и поражении внутренних органов. В зависимости от состояния пациента эти препараты назначают или достаточно длительно малыми дозами (например, пожилым больным с противопоказаниями для базисной терапии), или короткими курсами очень большими дозами (пульс-терапия). Введение гормональных препаратов в полость сустава может приостановить его воспаление и формирование контрактуры.
Синтетические базисные противовоспалительные препараты
Синтетические базисные препараты применяются достаточно давно, но не потеряли своей актуальности. Курс начинается с назначения одного препарата этой группы. При высокой активности РА лечение начинают с Метатрексата, при средней и небольшой – с Сульфасалазина или Плаквенила. За эффективностью терапии тщательно наблюдают и если эффект есть, но недостаточный, присоединяют еще один базисный препарат (синтетический или биологический). Если эффекта нет, препарат меняют.
Биологические (генно-инженерные) БПВП – биологические агенты
Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты
Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны
Применение генно-инженерных биологических препаратов в гастроэнтерологии и ревматологии
Актуальность: Иммуновоспалительные заболевания относятся к числу распространенных и тяжелых болезней человека, их частота в популяции приближается к 10%. Аутоиммунный и воспалительный процессы составляют основу патогенеза воспалительных заболеваний кишечника и ревматических заболеваний. Считается, что в основе патогенеза лежат аномальные реакции иммунной системы, приводящие к выработке антител к собственным клеточным белкам и циркулирующих иммунных комплексов, с развитием гранулематозного воспаления и васкулитов, а также влияние генетических факторов.
В рамках программы мы изучим:
База: отделение ревматологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ, отделение лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Кураторы стажировки: Парфенов А.И., д.м.н., профессор, заведующий отделом патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Лукина Г.В., д.м.н., профессор, руководитель отдела ревматологии ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Князев О.В., д.м.н. заведующий отделением лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Ручкина И.Н., д.м.н., ведущий научный сотрудник отдела патологии кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Каграманова А.В., к.м.н., старший научный сотрудник отделения лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Лищинская А.А., к.м.н., старший научный сотрудник отделения лечения воспалительных заболеваний кишечника ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Волнухин Е.В., к.м.н., врач ревматологического отделения ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Еременко П.И., врач ревматологического отделения, ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Савенкова Н.А., к.м.н., заведующий ревматологическим отделением ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Александрова Е.Н., д.м.н., заведующий иммунологической лабораторией ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Новиков А.А., д.м.н., ведущий научный сотрудник иммунологической лабораторией ГБУЗ МКНЦ имени А.С. Логинова ДЗМ.
Биоаналоги в лечении ревматических болезней: pro et contra
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) в настоящее время достаточно широко применяются для лечения многих ревматических болезней, в том числе ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, системных васкулитов и др. Чаще всего их используют в качестве препаратов второй линии в случае неэффективности или плохой переносимости стандартных базисных противовоспалительных препаратов. Основным препятствием к более частому назначению ГИБП является их высокая стоимость, которая приводит к увеличению затрат на лечение и экономического бремени для системы здравоохранения. Частичным решением этой проблемы является создание экономически более привлекательных биоаналогов ГИБП, которое стало возможным после завершения срока патентов на некоторые оригинальные препараты. Однако следует учитывать, что ГИБП, в отличие от синтетических лекарственных средств (“малых молекул”), характеризуются сложным и многоэтапным процессом производства, что определяет строгие требования к их разработке и регистрации. Чтобы гарантировать не менее высокую эффективность и безопасность биоподобных препаратов по сравнению с оригинальными, потенциальные биоаналоги следует тщательно изучать не только в доклинических, но и рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Сбор данных о безопасности и эффективности биоаналога необходимо продолжать и после его регистрации и внедрения в клиническую практику. В статье обсуждаются результаты клинических исследований российских биоаналогов ритуксимаба, инфликсимаба и адалимумаба, которые были одобрены для применения при ревматических заболеваниях.
Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) применяются в ревматологии на протяжении двух десятилетий. За это время список их значительно пополнился и продолжает расширяться (ингибиторы фактора некроза опухоли [ФНО]-α, В-лимфоцитов, рецепторов интерлейкина-6, костимуляции Т-лимфоцитов, интерлей кинов-12/23, интерлейкина-17, интерлейкина-1), как и показания к применению. Последние сегодня включают не только ревматоидный артрит, но и многие другие ревматические заболевания, в том числе редкие. К настоящему времени у некоторых ГИБП закончился срок патентной защиты, в связи с чем начался процесс регистрации их аналогов. На сегодняшний день в Российской Федерации для лечения ревматических заболеваний были одобрены биоаналоги инфликсимаба (инфликсимаб, BIOCAD, Россия, и Фламмэгис, Celltrion Pharm, Республика Корея), ритуксимаба (Ацеллбия, BIOCAD, Россия) и адалимумаба (Далибра, BIOCAD, Россия.)
Современные принципы разработки биоаналогов
Появление более дешевых биоаналогов приводит к снижению затрат для системы здравоохранения, в том числе за счет падения цен на оригинальные ГИБП, что позволяет охватить лечением большее число пациентов. Например, в одном исследовании было показано, что появление биоаналогов на американском рынке в течение ближайшего десятилетия позволит сократить расходы бюджета более чем на 44 млрд долларов при условии, что стоимость биоподобных препаратов будет на 35% ниже оригинальных ГИБП [1]. Однако очевидно, что сокращение затрат не должно происходить в ущерб эффективности и безопасности лечения ГИБП. В связи с этим в литературе последних лет активно обсуждаются требования к процессу регистрации биоаналогов, в частности необходимость в проведении рандомизированных клинических исследований для подтверждения их сопоставимых эффективности и безопасности по сравнению с оригинальным ГИБП 4. Если подобные исследования не проводились, то препарат предлагается считать “предполагаемой копией» (intended copy) референтного ГИБП, а не биоаналогом.
ГИБП, применяющиеся для лечения ревматических заболеваний, представляют собой сложные белковые молекулы (моноклональные антитела, циркулирующие рецепторы, гибридные молекулы), которые производятся с помощью генно-инженерного метода и, в отличие от низкомолекулярных препаратов, не являются точными копиями оригинальных веществ. Это связано с тем, что даже незначительные изменения процесса производства белковых молекул могут привести к изменению их биологической активности и/или иммуногенности и, соответственно, безопасности и эффективности [3]. Свойства белков могут зависеть и от трудно воспроизводимых посттрансляционных изменений, таких как гликозилирование, окисление, метилирование и/или деаминирование [5].
В последние годы Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и регуляторные органы Европейского Союза и США предложили определения биоаналогов. Например, ВОЗ считает таковыми биотерапевтические препараты, которые по качеству, безопасности и эффективности подобны зарегистрированным референтным препаратам [6]. В определении Европейского агентства по лекарствам (ЕМА) и сходном определении Евразийской экономической комиссии указано, что подобие биоаналога референтному препарату по параметрам качества, биологической активности, безопасности и эффективности должно быть подтверждено при всестороннем исследовании сопоставимости [7,8]. В определении Американского управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарств (FDA) отмечается возможность незначительных различий в клинически неактивных компонентах между биоаналогом и зарегистрированным в США оригинальным ГИБП при отсутствии клинически значимых различий по безопасности, чистоте и активности [9].
Сегодня большинство экспертов сходятся во мнении, что регистрация биоаналога должна производиться на основании результатов не только доклинических, но и клинических исследований 3 фазы, предполагающих прямое сравнение потенциального биоаналога с оригинальным ГИБП (рис. 1) [2,5]. Таким образом, фактически программа разработки биоаналога в значительной степени соответствует таковой оригинального препарата за исключением отсутствия необходимости в проведении исследований 2 фазы, предполагающих изучение режимов введения и выбор оптимальных доз препарата. Регуляторные органы Европы и США, а также Евразийская экономическая комиссия считают целесообразным придерживаться пошагового подхода при изучении биоаналогов 8. При этом объем и характер доклинических и клинических исследований зависят от результатов, полученных на предыдущем этапе. Следует отметить, что необходимо учитывать все полученные данные, а не отдавать предпочтение тому или иному аспекту. Цель любых исследований – выявление потенциальных различий между биоаналогом и оригинальным ГИБП и установление клинического значения различий, если, конечно, таковые будут обнаружены [2].
