Герцептин что это такое
Герцептин (120 мг/мл)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Раствор для инъекций 600 мг/5 мл
Состав
Один флакон содержит
активное вещество – трастузумаб 600 мг,
вспомогательные вещества: гиалуронидаза рекомбинантная человеческая (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α,α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций
Описание
Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость от бесцветного до бледно-желтого цвета
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Трастузумаб
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
В исследовании III фазы BO2227 сравнивались фармакокинетические показатели двух режимов терапии трастузумабом: подкожное введение в дозе 600 мг каждые 3 недели и внутривенное введение (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые три недели). Оценка одной из двух первичных конечных точек (минимальная концентрация препарата в сыворотке перед введением очередной дозы 8-го цикла [Cmin])показала не меньшую эффективность подкожной лекарственной формы Герцептина по сравнению с внутривенной лекарственной формой (в последнем случае проводилась коррекция по массе тела пациентки). Среднее значение Cmin на этапе неоадъювантной терапии перед введением дозы 8-го цикла было выше у подкожной лекарственной формы (78.7 мкг/мл), чем у внутривенного Герцептина (57.8 мкг/мл). На стадии адъювантного приема препарата (монотерапия) значения показателя Cmin перед дозой 13-го цикла составили 90.4 и 62.1 мкг/мл, соответственно. Согласно данным исследования BO22227, при внутривенном введении равновесная концентрация достигалась к 8-му циклу. При использовании лекарственной формы для подкожного введения, равновесная концентрация достигалась приблизительно к 7-му циклу (перед 8-м циклом) и незначительно увеличивалась ( 25 кг/м2.
Для пациенток с ранними стадиями рака молочной железы, которым может быть назначена неодъювантная-адъювантная терапия, применение препарата Герцептин совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае, если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2).
У пациенток, получавших низкие дозы антрациклинов и Герцептин в составе неоадъювантной терапии, проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства не рекомендуется. В других случаях, решение о необходимости применения дополнительно цитотоксической химиотерапии принимается с учетом индивидуальных факторов.
Опыт совместного применения трастузумаба и низких доз антрациклинов ограничен данными двух исследований. Герцептин вводился параллельно с проведением неоадъювантной химиотерапии, состоящей из 3-4 курсов антрациклинов (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м2 или эпирубицина 300 мг/м2). У пациенток, получавших Герцептин, наблюдалась низкая частота развития нарушений со стороны сердца (до 1.7%).
Клинический опыт применения препарата у пациенток в возрасте старше 65 лет ограничен.
Реакции в месте введения
Установлено, что применение лекарственной формы Герцептина для подкожного введения может приводить к развитию реакций в месте введения инъекции. Для снижения риска возникновения подобных реакций можно использовать премедикацию.
Несмотря на то, что в клиническом испытании Герцептина для подкожного введения не были зарегистрированы серьезные реакции в месте введения инъекции (включая одышку, артериальную гипертензию, свистящее дыхание, тахикардию, снижение насыщения крови кислородом, респираторный дистресс-синдром), к применению препарата следует подходить с осторожностью, так как данные реакции имели место при внутривенном введении Герцептина. В течение 6 часов после первой инъекции и в течение 2 часов после последующих инъекций пациентки должны наблюдаться на предмет появления реакций в месте введения. В случае развития нежелательных реакций пациенткам могут быть назначены обезболивающие/жаропонижающие средства (меперидин, парацетамол) или антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин). Серьезные реакции на внутривенное введение Герцептина успешно поддавались лечению с помощью поддерживающей терапии, включая ингаляции кислорода, применение бета-адреностимуляторов и кортикостероидов. В редких случаях данные реакции приводили к летальному исходу. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое, вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями, поэтому таким больным не следует проводить терапию препаратом Герцептин.
Нарушения со стороны легких
К применению препарата Герцептин для подкожного введения следует подходить с осторожностью, так как использование лекарственной формы препарата для внутривенного введения в течение пострегистрационного периода было связано с развитием тяжелых нарушений со стороны легких. В редких случаях такие явления могут сопровождаться летальным исходом и представлять собой проявления инфузионной реакции или возникать отсроченно. Кроме того, наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, острый отек легких и легочную недостаточность. Факторы риска, ассоциированные с ИБЛ, включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими анти-неопластическими препаратами, которые, как известно, связаны с ИБЛ (таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия). Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких, сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию таксанами, из-за развития пневмонита
Данные о влиянии Герцептина на фертильность отсутствуют.
Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция
Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом Герцептин и, как минимум, в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Беременность и период лактации
Исследования репродуктивной функции, проведенные на яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), не обнаружили признаков, указывающих на снижение фертильности или вредное воздействие на плод. Плацентарный перенос трастузумаба наблюдался на раннем (25-50 дни беременности) и позднем (120-150 дни беременности) этапе развития плода. Неизвестно, влияет ли Герцептин на репродуктивную функцию. Учитывая тот факт, что исследования репродуктивной функции у животных не всегда позволяют корректно спрогнозировать ответ на препарат у людей, применение Герцептина при беременности допускается только в тех случаях, когда потенциальная польза для здоровья матери превышает возможные риски для плода.
