Гиперэкспрессия her2 что это

HER2- статус рака молочной железы

Рак молочной железы является основной причиной онкологической смертности среди женщин в мире. Он составляет почти 11% от числа всех онкологических заболеваний и занимает первое место в мире по распространенности. К счастью, во многих развитых странах смертность от рака молочной железы значительно снизилась за последние 20 лет, что обусловлено как появлением новых лекарственных средств (химиотерапии и биологических веществ), так и улучшением скрининга и раннего выявления опухолей.

Рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2)

HER2 представляет собой трансмембранный белок, играющий ключевую роль в передаче сигналов факторов роста. HER2 входит в семейство HER-белков, включающих рецепторы факторов роста четырех типов: HER1 (также известный как рецептор эпидермального фактора роста EGFR), HER2, HER3, HER4.

В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток. Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза лучше изучена на модели рака молочной железы, однако HER2 также является важным маркером рака желудка и пищеводно-желудочного перехода (16% рака желудка или пищеводно-желудочного перехода являются HER2-позитивными, то есть в них регистрируется гиперэкспрессия белка (ИГХ 2+/FISH-положительный или ИГХ 3+)).

Актуальные подходы к лечению рака молочной железы сегодня включают комбинацию химиотерапии, гормонального лечения, применения биологически препаратов и хирургического лечения и/или радиотерапии. Для пациентов с HER2-позитивными опухолями ранних стадий или метастатическим раком молочной железы таргетная анти-HER2-терапия в сочетании с химиотерапией является современным стандартом лечения.

Несмотря на то, что HER2-положительный статус является показателем более агрессивного течения опухоли, добавление анти-HER2 препаратов к химиотерапии улучшает течение заболевания у многих пациентов.

Методы определения HER2-статуса

ИГХ представляет собой метод микроскопии в светлом поле и позволяет одновременно с определением HER2-статуса оценить морфологию ткани, также является относительно простым, быстрым и недорогим методом и используется в большинстве патологоанатомических лабораторий

Однако нецелесообразно использовать ИГХ как единственный метод при неопределенном результате тестирования. Критерии оценки ИГХ являются субъективными и полуколичественными, что приводит к появлению ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.

Образцы, оцененные как ИГХ2+, должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ для получения точного результата.

При этом зонд HER2 связывается с локусом гена HER2 на 17 хромосоме, а зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы. Результат оценивается как соотношение числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

Гибридизация in situ часто используется для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но также может быть использована как начальный метод определения HER2 статуса опухоли молочной железы. Пациентки, чьи образцы оценены как положительные при гибридизации in situ при первичном ISH тестировании, направляются на анти-HER2-терапию. Когда ИГХ используется в качестве исходной методологии тестирования, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2.

Метод FISH менее чувствителен к вариациям предварительной обработки на преаналитическом этапе и этапе сбора материала; его интерпретация более объективная и количественная, чем при ИГХ. Метод FISH позволяет определить HER2- положительные случаи внутри неопределенной категории (ИГХ 2+). Однако иногда явление полисомии обуславливает появление ложно-отрицательных результатов гибридизации in situ при ИГХ 3+.

Таргетная терапия наиболее эффективна у пациенток с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3 + или ИГХ 2 + / ISH-положительные). Считается, что пациентки, образцы которых были оценены как ИГХ 3 + имеют положительный HER2 статус, а ИГХ 0/1 + имеют отрицательный. ИГХ 2 + образцы считаются неопределенными и должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ. Образцы ИГХ 2 + / ISH-положительные, классифицируются как HER2-позитивные.

При наличии сомнений относительно результата, оцененного как ИГХ 3+ проводят повторное определение HER2 статуса с использованием другого метода.

Стоимость и срок исследования

*Цена указана без учета услуг по доставке материала в лабораторию.