Рис. 1. Совокупность доказательств (totality of evidence) – основной принцип подтверждения биоподобия. ФК/ФД – фармакокинетика/фармакодинамика
В доклинических исследованиях изучают аминокислотную последовательность, физико-химические свойства, показатели качества белков, подтверждают сопоставимость серий биоаналога и оригинального ГИБП по различным характеристикам, таким как наличие заряженных изоформ, гликозилирование и другие посттрансляционные изменения, составу примесей [8]. Ключевое значение имеет сравнение функциональных свойств ГИБП, таких как связывание моноклональных антител с антигеном-мишенью или Fc-рецепторами, антителозависимая клеточная и комплементзависимая цитотоксичность, активация комплемента [8]. Методы анализа должны быть достаточно чувствительными для выявления различий зависимости активности от концентрации между биоподобным и референтным препаратами. Это означает, что в доклинических исследованиях важно не просто показать наличие у белка определенного свойства, а доказать, что по соответствующему показателю он не отличается от оригинального ГИБП, т.е. является биоподобным.
Такая же цель преследуется в клинических исследованиях, в которых изучают фармакокинетическую и фармакодинамическую эквивалентность биоаналога и оригинального ГИБП (границы сопоставимости по первичным параметрам обычно составляют 80-125%) и подтверждают их сопоставимые клиническую эффективность и безопасность.
Как указано выше, необходимым этапом разработки биоаналога является подтверждение его сопоставимости с оригинальным ГИБП в рандомизированном контролируемом исследовании 3 фазы, которое следует проводить в наиболее “чувствительной» выборке пациентов [2]. Такие исследования должны быть достаточно продолжительными, чтобы изучить сохранение достигнутого ответа в отдаленные сроки и безопасность и иммуногенность более длительной терапии. Одно вре менно сопоставление результатов лечения в более ранние сроки, например, через 8-12 недель, позволяет сравнить скорость действия препаратов сравнения [10]. Выбор критериев эффективности в сравнительных клинических исследованиях должен быть научно обоснованным. При оценке эффективности необходимо свести к минимуму роль факторов, которые зависят от пациента и заболевания.
Любые белки обладают иммуногенностью, т.е. могут вызывать образование антител, в том числе нейтрализующих, которые нивелируют эффективность лечения ГИБП. По иммуногенности биоаналоги могут гипотетически отличаться от оригинальных препаратов, особенно если в процессе их производства используются иные экспрессирующие конструкции, которые могут привести к модификации свойств биологического препарата [8]. Соответственно, при проведении сравнительного клинического исследования необходимо определять общую частоту образования антител и частоту образования как связывающих, так и особенно нейтрализующих антител, а также их влияние на эффективность ГИБП. Изучение иммуногенности более информативно у пациентов, которым ранее не проводилась терапия ГИБП [11]. В идеале они также не должны получать сопутствующую терапию иммуносупрессивными препаратами. Необходимо учитывать, что иммуногенность ГИБП может зависеть от дозы ГИБП, генетических факторов, особенностей заболевания [2]. Например, в сравнительных клинических исследованиях оригинального инфликсимаба и его биоаналога частота антител к инфликсимабу у пациентов с ревматоидным артритом, получавших инфликсимаб в дозе 3 мг/кг и метотрексат, была выше, чем у больных анкилозирующим спондилитом, которым проводили терапию одним инфликсимабом в дозе 5 мг/кг [12,13].