В период пострегистрационного применения препарата поступали сообщения о случаях увеличения размера почек у плода и/или нарушении функции почек на фоне олигогидрамниона, в том числе с летальной легочной гипоплазией. Женщины, беременность у которых наступила во время терапии Герцептином, должны быть осведомлены о возможном риске для плода. В случае продолжения терапии препаратом или в том случае, если беременность возникает во время терапии Герцептином или в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата, рекомендуется проводить тщательное наблюдение за состоянием беременной пациентки с участием специалистов различных профилей.
Исследования, проведенные на кормящих яванских макаках, с использованием доз, которые значительно (вплоть до х 25) превышали стандартную недельную поддерживающую внутривенную дозу Герцептина у человека (2 мг/кг), показало, что трастузумаб выделяется с грудным молоком. Наличие трастузумаба в сыворотке новорожденных макак не ассоциировалось с какими-либо нежелательными воздействиями на их рост или развитие в период с рождения до 30 дней жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Учитывая, что человеческий IgG1 выделяется в грудном молоке человека, и отсутствие достоверных данных о влиянии препарата на здоровье ребенка, женщинам не рекомендуется кормить детей грудью во время получения терапии препаратом Герцептин и в течение 7 месяцев после получения последней дозы препарата
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Герцептин оказывает нулевое или ничтожное влияние на способность к управлению автотранспортом или работе с механизмами. Однако в случае появления симптомов реакций в месте введения инъекции пациентам рекомендуется дождаться ослабления симптомов прежде, чем садиться за руль или приступать к управлению механизмами.
Передозировка
Однократные подкожные дозы Герцептина (до 960 мг) не приводили к появлению нежелательных реакций.
Форма выпуска и упаковка
По 5 мл препарата в стеклянный флакон (стекло гидролитического типа 1 ЕФ/ФСША), укупоренный пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Срок хранения
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
При температуре от 2 °С до 8 °С, в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
Производитель и упаковщик
Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария
F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg СН-4303 Kaiseraugst, Switzerland
Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения
Рош Реджистрэйшн Лимитед, Великобритания
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire park, Welwyn Garden City, AL7 1TW, United Kingdom
Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
050000, г.Алматы, ул. Кунаева, 77
Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж
Тел.: +7 (727) 321 24 24
Факс: + 7 (727) 321 24 25
e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Торговое наименование препарата
Международное непатентованное наименование
Лекарственная форма
лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий
Состав
Описание
Лиофилизат от белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Трастузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела которые избирательно взаимодействуют с внеклеточным доменом рецепторов эпидермального фактора роста человека 2 типа (HER2). Эти антитела представляют собой IgGi состоящие из человеческих регионов (константные участки тяжелых цепей) и определяющих комплементарность мышиных участков антитела pl85 HER2 к HER2. Прото-онкоген HER2 или с-егВ2 кодирует трансмембранный рецептороподобный белок с молекулярной массой 185 кДа который структурно подобен другим членам семейства рецепторов эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессия HER2 обнаруживается в ткани первичного рака молочной железы (РМЖ) у 15-20% пациентов.
Общая частота выявления HER2- положительного статуса в ткани распространенного рака желудка при скрининге пациентов составила 15% ИГХ (метод иммуно-гистохимической реакции) 3+ и ИГХ2+/ FISH+ (метод гибридизации insitu) или 22.1% при применении более широкого определения ИГХЗ+ или FISH+. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток опухоли что в свою очередь вызывает постоянную активацию рецептора HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD р 105) может попадать («слущиваться») в кровоток и определяться в образцах сыворотки крови. Исследования показывают что пациенты с раком молочной железы у которых отмечена амплификация или гиперэкспрессия HER2 в ткани опухоли обладают меньшей выживаемостью без признаков заболевания по сравнению с пациентами без амплификации или гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли.
Трастузумаб блокирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2 invivo и invitro. Invitro антитело-зависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.
В исследовании неоадъювантной-адъювантной терапии раннего рака молочной железы (медиана последующего наблюдения >70 месяцев) у 10.1 % пациентов получавших препарат Герцептин® внутривенно появились антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были выявлены по сравнению с исходным уровнем у 2 из 30 пациентов получавших препарат Герцептин® для внутривенного введения.
Клиническая значимость этих антител неизвестна. Данные антитела не оказывали влияния на фармакокинетику эффективность (определяемую по полному патологическому ответу и выживаемости без событий) и безопасность (определяемую по частоте инфузионных реакций) препарата Герцептин® при внутривенном введении.
Данные по иммуногенности при применении препарата Герцептин® для лечения рака желудка отсутствуют.