По всем возникшим вопросам Вы можете проконсультироваться у нашего медицинского администратора по телефону: 8-800-555-92-67 или написать нам в WhatsApp: +7 925 740 05 87

Источник

Анти-HER2 терапия в лечении рака молочной железы

Анти-HER2 терапия в лечении рака молочной железы

Процессы роста и размножения всех клеток в организме находятся под жестким регулирующим контролем генов, которые способных запускать или останавливать их. В норме в организме поддерживается баланс между появлением новых клеток и гибелью старых. В опухолевых клетках процессы размножения клеток выходят из под контроля. Зачастую это происходит по причине возникновения «сбоев» в работе определенных генов, играющих наиболее важную роль в контроле над делением клеток.

HER2 (аббревиатура от английского human epidermal growth factor receptor 2 – рецептор фактора роста эпидермиса) является одним из таких генов. Этот ген может также обозначаться как «HER2-neu» или «ERBB2», эти названия являются синонимами. Его неправильная работа обнаруживается во многих случаях развития рака молочной железы и приводит к активной выработке в клетках одноименного белка (HER2), что заставляет клетки быстро делиться. Когда в клетке образуется избыточное количество белка HER2, говорят об амплификации этого гена. Амплификация HER2 обнаруживается примерно у 25% пациенток с диагнозом рака молочной железы. Её наличие приводит к повышению агрессивности опухолевых клеток. Вследствие высокой важности знания HER2-статуса опухоли, определение наличия амплификации HER2 является или избыточной выработки белка HER2 является одним из стандартных методов обследования, и проводится у всех пациенток с диагнозом рака молочной железы. Кроме того, в ряде исследований была продемонстрирована клиническая значимость выработки HER2 при раке желудка, по этой причине препараты, подавляющие активность этого белка также применяются для лечения рака желудка.

В чем особенности HER2-положительного рака молочной железы?

Изначально HER2-позитивный рак молочной железы был одним из наиболее агрессивных разновидностей этого заболевания, который характеризовался очень быстрым темпом роста опухоли, высоким риском развития рецидива болезни и появления отдаленных метастазов. Тем не менее, в настоящее время разработано множество препаратов, подавляющих активность этого белка (см. ниже). Они продемонстрировали высокую эффективность в лечении HER2-положительного рака молочной железы, превратив этот подтип рака в один из относительно благоприятных вариантов заболевания. Проведение целенаправленной («таргетной») терапии, блокирующей активность HER2, позволяет значительно повысить эффективность лечения и резко снизить риск развития рецидива рака молочной железы или добиться длительного контроля над болезнью в случае лечения её поздних стадий.

Кому назначаются препараты, блокирующие активность HER2?

Необходимо отметить, что применение препаратов, блокирующих активность HER2, целесообразно только в том случае, если в опухоли есть повышенная выработка этого белка вследствие наличия амплификации гена HER2. Если она отсутствует, раковые клетки не вырабатывают этот белок, следовательно, назначение препаратов, блокирующих активность этого белка не приведет к желаемому результату. По этой причине перед началом лечения всем пациенткам с диагнозом рака молочной железы перед началом лечения проводится специальное обследование, направленное на определение повышенной выработки HER2. Эта информация критически важна для правильного лечения рака молочной железы.

Как определяется HER2 статус опухоли?

В процессе диагностики рака молочной железы небольшой кусочек опухолевой ткани путем биопсии забирается для проведения иммуногистохимического исследования. Как правило, одновременно проводится определение наличия экспрессии (выработки) опухолевыми клетками рецепторов женских половых гормонов, HER2-статуса опухолевых клеток, а также темпов её роста (индекс Ki-67). При проведении этого исследования на опухолевые клетки наносятся специальные «красители», которые окрашивают HER2 в случаях, когда он содержится в клетках в большом количестве. Иммуногистохимическое исследование оценивает наличие гиперпродукции белка HER2 опухолевыми клетками.

