Ггтп в крови что это такое повышен у женщины причины

Гамма-глютамилтрансфераза (гамма-глютамилтранспептидаза) катализирует перенос гамма-глютамила на аминокислоту или пептид. ГГТП является мембрано-связанным ферментом.

Изменение активности ГГТП в сыворотке имеет большое диагностическое значение при заболеваниях печени и гепато-билиарного тракта. Этот фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза.

ГГТП многозначна в диагностическом отношении. По крайней мере, 5 процессов служат причиной повышения ее активности в крови:

— некроз печеночных клеток;

— нарушение оттока желчи – холестаз;

— опухолевый рост в печени;

— лекарственные повреждения печени.

Такая этиологическая разновидность механизмов повышения ГГТП требует очень осторожной и тщательной оценки причин этой гиперферментемии. Обнаружение высокой активности ГГТП заставляет искать причину этого повышения. Как «отсеивающий» тест и контроль за течением известного патологического процесса, исследование ГГТП буквально незаменимо по клиническому значению.

Определение активности ГГТП используется для установления факта повреждения печеночных клеток и обычно повыышается в 90% случаев заболеваний печени. В большинстве случаев у таких больных в крови наблюдается повышение активности АЛТ и ГГТП. Изолированное повышение активности ГГТП наблюдается у 6-20% больных с патологией гепато-билиарной системы.

При острых гепатитах активность ГГТП повышается раньше, чем активность АЛТ. На пике заболевания активность ГГТП ниже (повышена в 2-5 раз), чем активность АЛТ, и нормализуется значительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТП в качестве контроля выздоровления больного.

Повышение активности ГГТП более чем в 3 раза вызывают антиконвульсантные препараты, жировая дистрофия печени и сердечная недостаточность.

Источник

Что такое гиперлипопротеинемия? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Колесниченко Ирины Вячеславовны, кардиолога со стажем в 24 года.

Определение болезни. Причины заболевания

Это состояние является частным случаем дислипидемии.

Заболевание может долго протекать без симптомов и выявляться случайно после сдачи анализов. При длительном течении болезни развивается атеросклероз, который приводит к сужению сосудов. Симптомы зависят от того, какие артерии поражены:

Липопротеины — это растворимые в воде частицы, состоящие из жиров (липидов) и белков (апопротеинов). Они очень важны для организма, поскольку переносят витамины, гормоны и жиры, которые поступают с пищей и синтезируются в печени.

Распространённость

Причины гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии бывают первичными и вторичными. Первичные формы имеют врождённую природу, но встречаются довольно редко: ими страдают 0,25 % населения.

К врождённым гиперлипидемиям относятся:

Вторичные гиперлипопротеинемии обусловлены различными заболеваниями, приёмом некоторых лекарств и неправильным образом жизни.

Наиболее часто заболевание развивается при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, нефротическом синдроме, гипотиреозе, ожирении, желчнокаменной болезни, холестазе, анорексии, частичной или полной потере жировой ткани (липодистрофии), болезнях накопления гликогена, сильном стрессе, сепсисе, беременности, остром гепатите, системной красной волчанке и лимфоме.

Лекарства, которые могут привести к гиперлипопротеинемии:

К развитию гиперлипопротеинемии часто приводит неправильный образ жизни на фоне хронических заболеваний. К неблагоприятным факторам относятся:

Также важно отметить причины, из-за которых снижается уровень ЛПВП. Помимо курения, к ним относятся недостаточное питание и ожирение. Концентрация защитных липопротеинов может уменьшаться при приёме бета-блокаторов и анаболических стероидов.

Уровень общего холестерина может быть выше нормы и у здоровых людей, например при неправильной подготовке к анализу крови и во время беременности.

Гиперлипопротеинемия при беременности

У беременных женщин уровень общего холестерина повышается в 1,5–2 раза. Он резко возрастает в начале II триместра, когда активно формируется плацента. Холестерин — это основа для её клеток, поэтому чем больше срок беременности, тем выше его уровень.

Симптомы гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемия может длительное время протекать бессимптомно. Повышенный уровень вредных липидов выявляется при анализах, но клинические симптомы долго не возникают.

При врождённых гиперлипопротеинемиях, вызванных генетическими факторами, симптомы появляются рано. Уровень холестерина при врождённых формах болезни всегда выше 6,5 ммоль/л. Он колеблется от 7 до 13 ммоль/л и выше.