Экстраполяция показаний к применению биоаналого
Нужно ли подтверждать биоподобие биоаналога и референтного препарата по каждому показанию к применению? Некоторые специалисты считают необходимым проводить рандомизированные клинические исследования по каждому зарегистрированному показанию [14,15]. Однако подобная практика представляется чрезмерной. По мнению группы экспертов, если на этапе доклинических исследований доказана эквивалентность качественных и функциональных характеристик, а в рандомизированном клиническом исследовании подтверждена сопоставимость клинической эффективности и безопасности биоаналога оригинальному препарату по крайней мере по одному показанию, то полученные данные могут быть экстраполированы на другие показания, по которым биоаналог не изучался [2]. Данная практика правомочна в отношении тех показаний, при которых механизм действия одинаков. Так, многие ГИБП в ревматологии применяются по различным показаниям, например, ингибиторы ФНО-α используют для лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, а также псориаза и воспалительных заболеваний кишечника. Cпециально изучать фармакокинетические свойства или клиническую эффективность биоаналогов ингибиторов ФНО-α у пациентов со всеми заболеваниями, которые служат показаниями к их применению, не имеет особого смысла, учитывая однотипную роль ФНО-α в иммуновоспалительном процессе [2]. Однако некоторые ГИБП, например, ритуксимаб, используются у пациентов не только с ревматическими, но и онкологическими заболеваниями, что может потребовать проведения отдельных фармакокинетических исследований, учитывая потенциальные различия мишень-опосредованного клиренса.
В настоящее время экстраполяция показаний для биоаналогов стала общемировой практикой, которая позволяет производителю не только сократить затраты на клинические исследования и обеспечить препарату более привлекательную стоимость, но и быстрее внедрить его в клиническую практику.
Переключение пациентов с оригинального препарата на биоаналог
Применение биоаналогов в качестве первого ГИБП получает все большее распространение, так как подобная практика увеличивает доступность современных методов лечения для пациентов и ограничивает рост затрат системы здравоохранения. Однако для практикующего специалиста остро стоит вопрос о возможности переключения пациентов с оригинальных ГИБП на биоаналоги. Этот вопрос изучался в клинических исследованиях 18 и затрагивается в последних международных рекомендациях по ревматоидному артриту [20] и анкилозирующему спондилиту [21]. В клинической практике можно встретить следующие ситуации, связанные с переключениями между референтным препаратом и его биоаналогом.
Российская практика разработки и применения биоаналогов
С 2017 г. в Российской Федерации по ревматическим показаниям зарегистрировано 3 биоаналога ГИБП российского производства: ритуксимаб (Ацеллбия, BIOCAD), инфликсимаб (Инфликсимаб, BIOCAD) и адалимумаб (Далибра, BIOCAD). Разработка и полный цикл локального производства российских биоаналогов позволили выпустить на рынок препараты высокого качества по более конкурентной цене. Ниже мы приводим краткий обзор клинических исследований данных биоподобных препаратов.
Через 24 недели после начала лечения частота улучшения по критериям ACR20 в группе пациентов, получавших биоаналог ритуксимаба, составила 84,1% (95% доверительный интервал [ДИ] 74,8–90,5), а в группе сравнения – 87,0% (95% ДИ 77,7–92,8). Разница между группами была недостоверной (р=0,773) [23]. На втором этапе исследования, когда изучались результаты переключения пациентов, ранее получавших лечение референтным препаратом, на биоаналог, и наоборот, не было отмечено изменений эффективности, безопасности и иммуногенности терапии.
В Российской Федерации зарегистрированные показания к применению референтного ритуксимаба и его биоаналога в ревматологии включают в себя не только ревматоидный артрит, но и АНЦА-ассоциированные васкулиты – гранулематоз с полиангиитом и микроскопический полиангиит. Регистрационное исследование препарата Ацеллбия у пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами не проводилось, т.е. это показание было зарегистрировано на основании опыта изучения оригинального ГИБП и принципа экстраполяции. Следует отметить, что эффективность и безопасность Ацеллбии были показаны в ретроспективном исследовании у 42 больных АНЦА-ассоциированным васкулитом, выполненном на базе Клиники им. Е.М. Тареева (Москва) [25].