Фармакокинетика:
Фармакокинетика трастузумаба оценивалась на основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием двухкамерной модели с параллельным линейным и нелинейным выведением из центральной камеры. Благодаря нелинейному выведению уменьшение концентрации препарата сопровождалось увеличением общего клиренса. Линейный клиренс составил 0.127 л/день у пациентов с раком молочной железы (метастатический рак молочной железы (мРМЖ) и ранний рак молочной железы (рРМЖ)) и 0.176 л/день у пациентов с распространенным раком желудка. Значения нелинейных параметров выведения по модели Михаэлиса-Ментен составили 8.81 мг/день для максимальной скорости выведения (Vmax) и 8.92 мг/л для константы Михаэлиса-Ментен (Кm). Объем распределения в центральной камере составил 2.62 л у пациентов с РМЖ и 3.63 л у пациентов с распространенным раком желудка.
Режим дозирования
Тип опухоли
Cmin
(мкг/мл)
Стах
(мкг/мл)
(мкг.день/мл)
4 м г/кг + 2мг/кг 1 раз в неделю
Режим дозирования
опухолиI
N- число пацие нтов
Cmin.ss
(мкг/мл)
Cmax.ss
(мкг/мл)
AUCSS(мкг.день/м л)
Время
ДО достиже НИЯ равнове сного состоян ИЯ (недели)
Диапазон значений общего клиренса в равновесн ом состоянии (л/день)
2 м г/кг 1 раз в неделю
Отмывочный период (washout time period) трастузумаба после внутривенного введения оценивался с помощью популяционного фармакокинетического моделирования. По крайней мере у 95% пациентов концентрация трастузумаба в сыворотке крови достигает значения ® на репродуктивную способность. Результаты исследований у животных не выявили признаков нарушения фертильности или негативного влияния на плод.
Женщинам детородного потенциала во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после окончания лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
В случае наступления беременности во время лечения или в течение 7 месяцев после последней дозы препарата необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная продолжит получать терапию препаратом Герцептин® то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей разных специальностей (см. также раздел «Противопоказания»).
Период грудного вскармливания
Вскармливание грудным молоком не рекомендуется во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии препаратом Герцептин® (см. также раздел «Противопоказания»).
Способ применения и дозы:
Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин ® является обязательным.
Препарат Герцептин® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических так и в стационарных условиях.
Перед применением препарата Герцептин® необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться что лекарственная форма препарата соответствует назначенной пациенту («лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» а не «раствор для подкожного введения»).
Герцептин® в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения и должен применяться только внутривенно.
Переход с лекарственной формы для внутривенного введения на лекарственную форму для подкожного введения и наоборот при введении один раз в 3 недели изучался в клиническом исследовании.
Чтобы не допустить ошибочного введения препарата Кадсила® (трастузумаб эмтанзин) вместо препарата Герцептин® (трастузумаб) перед приготовлением раствора для инфузии и его введением пациенту необходимо проверить этикетку на флаконе.
Герцептин® в лекарственной форме «лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий» вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Внимание!
Герцептин® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Герцептин® совместим с инфузионными пакетами изготовленными из поливинилхлорида полиэтилена и полипропилена.
Приготовление раствора
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Инструкция по приготовлению концентрата
Содержимое флакона с препаратом Герцептин ® растворяют в 20 мл поставляемой вместе с препаратом бактериостатической воде для инъекций содержащей 1.1% бензилового спирта в качестве антимикробного консерванта. В результате получается концентрат раствора пригодный для многократного использования содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл и имеющий pH 6.0.
Во время растворения следует аккуратно обращаться с препаратом. При растворении следует избегать избыточного пенообразования последнее может затруднить набор нужной дозы препарата из флакона.
1. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с 440 мг препарата Герцептин® направляя струю жидкости прямо на лиофилизат.
2. Для растворения аккуратно покачать флакон вращательными движениями.
Не встряхивать!
Концентрат раствора препарата Герцептин® приготовленный на бактериостатической воде для инъекций стабилен в течение 28 дней при температуре 2-8°С. Приготовленный концентрат содержит консервант и поэтому может использоваться многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток концентрата следует уничтожить. Не замораживать! В качестве растворителя препарата Герцептин ® 440 мг допускается использование стерильной воды для инъекций (без консерванта). Применения других растворителей следует избегать. В случае использования в качестве растворителя стерильной воды для инъекций концентрат физически и химически стабилен только в течение 24 часов при температуре 2-8°С и должен быть уничтожен по истечении этого времени. Не замораживать!