Симптомы первичной гиперлипопротеинемии

К характерным проявлениям гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, при которой человек наследует дефектный ген от обоих родителей, относятся:

При семейной гипертриглицеридемии в крови повышается уровень триглицеридов (до 2,8–8,5 ммоль/л) и липопротеинов очень низкой плотности.

Симптомы вторичной гиперлипопротеинемии

При вторичных гиперлипопротеинемиях симптомы зависят от расположения поражённых атеросклерозом артерий, степени и количества вовлечённых сосудов.

Долгое время уровень вредных липопротеинов растёт, а содержание защитных липопротеинов снижается, но симптомы отсутствуют. Они появляются по мере развития атеросклероза.

К таким признакам относятся:

В зависимости от того, какие артерии повреждены атеросклерозом, возникают следующие симптомы:

Патогенез гиперлипопротеинемии

Первичные гиперлипопротеинемии вызваны мутациями в генах, которые ответственны за образование и работу рецепторов к липопротеинам низкой плотности. При гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии ЛПНП-рецепторы могут быть наполовину полноценными, а при гомозиготной форме — практически полностью отсутствовать. Из-за этого дефекта рецепторы не захватывают липопротеины, они хуже распадаются и не выводятся из организма, поэтому их уровень в крови растёт.

При вторичных гиперлипопротеинемиях повреждается внутренняя оболочка артерий и в неё активно проникают липопротеины.

Липопротеины подразделяются на два вида:

Атерогенность зависит от размеров и физико-химических свойств липопротеиновых частиц.

Липопротеины очень низкой плотности и липопротеины низкой плотности (ЛПОНП и ЛПНП) являются атерогенными и проникают во внутреннюю оболочку артерий (интиму) при повреждении эндотелия.

Дисфункцию эндотелия артерий вызывают:

Под влиянием этих факторов эндотелий разрыхляется и истончается. Расширяются щели между клетками, возникает отёк, клетки и волокнистые структуры внутренней оболочки артерий разъединяются, и частицы атерогенных липопротеинов проникают в интиму артерий.

Затем к этим частицам присоединяется глюкоза. Процесс модификации липопротеинов называется гликозилированием, или гликированием. Он особенно интенсивен при сахарном диабете и избытке глюкозы в крови. В результате нарушается взаимодействие ЛПНП с рецепторами клеток, замедляется распад липопротеинов и, следовательно, развивается гиперлипопротеинемия. Гликирование защитных ЛПВП ускоряет их распад.

Второй путь модификации липопротеинов низкой плотности — пероксидация, или перекисное окисление. Это важнейший фактор развития атеросклероза. В организме постоянно образуются свободные радикалы: ионы, атомы или молекулы с одним неспаренным электроном на своей орбите. Поскольку у них есть свободное место для электрона, они стремятся отнять его у других молекул. Так окисляются любые соединения, с которыми они соприкасаются. Пероксидация ЛПНП делает их высокоатерогенными.

Следующий этап атерогенеза — пропитывание интимы артерий циркулирующими лейкоцитами (моноцитами), которые трансформируются в макрофаги. Они захватывают модифицированные ЛПНП, содержание холестерина в макрофагах быстро нарастает, и они превращаются в пенистые клетки.

Пенистые клетки остаются в интиме артерий и погибают. При этом они выделяют накопленный холестерин, который образует липидные пятна и полоски, а затем атеросклеротические бляшки.

Одним из наиболее серьёзных осложнений атеросклероза является тромбоз в области бляшки — частичная или полная закупорка артерии тромбом. Образованию тромба предшествуют надрывы и разрывы фиброзной покрышки бляшки, а также повреждение эндотелия самой бляшкой. Иногда атеросклеротическая бляшка становится источником эмболий, при которых её оторвавшийся кусочек закупоривает какой-либо сосуд.

Осложнением атеросклеротической бляшки также является атерокальциноз — отложение солей кальция в стенке сосудов.

Классификация и стадии развития гиперлипопротеинемии

Наиболее распространена классификация липопротеинов в зависимости от плотности:

По участию в развитии атеросклероза липопротеины подразделяются на три класса:

Типы гиперлипопротеинемии

Гиперлипопротеинемии подразделяются на следующие типы:

Также широко применяется классификация гиперлипопротеинемий, предложенная Фредриксоном и соавторами в 1967 году:

Осложнения гиперлипопротеинемии

Диагностика гиперлипопротеинемии

Диагностика гиперлипопротеинемий состоит из осмотра, лабораторных исследований и инструментальных методов.