По результатам иммуногистохимического определения HER2 статуса опухоли может быть получен один из следующих результатов:

0 баллов – в опухоли не отмечено признаков экспрессии HER2 (результат исследования отрицательный, назначение анти-HER2 препаратов нецелесообразно);

Если по результатам иммуногистохимического исследования была выявлена выраженная экспрессия HER2 (3+), пациентке показано назначение препаратов, блокирующих активность этого белка, так как опухолевые клетки активно вырабатывают этот белок и процессы их роста зависят от его функционирования. Если результат исследования отрицательный (0 или 1+) назначение такого лечения не приведет к желаемому результату.

Получение сомнительного результата (2+) означает, что по результатам иммуногистохимического исследования достоверно определить наличие экспрессии HER2 не удалось и необходимо проведение дополнительных методов исследования, например, т.н. «флюоресцентной гибридизации in situ» (FISH) или схожего с ней метода CISH. Эти методы позволяют напрямую оценить наличие амплификации HER2. По результатам проведения этих тестов может быть получен положительный или отрицательный ответ. Положительный ответ означает, что была выявлена амплификации HER2 и целесообразно назначение анти-HER2 терапии.

Какие существуют лекарственные препараты для лечения HER2-позитивного рака молочной железы?

На данный момент разработано и внедрено в клиническую практику 4 препарата, подавляющих активность HER2. Они несколько различаются по структуре и механизму действия, а также по показаниям к применению, эти лекарства могут назначаться как в комбинации с другими препаратами, например химиотерапевтическими агентами, так и самостоятельно (в монотерапии). В этом разделе представлено краткое описание этих препаратов.

Трастузумаб – лекарственный препарат, который представляет собой белок (моноклональное антитело), сконструированный таким образом, чтобы избирательно связываться с HER2 и «закрывать» его, не давая ему возможности нормально функционировать и провоцировать процессы роста и деления опухолевых клеток. Трастузумаб является препаратом, который наиболее часто назначается пациенткам с HER2-положительным раком молочной железы. Он применяется в сочетании с химиотерапией в качестве пред- или послеоперационной терапии данного заболевания, а также для первоначального лечения поздних его поздних стадий. Препарат выпускается как в виде раствора для внутривенных капельных введений, так и в виде раствора для подкожных введений. Трастузумаб-эмтанзин (T-DM1) – комбинированный препарат, который содержит молекулы трастузумаба, соединенные с противоопухолевым препаратом эмтанзином, который оказывает губительное действие на клетки. Препарат сконструирован таким образом, что молекулы трастузумаба связываются со своей мишенью на поверхности опухолевых клеток, после чего эмтанзин проникает в них и вызывает гибель раковых клеток. Помимо лечения рака молочной железы трастузумаб также применяется для лечения рака желудка в случае выявления в опухоли гиперэкспрессии HER2. Препарат вводится внутривенно капельно.

Пертузумаб – также как и трастузумаб, пертузумаб представляет собой моноклональное антитело к HER2, однако в отличие от трастузумаба он связывается с другим участком этого белка. Препарат назначается в комбинации с трастузумабом и позволяет повысить эффективность лечения. Препарат вводится внутривенно капельно.

Лапатиниб – препарат, блокирующий сигнальный путь, который проводит сигналы от HER2. Препарат применяется для лечения пациенток, у которых было отмечено прогрессирование на фоне применения режимов лечения с использованием трастузумаба, а также для лечения HER2-положительного гормонозависимого рака молочной железы, в этом случае лапатиниб применяется в комбинации с гормонотерапией. Препарат выпускается в виде таблеток и принимается внутрь.

Указанные препараты назначаются только пациенткам с HER2-положительными опухолями (экспрессия HER2 3+ при проведении иммуногистохимического исследования или выявленная амплификация гена при проведении FISH или схожего метода исследования).

Может ли HER2 статус изменяться в процессе проведения лечения?