Инструкция по приготовлению раствора для инфузии
Определить объем раствора:
— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба равной 4 мг/кг массы тела или поддерживающей дозы равной 2 мг/кг определяется по следующей формуле:
Объем (мл)=масса тела (кг) х доза (4 мг/кг нагрузочная или 2 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл концентрация приготовленного раствора)
— необходимый для введения нагрузочной дозы трастузумаба равной 8 мг/кг массы тела или поддерживающей дозы равной 6 мг/кг каждые 3 недели определяется по следующей формуле:
Объем (мл) = масса тела (кг) х доза (8 мг/кг нагрузочная или 6 мг/кг поддерживающая)/ 21 (мг/мл концентрация приготовленного раствора)
Из флакона с приготовленным концентратом следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Затем инфузионный пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора избегая ценообразования. Перед введением раствор следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят сразу после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор для инфузии может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°С если растворение концентрата и приготовление раствора для инфузии происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист готовивший раствор.
Инструкции по утилизации неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности
Попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и расходных материалов:
— Иглы и шприцы нельзя использовать повторно.
— Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).
Утилизацию препарата Герцептин® и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.
Стандартный режим дозирования
Во время каждого введения трастузумаба необходимо тщательно наблюдать за пациентом на предмет появления озноба лихорадки и других инфузионных реакций (в течение 6 ч после начала первой инфузии и в течение 2 ч после начала последующих инфузий). Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции. Возобновление инфузии возможно после исчезновения симптомов инфузионных реакций легкой и умеренной степени тяжести согласно NCI-CTC (общие критерии токсичности Национального института рака в США). Следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин® в случае развития тяжелых или жизнеугрожающих инфузионных реакций
Метастатический рак молочной железы
Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом
Паклитаксел или доцетаксел вводились на следующий день после введения препарата Герцептин ® (рекомендации по дозированию см. в соответствующих инструкциях по медицинскому применению) или сразу же после последующего введения препарата Герцептин® если при предшествовавшем введении Герцептин® переносился хорошо. Применение в комбинации с ингибитором ароматазы
Герцептин® и анастрозол вводились в день 1. Ограничений по времени введения препарата Герцептин® и анастрозола не было (рекомендации по дозированию см. в инструкции по медицинскому применению анастрозола или других ингибиторов ароматазы).
Ранние стадии рака молочной железы
При еженедельном введении Герцептин® вводится в нагрузочной дозе 4 мг/кг массы тела далее в поддерживающей 2 мг/кг массы тела один раз в неделю. Поддерживающая доза вводится через 1 неделю после нагрузочной. Нагрузочная доза вводится в виде 90- минутной внутривенной капельной инфузии. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Введение через 3 недели
При введении через 3 недели нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела (в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии).
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии. Применение препарата Герцептин® при ранних стадиях рака молочной железы изучено в комбинации с химиотерапией согласно схемам описанным ниже:
Применение в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом
80 мг/м 2 в виде длительной внутривенной (в/в) инфузии еженедельно в течение 12 недель или 175 мг/м 2 в виде длительной в/в инфузии каждые 3 недели в течение 4 циклов (в день 1 каждого цикла).
100 мг/м 2 в виде в/в инфузии в течение 1 ч каждые 3 недели в течение 4 циклов (начиная в день 2 в цикле 1 далее в день 1 в каждый последующий цикл).
начиная с первой дозы паклитаксела или доцетаксела Герцептин® вводился согласно еженедельной схеме во время химиотерапии (нагрузочная доза 4 мг/кг далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю).
В дальнейшем монотерапия препаратом Герцептин® продолжалась согласно еженедельной схеме после применения в комбинации с паклитакселом или согласно введению через 3 недели после применения в комбинации с доцетакселом. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин® от момента первого введения составила 1 год независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если паклитаксел или доцетаксел и препарат Герцептин® должны были вводиться в один день то паклитаксел или доцетаксел вводился первым.
Применение в комбинации с доцетакселом и карбоплатином
Доцетаксел/Карбоплатин (каждые 3 недели в течение 6 циклов начиная со дня 2 первого цикла далее в день 1 в каждый последующий цикл):
Герцептин® совместно с химиотерапией вводился согласно еженедельной схеме (нагрузочная доза 4 мг/кг далее в поддерживающей дозе 2 мг/кг каждую неделю). После химиотерапии монотерапия препаратом Герцептин® продолжалась согласно введению через 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин® от момента первого введения составила 1 год независимо от количества полученных или пропущенных доз. Если доцетаксел карбоплатин и препарат Герцептин® должны были вводиться в один день то первым вводился доцетаксел за которым следовал карбоплатин далее Герцептин®.
Герцептин® вводился согласно режиму каждые 3 недели в комбинации с неоадъювантной химиотерапией (10 циклов):
доксорубицин 60 мг/м 2 и паклитаксел 150 мг/м 2 каждые 3 недели в течение 3 циклов; далее паклитаксел 175 мг/м 2 каждые 3 недели в течение 4 циклов;
далее циклофосфамид метотрексат и фторурацил в день 1 и 8 каждые 4 недели в течение 3 циклов.
После проведения оперативного вмешательства адъювантная монотерапия препаратом Герцептин® продолжалась согласно режиму каждые 3 недели. Общая продолжительность терапии препаратом Герцептин® составила 1 год.