Осмотр

При осмотре врач обращает внимание на признаки, указывающие на нарушение обмена липидов:

Измерение артериального давления

Шкала SCORE — это тест-калькулятор для оценки сердечно-сосудистого риска.

Сердечно-сосудистый риск зависит от сочетания следующих факторов:

По шкале SCORE пациенты попадают в категории низкого, умеренного, высокого и очень высокого риска.

Полученное значение показывает вероятность смерти от сердечно-сосудистого заболевания в ближайшие 10 лет.

Также всем пациентам необходимо проверить состояние печени. Для этого исследуется уровень печёночных ферментов (АСАТ, АЛАТ). Анализ позволяет определить, можно ли назначать статины — препараты для снижения уровня липопротеинов.

Не менее важно проверить состояние щитовидной железы. Для этого исследуется уровень тиреотропного гормона (ТТГ), так как гипотиреоз может быть причиной нарушений липидного обмена и требует коррекции.

Также при гиперлипопротеинемии необходимо определить уровень глюкозы в крови, поскольку сахарный диабет способствует быстрому развитию атеросклероза.

Инструментальные методы диагностики

Для выявления атеросклероза используются:

Лечение гиперлипопротеинемии

Диета

Если у пациента нет симптомов, то лечение начинают со специальной диеты. Коррекция питания позволяет уменьшить уровень холестерина на 5–10 %.

Важно помнить, что холестерин не только поступает извне, но и образуется в организме. Поэтому полностью отказываться от продуктов, содержащих жиры, не стоит.

Медикаментозное лечение

При сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, хронической болезни почек и высоком риске по шкале SCORE показан приём препаратов, снижающих холестерин. Однако в ряде случаев пациентам даже с умеренным риском может потребоваться медикаментозная терапия. Она поможет уменьшить вероятность развития атеросклероза.

Группы препаратов для лечения гиперлипопротеинемии:

Статины

Статины (Аторвастатин, Розувастатин, Питавастатин) — это наиболее эффективные средства для снижения холестерина. Они блокируют фермент, который участвует в его образовании и тем самым подавляет выработку холестерина в печени. Статины снижают содержание липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ).

Статины предотвращают развитие атеросклероза коронарных и церебральных артерий, а при длительном приёме уменьшают размер бляшек в сосудах. Эти препараты необходимы пациентам с гиперлипопротеинемией и атеросклерозом для профилактики инфаркта миокарда и инсульта.

Перед тем, как начать принимать статины, необходимо определить липидный профиль, а также проверить состояние печени по содержанию в крови печёночных ферментов (АСАТ, АЛАТ). Статины применяют в безопасных дозировках до достижения целевых уровней ЛПНП. Дозировка зависит от кардиоваскулярного риска пациента.

Для оценки безопасности и эффективности назначенной дозы через месяц после начала приёма необходимо повторно провести анализы на липидный профиль, АСАТ и АЛАТ. Эффект проявляется в течение первой недели от начала лечения. Через две недели он составляет 90 % от максимального действия. Наибольший эффект достигается к четвёртой неделе и затем остаётся постоянным.

Если целевой уровень ЛПНП достигнут и препарат не влияет отрицательно на печень, то статин в данной дозировке применяют длительно. Липидный профиль, АСАТ и АЛАТ контролируют через каждые 3–6 месяцев. При повышении печёночных ферментов выше трёх норм препарат перестают применять.

Помимо снижения холестерина, статины положительно влияют на состояние внутренней оболочки артерий, стабилизируют атеросклеротические бляшки и улучшают текучесть крови.

Статины обычно хорошо переносятся, но у некоторых пациентов возникают побочные эффекты, например боль в мышцах. Принимать препараты следует под постоянным контролем врача, вовремя корректировать их дозу или использовать в комбинации с другими лекарствами.

Фибраты

Фибраты (Фенофибрат) стимулируют активность фермента липопротеинлипазы и тем самым ускоряют распад липопротеинов. Они снижают не только холестерин, но и триглицериды (ТГ). Это препараты выбора у больных с сахарным диабетом, у которых чаще всего повышены ТГ.

Ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты (Холестирамин, Колестипол) — ионообменные смолы, которые не дают желчным кислотам всасываться в кишечнике. Истощение запасов этих кислот активирует их синтез из холестерина в печени. Применяются у пациентов с холестазом.

Приём препаратов данной группы часто вызывает побочные эффекты: метеоризм, задержку стула, тошноту, боль или дискомфорт в верхнем отделе живота, что ограничивает их применение.