Необходимо отметить, что HER2 статус опухоли может меняться в процессе проведения лечения как результат изменений, происходящих в раковых клетках. Клетки опухоли ищут способ выжить на фоне проводимой терапии и постоянно изменяются. Например, в случае, если произошел рецидив исходно HER2-положительной опухоли, во вновь выявленных опухолевых очагах может отмечаться исчезновение выработки этого белка и утрата зависимости опухолевых клеток от влияния этого гена. Возможно и обратное – появление гиперэкспрессии HER2 в опухолях, которые исходно не вырабатывали этот белок. По этой причине в случае развития рецидивов или появления метастазов врач может рекомендовать повторное проведение биопсии и проведение нового тестирования для определения HER2 статуса опухоли.

Источник

Определение HER2 методом ИГХ

Иммуногистохимическое исследование маркера HER2 при раке молочной железы.

Иммуногистохимическое исследование маркера HER2 это неотъемлемая часть ведения пациентов с инвазивным раком молочной железы. В данной статье мы разберем основные моменты исследования данного маркера врачом-патологоанатомом.

Что такое HER2?

Аббревиатура HER2 расшифровывается как Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 (его синонимы: HER2/neu, NEU, NGL, TKR1, c-erbB2, CD340, ERBB2), что переводится как рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2. Данный рецептор является членом семейства рецепторов нескольких факторов роста, которые действуют на внутриклеточные сигналы через МАР- и PI3-киназы, регулируя клеточный рост и развитие клетки. Ген ERBB2 локализуется на хромосоме 17 и представляет собой протоонкоген.

В норме HER2 экспрессируется на многих клетках организма, в том числе на эпителии молочной железы. Но при HER2-позитивном раке молочной железы выявляется гиперэкспрессия рецептора/протеина HER2 из-за амплификации (увеличения количества копий) гена ERBB2. Такую гиперэкспрессию определяют при помощи иммуногистохимического метода на мембране клетки, а амплификацию гена можно выявить генетическим методом, например, in situ гибридизация (метод FISH). В 95% случаев гиперэкспрессия маркера HER2 сочетается с амплификацией ERBB2, в 5% случаев наличие гиперэкспрессии обусловлено другими механизмами.

Результаты иммуногистохимического и генетического исследования обычно коррелируют между собой, а иммуногистохимического метода в большинстве случаев достаточно для определения статуса HER2 при раке молочной железы.

По всем возникшим вопросам Вы можете проконсультироваться у нашего медицинского администратора по телефону: 8-800-555-92-67 или написать нам в WhatsApp: +7 925 740 05 87

Клиническое значение

Амплификация HER2 при раке молочной железы встречается примерно в 15% случаев и имеет важное клиническое значение — течение таких опухолей более агрессивное, а прогноз хуже чем при HER2-негативных опухолях. Но самое важное, что позитивные опухоли хорошо поддаются химиотерапевтическому лечению. Расположение рецепторов HER2 на поверхности клеток создает благоприятные условия для атаки химиопрепаратов. Для терапии чаще всего используются препараты на основе HER2-специфичных моноклональных антител (например, трастузумаб).

Перед проведением терапии моноклональными антителами к HER2 очень важно определить действительно ли в опухоли есть амплификация гена. Чаще всего для этого применяется иммуногистохимический метод исследования, а необходимым условием является сохранение антигенных свойств материала — в случае нарушенных антигенных свойств провести достоверное исследование не получится и пациент может не получить важной терапии. Для достижения оптимальной сохранности рецепторов необходима своевременная фиксация препарата опухоли в 10% нейтральном забуференном формалине на протяжении не менее 6 часов (желательная продолжительность не более 72 часов перед проведением исследования, время фиксации зависит от размера исследуемого образца).

Варианты клонов

Существует большое количество разных наборов для определения HER2 и клонов маркера. Нельзя однозначно рекомендовать какой-то один клон — важное значение имеет соблюдение методики исследования в каждой отдельной лаборатории. Даже при наличии самого лучшего маркера нарушение методики приведет к ложному результату. Сравнительные характеристики клонов приведены в таблице ниже (по материалам https://www.nordiqc.org).