Распространенный рак желудка
Введение через 3 недели
Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии.
Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела каждые 3 недели. Поддерживающая доза вводится через 3 недели после нагрузочной. Если предшествующая нагрузочная доза переносилась хорошо препарат можно вводить в виде 30-минутной капельной инфузии.
Метастатический и ранние стадии РМЖ и распространенный рак желудка
Лечение препаратом Герцептин® у пациентов с метастатическим РМЖ или распространенным раком желудка проводится до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Пациенты с ранними стадиями РМЖ должны получать терапию препаратом Герцептин® в течение 1 года или до рецидива заболевания или развития неприемлемой токсичности (в зависимости от того что произойдет быстрее). Лечение препаратом Герцептин® пациентов с ранними стадиями РМЖ свыше одного года не рекомендуется.
Пропуск в плановом введении
Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее следует как можно быстрее ввести препарат в обычной поддерживающей дозе (еженедельный режим: 2 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 6 мг/кг массы тела) не ожидая следующего планового введения. Далее вводить препарат в поддерживающей дозе через 7 дней или 21 день в соответствии с еженедельным режимом или режимом каждые 3 недели соответственно.
Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней необходимо как можно быстрее снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба (еженедельный режим: 4 мг/кг массы тела; режим каждые 3 недели: 8 мг/кг массы тела) в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе
через 7 дней или 21 день в соответствии с еженедельным режимом или режимом каждые 3 недели соответственно.
В период возникновения обратимой миелосупрессии вызванной химиотерапией курс терапии препаратом Герцептин® может быть продолжен после снижения дозы химиотерапии или временной ее отмены (согласно соответствующим рекомендациям в инструкциях по применению паклитаксела доцетаксела или ингибитора ароматазы) при условии тщательного контроля осложнений обусловленных нейтропенией.
При снижении фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ в %) на Ж) единиц от исходной И ниже значения 50% лечение должно быть приостановлено. Повторная оценка ФВЛЖ должна быть проведена приблизительно через 3 недели. При отсутствии улучшения показателя ФВЛЖ или его дальнейшем снижении или при появлении симптомов застойной сердечной недостаточности (ЗСН) необходимо рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Герцептин® если только польза для конкретного пациента не превосходит риски. Все эти пациенты должны быть направлены к кардиологу для проведения обследования и находиться под наблюдением.
Особые указания по дозированию
Пациенты пожилого возраста
Снижение дозы препарата Герцептин® у пациентов ≥65 лет не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменение дозы препарата Герцептин® у пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек не требуется. В связи с ограниченными данными дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек не представляется возможным.
Пациенты с печеночной недостаточностью
В связи с отсутствием данных дать рекомендации по дозированию препарата у пациентов с нарушением функции печени не представляется возможным.
Побочные эффекты:
В настоящее время наиболее серьезными и/или частыми нежелательными реакциями о которых сообщалось при использовании препарата Герцептин ® являются: дисфункция сердца инфузионные реакции гематотоксичность (в частности нейтропения) инфекции и нарушения со стороны легких.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10) часто (≥1/100 но ® как в монотерапии так и в комбинации с химиотерапией в базовых клинических исследованиях и при постмаркетинговом использовании. Частота указана в соответствии с максимально встречавшейся в базовых клинических исследованиях.
Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Застойная сердечная недостаточность II-IV функционального класса по NYHA (классификация Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов) является частой нежелательной реакцией при применении препарата Герцептин ® и ассоциировалась с фатальным исходом. У пациентов получавших препарат Герцептин® наблюдались следующие признаки и симптомы нарушения функции сердца: одышка ортопноэ усиление кашля отек легких ритм «галопа» или снижение фракции выброса левого желудочка. В 3 базовых клинических исследованиях применения препарата Герцептин® в комбинации с адъювантной химиотерапией частота сердечной дисфункции 3/4 степени (а именно симптоматическая застойная таковой у пациентов получавших только химиотерапию (т.е. без препарата Герцептин ® ) и получавших препарат Герцептин® последовательно после терапии таксанами (0.3-0.4%). Частота была наибольшей у пациентов получавших Герцептин® совместно с таксанами (2.0%). Опыт использования препарата Герцептин ®) в комбинации с низкодозовыми режимами антрациклинов в неоадъювантной терапии ограничен.
При применении препарата Герцептин® в течение одного года после завершения адъювантной химиотерапии сердечная недостаточность III-IV функционального класса по NYHA наблюдалась у 0.6% пациентов при медиане наблюдения 12 месяцев и у 0.8% пациентов при медиане наблюдения 8 лет. Частота легкой симптоматической и бессимптомной дисфункции левого желудочка составила 4.6%.