Моноклональные антитела

N-3 жирные кислоты

Гиполипидемическую терапию важно назначать вовремя, чтобы предотвратить развитие атеросклероза и его осложнений.

Прогноз. Профилактика

При ранней диагностике гиперлипопротеинемии и своевременном снижении уровня атерогенных липопротеинов прогноз благоприятный.

Заболевание может долго протекать без симптомов и выявиться только при профилактическом исследовании, поэтому необходимо регулярно определять липидный профиль. Это поможет избежать атеросклероза и его серьёзных осложнений: инфаркта миокарда, инсульта и т. д.

Если дислипидемия диагностирована при развившемся атеросклерозе, то следует изменить питание и начать медикаментозное лечение. Если удаётся добиться целевых уровней липидов в крови, то прогноз благоприятный. В таком случае сердечно-сосудистый риск значительно снижается. Пациенту необходимо следовать рекомендациям врача и регулярно делать липидограмму.

Прогноз неблагоприятный при значительном повышении уровня липидов в крови, сопутствующих заболеваниях, таких как артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая болезнь почек и осложнения атеросклероза. Такие пациенты находятся в группах высокого и очень высокого риска с большой смертностью.

Профилактика гиперлипопротеинемии

Цель первичной профилактики — уменьшить влияние возможных причин гиперлипопротеинемии. Для этого нужно правильно питаться, не курить, больше двигаться и по возможности исключить препараты, нарушающие обмен липидов.

Также для профилактики атеросклероза следует:

Источник

Интерпретация биохимического анализа крови при патологии печени. Часть 2. Синдром холестаза

Опубликовано в журнале:
Практика педиатра, сентябрь-октябрь, 2017

Ключевые слова: печень, синдром холестаза, щелочная фосфатаза, гамма-глютамилтранспептидаза, лейцинаминопептидаза, 5-нуклеотидаза, желчные кислоты, билирубин, гепатопротективные препараты
Keywords: liver, cholestatic syndrome, alkaline phosphatase, gamma-glutamyltranspeptidase, leitinaminopeptidase, 5-nucleotidase, bile acids, bilirubin, hepatoprotective drugs

В статье изложены биохимические лабораторные показатели и их клиническое значение при заболеваниях печени, протекающих с синдромом холестаза. Подробно описаны механизмы действия гепатопротективных препаратов, применяемых при холестатическом синдроме.

Cиндром холестаза – нарушение синтеза, секреции и оттока желчи. В клинической практике холестаз подразделяют на внутрипеченочный и внепеченочный. Внутрипеченочный холестаз характеризуется уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку при отсутствии механического повреждения и обструкции внепеченочного билиарного тракта. Внутрипеченочный холестаз обусловлен либо нарушением механизмов образования и транспорта желчи на уровне гепатоцитов, либо повреждением внутрипеченочных протоков, либо сочетанием указанных факторов. Длительно сохраняющийся холестаз приводит к развитию билиарного фиброза или цирроза печени [1, 2].

Маркерами холестаза являются щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ), лейцинаминопептидаза (ЛАП) и 5-нуклеотидаза. Эти ферменты локализованы в эндотелии желчных протоков и эпителии синусоидов, поэтому при холестазе под влиянием компонентов желчи они переходят в кровь.

Содержание билирубина в крови прогрессивно увеличивается обычно в течение первых 3 недель холестаза, преимущественно за счет конъюгированной фракции.

Наиболее достоверным маркером холестаза является повышение сывороточной концентрации желчных кислот, однако их определение не относится к рутинным диагностическим тестам.

Помимо вышеперечисленных показателей, при холестатическом синдроме повышается уровень липидов: холестерина, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеидов. Однако в терминальной стадии поражения печени уровень холестерина может снижаться.

Повышение активности трансаминаз, как правило, не столь значительно, как повышение уровня маркеров холестаза. В то же время при острой обструкции магистральных протоков активность АСТ, АЛТ может быть более 10 норм.

Для пациентов с врожденными холестатическими заболеваниями важна ранняя диагностика, так как в ряде случаев для эффективного лечения достаточно заместительной терапии препаратами урсодезоксихолевой или холевой кислоты.