Биоаналог инфликсимаба (Инфликсимаб). Российский биоаналог Инфликсимаб (BCD-055) был зарегистрирован в Российской Федерации на основании результатов двух клинических исследований 3 фазы: ASART-2 (анкилозирующий спондилит) и LIRA (ревматоидный артрит). Биоаналог сравнивали с референтным препаратом Ремикейд® (“МСД Фармасьютикалс»).
В международное многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование ASART2 были включены 199 пациентов с анкилозирующим спондилитом, которых рандомизировали на две группы в соотношении 2:1. Им назначали BCD-055 или Ремикейд в дозе 5 мг/кг в режиме 0–2–6-я неделя, затем каждую 8-ю неделю. Результаты оценивали через 14, 30 и 54 недель у всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу инфликсимаба (выборка intent-to-treat; ITT), и через 54 недели у пациентов, завершивших участие в исследовании согласно протоколу (выборка per protocol; РР). Частота ответа по критериям ASAS20 и ASAS40 через 14, 30 и 54 недели была сопоставимой в группах сравнения (р>0,05) [26]. Через 54 недели доля пациентов, достигших ответа по критериям ASAS20 при лечении BCD-055 и Реми кей дом, в выборке ITT составила 67,4% и 52,2%, соответственно (р=0,053), а в выборке РР – 80,9% и 68,6% (р=0,128). Частота ответа по критериям ASAS40 в двух группах составила, соответственно, 53,0% и 38,8% в выборке ITT (р=0,081) и 63,6% и 50,9% в выборке РР (р=0,177) [26].
В многоцентровом исследовании LIRA у 426 пациентов с активным ревматоидным артритом, рандомизированных на две группы в соотношении 2:1 (BCD-055 и Ремикейд), биоаналог инфликсимаба не отличался от референтного ГИБП по частоте ответа по критериям ACR20/50/70 и частоте ремиссии по критерию ACR/ EULAR [27].
Биоаналог адалимумаба (Далибра®). В 2019 году был зарегистрирован российский биоаналог адалимумаба (Далибра®). Регистрационное исследование 3 фазы проводилось у 346 пациентов со средне-тяжелым и тяжелым псориазом, которые были рандомизированы на две группы в соотношении 1:1. В этом исследовании была установлена эквивалентность исследуемого препарата BCD-057 (Далибра®, BIOCAD) оригинальному адалимумабу (Хумира®, Веттер Фарма-Фертигунг Гмбх и Ко.КГ, Германия) по эффективности, безопасности, фармакокинетике и иммуногенности. Также продемонстрировано отсутствие негативного влияния на описанные параметры переключения с оригинального препарата на биоаналог [28]. Весь спектр показаний к применению оригинального препарата был экстраполирован на биоаналог.
Заключение
Выход на рынок биоаналогов и их внедрение в клиническую практику позволяет существенно снизить затраты системы здравоохранения и обеспечить большее число пациентов эффективной терапией. Как правило, в течение 2-3 лет после выхода на рынок биоаналогов наблюдаются следующие тенденции: (1) снижение рыночной стоимости соответствующих МНН; (2) повышение доступности терапии для пациентов без дополнительной нагрузки на государственный бюджет; (3) замещение оригинальных препаратов в государственных закупках биоаналогами. В связи с увеличением частоты использования биоаналогов перед регуляторами встает вопрос о возможной взаимозаменяемости оригинальных препаратов и их копий. В Европейском союзе полномочия по решению этого вопроса переданы на национальный уровень. В настоящее время принято считать, что переключение с референтного препарата на его биоаналог является безопасным и эффективным. Более того, нет оснований предполагать другой кли нический исход при переключении между двумя биоаналогами. Обоснованность данного подхода подтверждается анализом опыта реальной клинической практики и национальных регистров.