В базовых клинических исследованиях при метастатическом РМЖ частота сердечной дисфункции при внутривенном введении препарата Герцептин ® в сочетании с паклитакселом варьировала от 9% до 12% по сравнению с 1%-4% для монотерапии паклитакселом. Для монотерапии препаратом Герцептин ® частота составила 6%-9%. Наибольшая частота сердечной дисфункции наблюдалась у пациентов получающих Герцептин ® одновременно с антрациклинами/циклофосфамидом (27%) что значительно выше чем для терапии антрациклинами/циклофосфамидом (7%- 10%). В исследовании с проспективным мониторингом функции сердца частота симптоматической ЗСН составила 2.2% у пациентов получавших препарат Герцептин® и доцетаксел по сравнению с 0% у пациентов получавших монотерапию доцетакселом. У большинства пациентов (79%) с сердечной дисфункцией наблюдалось улучшение состояния после получения стандартной терапии ЗСН.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
Подсчитано что около 40% пациентов получающих Герцептин® испытывают инфузионные реакции в той или иной форме. Однако большинство инфузионных реакций являются легкими и умеренными по степени тяжести (согласно NCI-CTC) и имеют тенденцию возникать в начале лечения т.е. во время 12 и 3-ей инфузии при последующих введениях возникают реже. Реакции включают в себя следующие симптомы: озноб лихорадка одышка артериальная гипотензия хрипы в легких бронхоспазм тахикардия снижение насыщения гемоглобина кислородом респираторный дистресс-синдром сыпь тошнота рвота и головная боль.
Частота инфузионных реакций всех степеней тяжести варьирует и зависит от показания методологии сбора информации а также от того вводился ли Герцептин® совместно с химиотерапией или применялся в монотерапии.
Тяжелые анафилактические реакции требующие немедленных дополнительных медицинских вмешательств чаще всего могут возникать во время первой или второй инфузии препарата Герцептин ® такие реакции ассоциировались с летальным исходом.
В отдельных случаях наблюдались анафилактоидные реакции.
Очень часто возникали фебрильная нейтропения лейкопения анемия тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько выше при применении трастузумаба в комбинации с доцетакселом после терапии препаратами антрациклинового ряда.
Нарушения со стороны легких
С применением препарата Герцептин® нежелательные явления со стороны легких (в том числе с фатальным исходом). Данные реакции включают в себя (но не ограничиваются): инфильтраты в легких острый респираторный дистресс-синдром пневмонию пневмонит плевральный выпот острый отек легких и дыхательную недостаточность.
Переход с лекарственной формы для внутривенного введения препарата Герцептин ® на лекарственную форму для подкожного введения и наоборот
В целом переход с лекарственной формы для внутривенного введения препарата Герцептин® на лекарственную форму для подкожного введения и наоборот у пациентов с ранними стадиями HER2- положительного РМЖ переносился хорошо. Частота серьезных нежелательных явлений нежелательных явлений 3 степени тяжести и прекращения терапии из-за развития нежелательных явлений до перехода на другую лекарственную форму была низкой ( ® в разовых дозах более 10 мг/кг не изучалось. Препарат Герцептин® в дозах ≤10 мг/кг переносился хорошо.
Взаимодействие:
Специальные исследования лекарственных взаимодействий препарата Герцептин® у человека не проводились.
В клинических исследованиях клинически значимых взаимодействий между препаратом Герцептин® и одновременно применяемыми препаратами не отмечалось.
В случаях когда препарат Герцептин® применялся в комбинации с доцетакселом карбоплатином или анастрозолом фармакокинетика вышеназванных препаратов не изменялась.
Концентрации паклитаксела и доксорубицина и их основных метаболитов (6-альфа- гидроксипаклитаксел и доксорубицинол) не изменяются в присутствии трастузумаба. Тем не менее трастузумаб может повысить общую экспозицию одного из метаболитов доксорубицина (7-дезокси-13-дигидродоксорубицинон). Биологическая активность этого метаболита и клиническое значение повышения его экспозиции неизвестны. В присутствии паклитаксела и доксорубицина изменений в концентрации трастузумаба не наблюдалось.
Результаты изучения фармакокинетики капецитабина и цисплатина при использовании в комбинации с трастузумабом или без него предполагают что экспозиция биологически активных метаболитов капецитабина (например фторурацил) не изменялась при одновременном применении цисплатина или цисплатина и трастузумаба. Однако были зарегистрированы более высокие концентрации капецитабина и более длительный период его полувыведения при комбинации с трастузумабом. Данные также указывают что фармакокинетика цисплатина не изменялась при одновременном применении капецитабина или капецитабина в комбинации с трастузумабом.
Герцептин® не совместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Герцептин® нельзя смешивать или растворять вместе с другими лекарственными препаратами.
Признаков несовместимости между раствором препарата Герцептин® и инфузионными пакетами изготовленными из поливинилхлорида полиэтилена или полипропилена не наблюдалось.
Особые указания:
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование и номер серии препарата.
Информация представленная в данной инструкции относится исключительно к препарату Герцептин®.