Щелочная фосфатаза

Референтные значения ЩФ: для новорожденных – 90–370 Ед/л; для детей до 1 года – 80–470 Ед/л, детей 1–10 лет – 65–360 Ед/л, 10–15 лет – до 440 Ед/л, старше 15 лет – до 130 Ед/л; для беременных в третьем триместре – до 250 Ед/л.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) катализирует отщепление фосфорной кислоты от ее органических соединений. Название ЩФ получила в связи с тем, что для нее оптимальный рН – 8,6– 10,1. Фермент расположен на клеточной мембране и принимает участие в транспорте фосфора. Двухвалентные ионы, такие как Mg2+, Co2+, Mn2+, являются активаторами фермента, Zn2+ входит в структуру активного центра. Фосфаты, бораты, оксалаты подавляют активность всех форм фермента. Период полураспада фермента составляет приблизительно 7 дней. Щелочная фосфатаза содержится практически во всех органах, но максимальная ее активность выявляется в гепатобилиарной системе, костной ткани, кишечнике, плаценте, лактирующей молочной железе. Для диагностических целей чаще всего проводят определение активности костной и печеночной изоформ щелочной фосфатазы [3–5].

Костную щелочную фосфатазу продуцируют остеобласты – крупные одноядерные клетки, лежащие на поверхности костного матрикса в местах интенсивного формирования кости. Видимо, благодаря внеклеточному расположению фермента в процессе кальцификации можно проследить прямую связь между заболеванием кости и активностью фермента в сыворотке крови [6].

Активность печеночной формы фосфатазы наиболее часто повышается вследствие повреждения или деструкции гепатоцитов (печеночно-клеточный механизм) или нарушения транспорта желчи (холестатический механизм). Печеночно-клеточный механизм повышения активности щелочной фосфатазы играет ведущую роль при вирусных и аутоиммунных гепатитах, токсических и лекарственных повреждениях печени [6].

Патологические состояния, при которых повышается ЩФ, представлены в табл. 1.

Таблица 1. Причины повышения уровня щелочной фосфатазы

Учитывая широкий спектр причин, вызывающих повышение ЩФ, данный фермент необходимо одномоментно смотреть с другими маркерами холестаза (5-нуклеотидазой, лейцинаминопептидазой или гамма-глютамилтранспептидазой). Уровни данных энзимов обычно повышаются параллельно с повышением уровня щелочной фосфатазы у пациентов с заболеваниями печени, но не повышены при патологии костей.

Следует отметить, что физиологическое повышение щелочной фосфатазы отмечается во время интенсивного роста (например, на первом году жизни, у подростков), у женщин в третьем триместре беременности (из-за притока плацентарной щелочной фосфатазы в кровь).

Низкий уровень ЩФ в сыворотке крови отмечается при гипотиреозе, пернициозной анемии, дефиците цинка, врожденной гипофосфатазии.

Гамма-глутамилтранспептидаза

Референтные значения γ-глутамилтранспептидазы: у детей до 1 месяца – до 163, до года – ниже 91, у женщин – 11–32, у мужчин – 18–50 МЕ.

Гамма-глутамилтранспептидаза (гаммаглутамилтрансфераза, ГГТ) катализирует перенос гамма-глутамилового остатка с гамма-глутамилового пептида на аминокислоту, другой пептид или иной субстрат. В организме человека фермент участвует в метаболизме глутатиона – пептида, состоящего из остатков глутаминовой кислоты, цистеина, глицина, который играет важную роль во многих обменных процессах [7].

Наиболее высокая активность ГГТ обнаружена в почках: в 7000 раз выше, чем в сыворотке крови. Содержание ГГТ в сыворотке крови здорового человека обычно незначительно и связано с ее экскрецией из клеток печени, где активность фермента в 200–500 раз выше. Кроме того, ГГТ содержится в клетках поджелудочной железы (в 600 раз выше, чем в сыворотке крови). Незначительная активность фермента регистрируется в кишечнике, головном мозге, сердце, селезенке, простате и скелетных мышцах. В связи с высоким содержанием ГГТ в тканях простаты, активность ГГТ у мужчин примерно на 50% выше, чем у женщин. В клетке ГГТ локализована в мембране, лизосомах и цитоплазме, причем мембранная локализация фермента характерна для клеток с высокой секреторной, экскреторной или (ре-)абсорбционной способностью.

Несмотря на то, что активность фермента наиболее высока в почках, источник сывороточной активности ГГТ – преимущественно гепатобилиарная система. Данный фермент более чувствителен к нарушениям в клетках печени, чем щелочная фосфатаза.