Интерпретация результатов анализов

Для интерпретации результата иммуногистохимического окрашивания существуют разработанные рекомендации. В настоящее время большую популярность имеет руководство по оценке от коллегии американских патологов. Результат иммуногистохимического окрашивания делится на четыре степени по баллам: 0, 1, 2, 3, оценка проводится путем световой микроскопии врачом-патологоанатомом с опытом диагностики рака молочной железы.

Возможные варианты оценки:

0 баллов (это негативный результат) — полное отсутствие окрашивания клеток опухоли или крайне слабое и малозаметное окрашивание менее 10 % клеток опухоли.

1 балл (негативный результат) — неполное мембранное слабо заметное окрашивание более 10 % клеток опухоли. Большая часть карцином молочной железы демонстрируют негативный результат (0 или 1 балл).

2 балла (неопределенный или сомнительный результат) — слабое и умеренное полное мембранное окрашивание более 10 % клеток опухоли или выраженное полное мембранное окрашивание менее 10 % клеток опухоли. Встречается примерно в 25% случаев рака молочной железы. Все случаи с сомнительным результатом должны быть подвергнуты дополнительному исследованию HER2 генетическими методами исследования, например, методом in situ гибридизации (метод FISH). В последующей оценке генетического исследования следует учитывать возможную гетерогенность опухоли, когда одни участки опухоли демонстрируют гиперэкспрессию, а другие нет.

3 балла (позитивный результат) — полное выраженное мембранное окрашивание более 10% клеток опухоли. Результат в 3 балла, как правило, легко заметить на малом увеличение микроскопа в виде крупного участка опухоли с выраженной гомогенное экспрессией. Под полным окрашиванием подразумевается непрерывное окрашивание мембраны без пропусков. Выраженное окрашивание — толстый слой красителя на мембране, иногда его называют “проволочная сетка”. Позитивный результат встречается примерно в 15 % рака молочной железы. Чаще результат выражен одинаково по всему объему опухоли, однако, в ряде случаев встречается фокально гиперэкспрессия в разных участках опухоли, в таких случаях патологоанатом должен оценить объем гиперэкспрессии — если она занимает более 10% опухолевой ткани результат считается позитивным. В ряде случаев сопутствующая карцинома in situ демонстрирует гиперэкспрессию, однако, инвазивный рак может быть негативен в маркеру. Гиперэкспрессия HER2 возможна как в первичной опухоли, так и в метастазах.

Причины получения ложных результатов

Ложно негативные результаты иммуногистохимического исследования возможны по следующим причинам:
— длительное нахождение опухоли без фиксации в формалине
— опухолевая гетерогенность, например, исследован только малый фрагмент опухоли, в котором отсутствует амплификация, но в соседнем фрагменте, который не попал в биоптат, реакция может быть позитивной
— нарушение методики исследования или плохое качество используемого маркера

Ложно позитивные результаты возможны при:
— краевых артефактах окрашивания, когда выявлена выраженная реакция по периферии образца, но крайне слабая или негативная реакция в центральной части — в таких случаях нельзя оценивать периферическую реакцию как однозначно позитивную и лучше выполнить исследование заново
— цитоплазматическая экспрессия без достоверной мембранной экспрессии
— избыточное окрашивание образца из-за нарушения протокола исследования
— оценка результата по раку in situ, а не по инвазивному раку.

Как избежать ошибочного результата?

Для того, чтобы патолог при оценке иммуногистохимического исследования был уверен в результате желательно использовать внешний контроль в виде фрагмента рака с заведомо известным HER2-позитивным статусом в 3 балла. Этот контроль помещают на то же стекло, на котором расположен исследуемый образец опухоли пациента.
В случаях когда результат исследования не вызывает доверия у патолога, рекомендуется повторное определение HER2-статуса. Если результат оказался негативным на биопсийном материале, но ткани опухоли в биопсии крайне мало, то следует повторить исследование на операционном материале. Также повтор исследования на операционном материале желательно выполнить для низкодифференцированных карцином и для всех сомнительных результатов.