Терапия препаратом Герцептин® должна назначаться только врачом имеющим опыт лечения онкологических заболеваний.
Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
HER2 тестирование должно быть проведено в специализированной лаборатории которая может обеспечить контроль качества процедуры тестирования.
Герцептин® должен использоваться у пациенток с метастатическим РМЖ или ранними стадиями РМЖ только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2 определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ) или амплификации гена HER2 определенной методом гибридизации insitu (FISH или CISH). Следует использовать точные и валидированные методы определения.
Герцептин® должен использоваться у пациентов с метастатическим раком желудка только при наличии опухолевой гиперэкспрессии HER2 определенной методом ИГХ как ИГХ2+ и подтвержденной результатами SISH или FISH или ИГХЗ+. Следует использовать точные и валидированные методы определения.
В настоящее время отсутствуют данные из клинических исследований о пациентах получавших Герцептин® повторно после применения в адъювантной терапии.
Пациенты получающие Герцептин ® в качестве монотерапии или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом особенно после химиотерапии включающей антрациклины (доксорубицин или эпирубицин) имеют повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (II-IV функциональный класс по NYHA) или бессимптомных нарушений функции сердца. Тяжесть этих явлений может варьировать от средней до тяжелой степени. Эти явления могут привести к смертельному исходу. Кроме этого необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечнососудистым риском например у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией документально подтвержденной ишемической болезнью сердца застойной сердечной недостаточностью фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ® большинство пациентов с побочными реакциями со стороны сердца продолжили терапию без проявления дополнительных клинически значимых реакций со стороны сердца.
Метастатический рак молочной железы
Не рекомендуется применять препарат Герцептин ® совместно в комбинации с антрациклинами для лечения метастатического рака молочной железы.
Риск развития дисфункции сердца у пациентов с метастатическим раком молочной железы повышен при предшествующей терапии антрациклинами однако он ниже по сравнению с таковым при одновременном применении антрациклинов и препарата Герцептин®.
Ранние стадии рака молочной железы
Пациентам с ранними стадиями рака молочной железы следует проводить кардиологическое обследование перед началом лечения каждые 3 месяца во время терапии и каждые 6 месяцев после её окончания в течение 24 месяцев с момента введения последней дозы препарата. Рекомендуется более длительный мониторинг после лечения препаратом Герцептин ® в комбинации с антрациклинами с частотой обследований 1 раз в год в течение 5 лет с момента введения последней дозы препарата Герцептин ® или далее если наблюдается постоянное снижение ФВЛЖ.
Лечение препаратом Герцептин® не рекомендуется пациентам на ранних стадиях РМЖ (адъювантная и неоадъювантная терапия) с: инфарктом миокарда в анамнезе; стенокардией требующей лечения; ЗСН (II-IV функциональный класс по NYHA) в анамнезе или в настоящее время; ФВЛЖ ниже 55%; другими кардиомиопатиями; аритмиями требующими лечения; клинически значимыми пороками сердца; плохо контролируемой артериальной гипертензией за исключением артериальной гипертензии поддающейся стандартной медикаментозной терапии; гемодинамически значимым перикардиальным выпотом поскольку эффективность и безопасность применения препарата у таких пациентов не изучены.
Не рекомендуется применять препарат Герцептин® совместно в комбинации с антрациклинами в составе адъювантной терапии.
У пациентов с ранними стадиями РМЖ получавших Герцептин® после химиотерапии на основе антрациклинов наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных нежелательных явлений со стороны сердца по сравнению с таковыми получавшими химиотерапию доцетакселом и карбоплатином (режимы не содержащие препараты антрациклинового ряда). При этом разница была больше в случаях совместного применения препарата Герцептин® и таксанов чем при последовательном использовании. Независимо от использовавшегося режима большинство симптоматических кардиальных явлений возникало в первые 18 месяцев лечения. В одном из 3 проведенных базовых исследований (с медианой периода последующего наблюдения 5.5 лет) наблюдалось продолжительное увеличение кумулятивной частоты симптоматических кардиальных явлений или явлений связанных со снижением ФВЛЖ: у 2.37% пациентов получавших Герцептин® совместно с таксанами после терапии антрациклинами по сравнению с 1% пациентов в группах сравнения (в группе терапии антрациклинами и циклофосфамидом далее таксанами и в группе терапии таксанами карбоплатином и препаратом Герцептин®).
Для пациентов с ранними стадиями РМЖ которым может быть назначена неоадъювантная-адъювантная терапия применение препарата Герцептин® совместно с антрациклинами рекомендовано только в случае если они ранее не получали химиотерапию и только при использовании низкодозовых режимов терапии антрациклинами (максимальная суммарная доза доксорубицина 180 мг/м 2 или эпирубицина 360 мг/м 2 ).