Как правило, при острых гепатитах активность ГГТ повышается раньше, чем активность АСТ и АЛТ. На пике заболевания активность ГГТ ниже (повышена в 2–5 раз), чем активность аминотрансфераз, и нормализуется значительно медленнее. Это позволяет использовать ГГТ для контроля за выздоровлением больного. Наиболее высокую активность ГГТ (в 5–30 раз выше референтного интервала) наблюдают при внутри- и внепеченочном холестазе. Несколько меньшие значения активности фермента регистрируют при первичных опухолях печени. При злокачественных опухолях другой локализации постепенное увеличение активности ГГТ указывает на наличие метастазов в печени. Активность ГГТ может быть использована в качестве маркера рака поджелудочной и предстательной железы, так как отражает ремиссию и рецидивы заболевания [6].

В связи с тем, что ГГT, помимо клеточной мембраны, содержится в микросомах гепатоцитов, лекарственные препараты из группы индукторов микросомального окисления способны стимулировать ее активность. К индукторам микросомальных ферментов печени относятся снотворные средства (барбитураты, хлоралгидрат), транквилизаторы (диазепам, хлордиазепоксид, мепробамат), нейролептики (хлорпромазин, трифлуоперазин), противосудорожные (фенитоин), противовоспалительные (диклофенак, парацетомол), некоторые антибиотики, гормональные препараты. Поэтому определение активности ГГТ используют для установления гепатотоксичности – она повышается в 90% случаев [6].

В большинстве случаев у таких больных в крови одновременно повышается и активность трансаминаз. Особенно чувствительна активность ГГТ к влиянию на печень длительного потребления алкоголя. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, активность ГГТ в сыворотке крови коррелирует с количеством принимаемого алкоголя. Тест особенно ценен для контроля лечения алкоголизма. Прекращение приема алкоголя снижает активность фермента приблизительно на 50% в течение 10 дней.

Уровень ГГТ может увеличиваться в 5–15 раз и при острых и хронических панкреатитах, а также в случаях злокачественных заболеваний поджелудочной железы. Наиболее значимые патологические состояния, вызывающие повышение ее активности, приведены ниже:

Лейцинаминопептидаза

Референтные значения лейцинаминопептидазы в норме – 15–40 МЕ/л.

Лейцинаминопептидаза (ЛАП) – это протеолитический фермент, гидролизирующий тканевые аминокислоты от N-терминальных белков и полипептидов. Этот фермент обнаружен во всех тканях человека. Самые высокие концентрации фермента выявляются в печени (в основном в желчном эпителии), почках, тонкой кишке.

Сывороточную активность ЛАП в клинической практике определяют в основном для подтверждения синдрома холестаза. ЛАП имеет примерно такое же клиническое значение, как и щелочная фосфатаза. Однако активность ЛАП при заболеваниях костной ткани практически не меняется. Поэтому определение ЛАП используется для дифференциальной диагностики заболеваний гепатобилиарной системы и костной ткани, когда повышена активность щелочной фосфатазы. ЛАП повышается при механической желтухе, при метастазах в печень, даже в отсутствии желтухи, тогда как при других заболеваниях печени, например, при гепатите и циррозе, ее активность повышается в значительно меньшей степени.

Активность ЛАП также может повышаться при острых панкреатитах и холециститах, у больных саркоидозом, системной красной волчанкой, инфекционным мононуклеозом, при опухолях различной локализации. Активность ЛАП возрастает на поздних стадиях беременности, что связано с появлением плацентарной формы фермента в сыворотке крови [6].

5-нуклеотидаза (5-НТ)

Референтные значения 5-нуклеотидазы в норме – 2–17 МЕ/л.

5-нуклеотидаза (5-НТ) – фермент, катализирующий гидролиз нуклеотид-5-фосфатов. Фермент распространен во многих тканях организма (печень, мозг, мышцы, почки, легкие, щитовидная железа, аорта). В печени фермент присутствует в желчных канальцах, синусах и клетках Купфера. Повышение активности 5-нуклеотидазы происходит параллельно активности щелочной фосфатазы при холестазах любой локализации, но данный фермент более чувствителен к первичному и вторичному билиарному циррозу, а также к хроническому активному гепатиту [6].

Главное отличие 5-нуклеотидазы от щелочной фосфатазы – отсутствие активности при патологии костной системы.

Желчные кислоты

Референтные значения желчных кислот в норме – 2,5–6,8 мкмоль/л

Желчные кислоты (ЖК) являются надежным маркером холестаза любой этиологии (гепатиты вирусного и токсического генеза, билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, длительная подпеченочная механическая желтуха, поражение печени при алкоголизме, гепатоцеллюлярная карцинома, острый холецистит, муковисцидоз и др.). Прием некоторых групп лекарственных препаратов может влиять на концентрацию желчных кислот в крови.