Источник

Гиперэкспрессия her2 что это

Наличие рецепторов HER–2 на клетках рака молочной железы (РМЖ) наряду с количеством метастазов в лимфоузлы возрастом и рецепторным статусом РМЖ является независимым прогностическим фактором неблагоприятного течения болезни [1, 2].

При гиперэкспрессии HER–2 уменьшаются безрецидивная и общая выживаемость, снижается эффективность химиотерапии и эндокринотерапии тамоксифеном.

В настоящее время существует единственный препарат, способный повысить эффективность лечения, увеличить общую и безрецидивную выживаемость у больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 – Герцептин (трастузумаб). Герцептин представляет собой гуманизированные моноклональные антитела к HER–2, избирательно связывающиеся с его внеклеточным доменом. При этом подавляется пролиферация опухолевых клеток, экспрессирующих HER–2. Кроме прямого антипролиферативного действия, Герцептин обладает антителозависимой цитотоксичностью, специфически направленной против опухолевых клеток [3], а также антиангиогенной активностью [4].

В настоящее время применяют два режима введения Герцептина. Первый режим (рекомендован для практического использования): внутривенная инфузия препарата в дозе 4 мг/кг за 90 минут и затем еженедельные внутривенные 30–минутные инфузии в дозе 2 мг/кг 1 раз в неделю. Второй режим (альтернативный, при длительном лечении): внутривенная инфузия в дозе 8 мг/кг за 90 минут и затем внутривенные 90–минутные инфузии в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 недели [5].

Герцептин обычно хорошо переносится. В ходе первой инфузии у 40 % больных развиваются инфузионные реакции (озноб и/или лихорадка). Редко к указанным симптомам добавляются тошнота, рвота, головокружение, астения. Симптомы инфузионной реакции хорошо купируются кортикостероидами и антигистаминными препаратами [6].

После первого введения могут возникнуть острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3 на 1000; крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем лечение Герцептином может быть продолжено с премедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.

В настоящее время Герцептин занял прочные позиции в лечении РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 и является единственным препаратом, который в сочетании с химиотерапией увеличивает время до прогрессирования.

Герцептин может применяться для лечения метастатического HER–2–позитивного РМЖ в комбинации с таксанами, винорелбином, препаратами платины, капецитабином в качестве 1–й линии лечения, а также в монотерапии во 2–3–й линиях.

Эффективность Герцептина в монотерапии в 1–3–й линиях лечения составляет от 24 до 15 % соответственно [7, 10].

На ASCO 2005 были доложены результаты двухгодичного исследования M77001. В этом сравнительном исследовании изучали эффективность комбинации доцетаксела и Герцептина в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. В исследование были включены 188 больных, из которых 70 % ранее получали адъювантную химиотерапию антрациклинами. Половина пациенток получала только доцетаксел в дозе 100 мг/м 2 (6 курсов), другая половина – доцетаксел в дозе 100 мг/м 2 (6 курсов) в комбинации с Герцептином в еженедельном режиме до прогрессирования заболевания [8, 9]. Результаты представлены в таблице.

Результаты М77001 подтвердили высокую эффективность комбинации Герцептина с доцетакселом (общий ответ – 61 %) по сравнению с доцетакселом в монотерапии (общий ответ – 34 %) в качестве 1–й линии лечения метастатического РМЖ.

Большой интерес представляет изучение комбинации Герцептина с винорелбином, поскольку данные доклинических исследований указывают на синергизм между этими препаратами. В исследовании Burstein и соавт. общая эффективность комбинации Герцептина и винорелбина составила соответственно 75 и 84 % для групп больных, получавших лечение в качестве 1–й линии [10]. При этом время до прогрессирования в группе терапии 1–й линии превышало 34 недели, а в группе терапии 2–3–й линий составляло 16 недель.