У пациентов получивших полный курс низкодозовых антрациклинов и Герцептин® в составе неоадъювантной терапии не рекомендуется проведение дополнительной цитотоксической химиотерапии после проведения хирургического вмешательства. Во всех других случаях решение о необходимости дополнительной цитотоксической химиотерапии принимается на основании индивидуальных факторов.
Опыт применения трастузумаба совместно с низкодозовыми режимами терапии антрациклинами ограничен двумя исследованиями.
При применении препарата Герцептин* в лекарственной форме для внутривенного введения совместно с неоадъювантной химиотерапией включавшей три цикла доксорубицина (суммарная доза 180 мг/м 2 ) в клиническом исследовании частота симптоматического нарушения функции сердца составила 1.7%.
При применении препарата Герцептин® в лекарственной форме для внутривенного введения совместно с неоадъювантной химиотерапией включавшей 4 цикла эпирубицина (суммарная доза 300 мг/м 2 ) в клиническом исследовании частота развития сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составила 0.3% при медиане наблюдения >70 месяцев.
Клинический опыт применения у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничен.
Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности
При введении препарата Герцептин® возникали серьезные инфузионные реакции: одышка артериальная гипотензия хрипы в легких артериальная гипертензия бронхоспазм суправентрикулярная тахиаритмия снижение насыщения гемоглобина кислородом анафилаксия респираторный дистресс-синдром крапивница и ангионевротический отек. Для снижения риска возникновения этих явлений может быть использована премедикация. Большинство этих реакций возникало во время инфузии или в течение 2.5 ч от начала первого введения. При возникновении инфузионной реакции следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата и тщательно наблюдать за пациентом до устранения всех симптомов. Для купирования этих симптомов возможно применение анальгетиков/антипиретиков таких как парацетамол или антигистаминных препаратов таких как дифенгидрамин. Большинство пациентов после разрешения симптомов инфузионных реакций смогли продолжить терапию препаратом Герцептин®.
Эффективная терапия серьезных реакций заключается в применении бета- адреностимуляторов глюкокортикостероидов ингаляции кислорода. В случае развития тяжелых или жизнеугрожающих инфузионных реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении дальнейшей терапии препаратом Герцептин®.
В редких случаях данные реакции ассоциировались с фатальным исходом. Риск развития летальных инфузионных реакций выше у пациентов с одышкой в покое вызванной метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями поэтому таким пациентам не следует проводить терапию препаратом Герцептин®.
Сообщались случаи при которых после первоначального улучшения наблюдалось ухудшение состояния а также случаи с отсроченным стремительным ухудшением состояния. Летальный исход возникал в течение часов или одной недели после инфузии. В очень редких случаях у пациентов появлялись симптомы инфузионных реакций или легочные симптомы (через более чем 6 ч после начала введения препарата Герцептин®). Следует предупредить пациентов о возможном отсроченном развитии этих симптомов и о необходимости немедленного контакта с лечащим врачом в случае их возникновения.
Нарушения со стороны легких
При применении препарата Герцептин® в пострегистрационном периоде регистрировались тяжелые явления со стороны легких которые иногда сопровождались летальным исходом. Кроме того наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ) включая легочные инфильтраты острый респираторный дистресс-синдром пневмонию пневмонит плевральный выпот острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска ассоциированные с ИБЛ включают: ранее проводимую или сопутствующую терапию другими противоопухолевыми препаратами которые как известно связаны с ИБЛ (таксаны гемцитабин винорельбин и лучевая терапия). Данные явления могут возникать как проявления инфузионных реакций так и отсрочено. Риск тяжелых реакций со стороны легких выше у пациентов с метастатическим поражением легких сопутствующими заболеваниями сопровождающимися одышкой в покое. Поэтому такие пациенты не должны получать препарат Герцептин®. Следует соблюдать осторожность особенно у пациентов получающих сопутствующую терапию таксанами из-за развития пневмонита.
Бензиловый спирт содержащийся в качестве консерванта в бактериостатической воде для инъекций прилагающейся к каждому многодозовому флакону 440 мг оказывает токсическое действие у новорожденных и детей до 3 лет.
При применении препарата Герцептин® у больного с гиперчувствительностью к бензиловому спирту препарат нужно растворять водой для инъекций при этом из каждого многодозового флакона можно отбирать только одну дозу. Оставшийся препарат следует выбрасывать (инструкцию по утилизации см. выше).
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. В случае возникновения симптомов инфузионных реакций пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами до полного разрешения симптомов.
Форма выпуска/дозировка:
Упаковка:
По 440 мг трастузумаба во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ) укупоренный пробкой из бутилкаучука обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой светло-зеленого цвета.
По 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ) укупоренный пробкой из бутилкаучука обжатый алюминиевым колпачком и закрытый пластмассовой крышкой белого цвета.
1 флакон с препаратом (лиофилизат) и 1 флакон с растворителем вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
Условия хранения:
Хранить при температуре 2-8°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Условия отпуска
Производитель
Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Grenzacherstrasse 124, CH-4070 Basel, Switzerland, Швейцария