Так, повышают результат теста циклоспорин, изониазид, метотрексат, рифампицин, фузидиновая кислота понижает холестирамин. При болезнях печени нарушается удаление желчных кислот из крови воротной вены, что обусловлено как поражением паренхимы, так и портокавальными шунтами. Кроме того, желчные кислоты поступают обратно в кровь из поврежденных гепатоцитов или из желчных путей при их обструкции.

С накоплением в тканях токсичных желчных кислот в настоящее время связывают развитие кожного зуда при синдроме холестаза. Выраженность его может быть разной: от эпизодического, не замечаемого пациентом, до тяжелого, инвалидизирующего (например, при первичном билиарном циррозе).

На генетические дефекты синтеза ЖК приходится приблизительно 1–2% холестатических заболеваний (например, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз или болезнь Байлера, дефект амидирования желчных кислот, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот др.) [8].

Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (в англоязычной литературе – Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis – PFIC, ПСВХ) представляет собой группу аутосомно-рецессивных заболеваний, которые манифестируют у новорожденных либо в раннем детском возрасте и приводят к формированию цирроза печени в течение, как правило, первого десятилетия жизни (табл. 2).

Таблица 2. Основные характеристики прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза и врожденного нарушения синтеза желчных кислот (А.В. Дегтярева, 2016)

В табл. 3 приведены биохимические показатели при разных формах холестаза [5].

Таблица 3. Лабораторные показатели разных форм холестаза.

Примечание: ЩФ – щелочная фосфатаза, ЛАП – лейтиаминопептидаза, ГГТ – гамма-глютмилтранспептидаза, АЛТ – аланинаминотрансфераза, АСТ – аспартатаминотрансфераза, ГлДГ – глутаматдегидрогеназа.

При некоторых холестатических заболеваниях печени, обусловленных дефектом синтеза желчных кислот, уровень ГГТ в сыворотке крови может быть низким или в пределах референтных значений (например, врожденное нарушение синтеза первичных желчных кислот).

К дополнительным маркерам холестаза относятся билирубин, холестерин, фосфолипиды и β-липопротеиды. Однако эти показатели могут рассматриваться как маркеры холестаза только при их одновременном повышении с другими биохимическими показателями (ЩФ, ГГТ, 5-НТ, ЛАП).

При выраженном холестазе уровень холестерина может повышаться до 2–4 норм и выше. В свою очередь изолированное повышение холестерина имеет другие причины и не свидетельствует о наличии холестаза у пациента. Учитывая тот факт, что холестерин синтезируется в печени, в случае тяжелой печеночноклеточной недостаточности даже выраженный холестаз может не сопровождаться повышением холестерина (чаще отмечается его снижение в рамках гепатодепрессивного синдрома).

Билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации общего билирубина в сыворотке крови у новорожденных детей на первые сутки жизни – до 68 мкмоль/л, у взрослых – 3,4–20,5 мкмоль/л.

Исследование уровня общего билирубина и его фракций проводят для дифференциальной диагностики желтух. В зависимости от того, какой тип билирубина присутствует в сыворотке крови – неконъюгированный (непрямой) или конъюгированный (прямой), гипербилирубинемию классифицируют как неконъюгированную и конъюгированную, соответственно.

Гипербилирубинемия характерна для многих наследственных заболеваний обмена веществ (дефицит α1-антитрипсина, галактоземия, тирозинемия, болезнь Байлера, пероксисомные заболевания, болезнь Ниманна–Пика и др.).

Прямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения содержания прямого билирубина в сыворотке крови – 0–0,2 мг/дл или 0–3,4 мкмоль/л.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция печеночных клеток, нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры, и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печеночных клеток синтезировать глюкурониды билирубина, вследствие чего количество непрямого билирубина в крови также увеличивается [5].

При механической желтухе нарушено выделение желчи, что приводит к резкому увеличению содержания прямого билирубина в крови. Несколько повышается в крови и концентрация непрямого билирубина. При гемолитической желтухе содержание прямого билирубина в крови не изменяется.

Преимущественно прямая гипербилирубинемия.

Непрямой билирубин в сыворотке крови

Референтные значения концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови – менее 3,4–17,1 мкмоль/л.