Аналогичные данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации винорелбина (30 мг/м 2 еженедельно) и Герцептина (еженедельный режим) в 1–й линии метастатического РМЖ показаны в работе Jahanzeb и соавт. При лечении 40 больных общая эффективность составила 78 % (в т. ч. 82 % – у больных с HER–23 + и 58 % – с HER–22 + ) [11].

В исследовании Glogowska и соавт. изучалась эффективность комбинации Герцептина (в еженедельном режиме) и винорелбина (25–30 мг/м 2 еженедельно) в 1–3–й линиях лечения. В исследование включили 45 больных с метастатическим HER–2–позитивным РМЖ. Двадцать четыре пациентки получали комбинацию Герцептина с винорелбином в 1–й линии лечения, 21 – во 2–3–й линиях (после антрациклин– и таксансодержащих режимов). Общая эффективность для 1–3–й линии составила 39 %; время до прогрессирования – 20 недель. Достоверных различий в эффективности терапии в зависимости от уровня линии лечения не было [12].

В исследовании Franquesa и соавт. проанализирована эффективность Герцептина в комбинации с винорелбином у 18 больных метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2 в 1–2–й линиях лечения. Общая эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия) составила 44 %, стабилизация болезни – 44 %, время до прогрессирования – 11,9 месяцев, средняя продолжительность эффекта – 11,7 месяцев [13].

С учетом высокой эффективности и низкой токсичности комбинации Герцептина и винорелбина в 1–3–й линиях лечения Chan и соавт. провели исследование по оценке ее эффективности в 1–й линии лечения метастатического РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. В исследование включили 69 больных, получавших винорелбин (30 мг/м 2 еженедельно) и Герцептин (в еженедельном режиме). Общая эффективность составила 61 %, средняя продолжительность эффекта – 12 месяцев, годовая безрецидивная выживаемость – 39 % [14]

Таким образом, комбинация Герцептина с винорелбином у больных с метастатическим РМЖ является высокоэффективной, безопасной и, вероятно, может стать альтернативой таксанам в 1–й линии лечения.

С точки зрения низкой токсичности большой интерес представляет комбинация капецитабина с Герцептином. Монотерапия капецитабином при метастатическом РМЖ показала высокую эффективность и благоприятный профиль безопасности. В комбинации с доцетакселом капецитабин увеличивает выживаемость по сравнению с монотерапией доцетакселом. Доклинические данные показывают, что капецитабин обладает как минимум аддитивным действием в комбинации с Герцептином.

В исследовании Schaller и соавт. капецитабин назначали в дозе 2500 мг/м 2 (1–14–й день) в комбинации с Герцептином (в еженедельном режиме) в качестве 3–й линии лечения метастатического HER–2–позитивного РМЖ [15]. Эффективность составила 60 %, медиана времени до прогрессирования – 28 недель. В исследовании Yamamoto и соавт. изучали комбинацию Герцептина с капецитабином в 1–2–й линиях лечения. Герцептин назначали в еженедельном режиме, капецитабин – в дозе 1650 мг/м 2 в 2 приема, 1–21–й день, каждые 28 дней. Эффективность составила 28,6 % у больных с HER–22 + и 45 % – с HER–23 + ; медиана времени до прогрессирования – 5,2 месяцев, общая выживаемость – 16,1 месяцев [16].

Результаты исследований II фазы показали, что комбинация Герцептина с капецитабином эффективна и хорошо переносится. Эти данные стали предпосылкой для проведения исследования МО 16419, сравнивающего эффективность комбинации Герцептин + доцетаксел с добавлением или без добавления капецитабина. В другом исследовании (МО 17038) планируется сравнить эффективность комбинации капецитабин + Герцептин во 2–й линии лечения у больных с метастатическим HER–2–позитивным РМЖ после применения комбинации Герцептин + доцетаксел в 1–й линии.