Исследование непрямого билирубина (НБ) играет важнейшую роль в диагностике гемолитических анемий. Повышение концентрации НБ при гемолитической анемии обусловлено интенсивным его образованием вследствие гемолиза эритроцитов, и печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества глюкуронидов билирубина. Содержание непрямого билирубина повышается при желтухе новорожденных, синдромах Жильбера, Криглера–Найяра. При перечисленных синдромах нарушена конъюгация непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой.

Преимущественно непрямая гипербилирубинемия.

У пациентов с холестазом и гепатобилиарными заболеваниями глюкораниды билирубина способны прочно связываться с альбумином в сыворотке крови. Таким образом, период полураспада этой фракции билирубина вместо 4-часового распада становится равен полураспаду альбумина (14–20 дней)! Это не связано с состоянием печени.

Гепатопротекторные препараты, применяемые при синдроме холестаза, представлены в табл. 4 [10].

Таблица 4. Эффективность гепатопротекторов при синдроме холестаза (по С. В. Морозову с соавт., 2011 и Н. Б. Губергриц, 2012)

Примечание: (+) – положительный терапевтический эффект; (-) – эффект отсутствует.

Механизмы действия гепатопротекторных препаратов при синдроме холестаза

Адеметионин эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК – повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.

Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации ЖК почками, облегчает их прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).

У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза адеметионин понижает выраженность кожного зуда, улучшает биохимические показатели (уровень прямого билирубина, активность ЩФ, аминотрансфераз и др). Разрешен при внутрипеченочном холестазе беременных в III триместре [2; 11; 12].

Побочные действия: гастралгия; диспепсия; изжога; бессонница, аллергические реакции.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; генетические нарушения, влияющие на метиониновый цикл и/или вызывающие гомоцистинурию и/или гипергомоцистеинемию (дефицит цистатионин бета-синтазы, нарушение метаболизма витамина В12); 1-й и 2-й триместры беременности; период лактации (грудного вскармливания); возраст до 18 лет из-за отсутствия исследований по эффективности и безопасности.

В случае клинической необходимости назначения адеметионина в детской практике вопрос решается через консилиум или при разрешении локального этического комитета при информированном согласии родителей. Наши клинические наблюдения за детьми показали положительный эффект от применения адеметионина в виде снижения ЩФ, ГГТ, нормализации АЛТ и АСТ. Ни у одного из наблюдаемых нами пациентов не было отмечено каких-либо побочных эффектов. Детям до 10 кг назначается 50–100 мг/сут, от 10 до 20 кг 100– 200 мг/сут, выше 20 кг – 200–400 мг/сут [13].

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) – нетоксичная, третичная, гидрофильная желчная кислота, которая стимулирует билиарную секрецию ЖК и других органических анионов (например, глюкоронидов билирубина, конъюгатов глутатиона) и предотвращает индуцированный гидрофобными ЖК холестаз.

УДХК стимулирует экспрессию транспортных белков, необходимых для билиарной секреции в гепатоците, а также продвижение и включение транспортных молекул в каналикулярную мембрану. На фоне приема препарата уменьшается энтерогепатическая циркуляция гидрофобных желчных кислот, предупреждается их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и эпителий желчных протоков [2; 14; 15].

Побочные действия: неоформленный стул; аллергические реакции; при лечении первичного билиарного цирроза очень редко – острые боли в правой верхней части живота. При лечении развитых стадий первичного билиарного цирроза очень редко – декомпенсация цирроза печени, которая исчезает после отмены препарата.

Противопоказания: повышенная чувствительность к компонентам препарата; рентгеноположительные (с высоким содержанием кальция) желчные камни; нефункционирующий желчный пузырь; острые воспалительные заболевания желчного пузыря, желчных протоков и кишечника; цирроз печени в стадии декомпенсации; выраженные нарушения функции почек, печени, поджелудочной железы.

Важно отметить, что согласно рекомендациям EASL и РГА УДХК является препаратом выбора при практически любых заболеваниях, протекающих с синдромом холестаза (табл. 5) [2].

Таблица 5. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по применению УДХК при холестазах (по В. Т. Ивашкину с соавт., 2015)

Для ускорения нормализации лабораторных показателей и уменьшения клинических проявлений холестаза целесообразно комбинированное лечение адеметионином (предпочтительно в парентеральной форме) с УДХК.

Все больные с холестазом должны принимать препараты кальция и витамин D перорально в качестве составной части программы по предупреждению остеопороза. В случаях выраженного холестаза при наличии стеатореи или доказанном низком уровне жирорастворимых витаминов следует назначить витамины А, Е и К per os [2].

Источник