Доклинические данные демонстрируют синергизм между гемцитабином и Герцептином. В исследовании II фазы, проведенном под руководством Peacock N.W., изучалась комбинация Герцептина (в еженедельном режиме) с гемцитабином (1000 мг/м 2 ; в 1, 8 и 15–й дни, каждые 28 дней) в 1–2–й линиях лечения. В исследовании участвовали 40 больных с метастатическим РМЖ с гиперэкспрессией HER–2. Общая эффективность составила 66 % (полная ремиссия + частичная ремиссия + стабилизация), медиана общей выживаемости – 18,8 месяцев, время до прогрессирования – 3,9 месяца. Гематологическая токсичность III–IV степени отмечалась у 27 больных (в т. ч. 1 случай фебрильной нейтропении), слабость III–IV степени – у 5, тошнота III–IV – у 4, рвота III–IV степени – у 3.

В настоящее время проводятся исследования по изучению эффективности применения блокаторов HER–1 и HER–2–рецепторов в сочетании с Герцептином.

Перспективным представляется изучение эффективности комбинации Герцептина с новым селективным ингибитором тирозинкиназ ErbB1 и ErbB2 – лапатинибом. При различных механизмах действия (блокирование внеклеточного домена рецептора HER–2 для Герцептина и внутриклеточного домена рецепторов HER–1 и HER–2 – для лапатиниба) совместное их применение может повышать эффективность терапии. Результаты проведенного исследования I фазы обнадеживают. Эффективность оценили у 27 больных. Полный эффект наблюдался у 1 пациентки и сохранялся 8 месяцев, частичный эффект – у 5 (сохранялся от 2 до 7 месяцев), стабилизация – у 10 (сохранялась в течение 1–5 месяцев) [17].

В другом исследовании I фазы изучали комбинацию эрлотиниба и Герцептина в сочетании с еженедельным паклитакселом при солидных опухолях. Авторы считают, что данная комбинация может быть эффективной у больных метастатическим РМЖ, резистентным к Герцептину [18].

Продолжается серия исследований по адъювантному применению Герцептина после завершения стандартных режимов химиотерапии (NCCTG N9831, BCIRG 006, PACS 004, HERA) [19]. Опубликован результат промежуточного анализа кардиологической безопасности в исследовании NCCTG N9831 [20]. В исследование включили пациенток с ранними стадиями РМЖ с фракцией выброса левого желудочка > 55 %, которым после проведения 4 курсов в режиме АЦ (доксорубицин + циклофосфамид) назначали паклитаксел ± Герцептин. Оказалось, что Герцептин в сочетании с паклитакселом несколько увеличивает риск кардиотоксичности. В группе АЦ + паклитаксел значимой кардиотоксичности выявлено не было, в группе АЦ + паклитаксел + Герцептин зарегистрировано 2,2 % случаев кардиоваскулярных осложнений. По результатам промежуточного анализа, в этом исследовании было выявлено, что у пациентов, получающих Герцептин в сочетании с паклитакселом после АЦ, отмечается снижение риска развития рецидива на 52 % в течение 3 лет, риска развития отдаленных метастазов – на 53 % в течение 3 лет.

На ASCO 2005 доложены промежуточные результаты исследования HERA [21]. В нем участвуют 5090 больных с ранними стадиями РМЖ, завершивших адъювантную терапию.

Герцептин назначали 1 раз в 3 недели (8–6 мг/кг) в зависимости от рандомизации: 1–я группа – терапия Герцептином в течение года, 2–я группа – терапия Герцептином в течение 2 лет, 3–я группа – без лечения Герцептином (обсервационная). По данным первого года наблюдения установлено: использование Герцептина значительно (на 50 %) снижает риск отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (p

Источник