Гливек или иматиниб что лучше
Лекция: «Диагностика и терапия хронического миелолейкоза вчера и сегодня»
22 мая 2017 г. в рамках XII Всероссийского форума «Новые горизонты» с докладом «Диагностика и терапия хронического миелолейкоза вчера и сегодня» выступила О.Ю. Виноградова, руководитель Московского городского гематологического центра ГКБ им. С.П. Боткина, доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н. И. Пирогова.
Ольга Юрьевна в своем докладе дала основные понятия и аспекты, что должен знать пациент, если ему установлен диагноз хронический миелолейкоз.
Хронический миелолейкоз – это достаточно редкое заболевание. Ежегодно в нашей стране это заболевание впервые выявляется у 800-1000 человек. В регистре больных ХМЛ на сегодняшний день зарегистрировано около 7 тыс. пациентов, но реально их, конечно, существенно больше. Кроме того, поскольку лечение стало более эффективным, общая популяция больных неуклонно растет. И это одна из организационных проблем лечения ХМЛ.
Что касается возраста наших пациентов, то у совсем молодых людей (до 18 лет) это заболевание выявляется крайне редко – в 5% случаев. ХМЛ – болезнь зрелого, наиболее активного возраста. В российском регистре преобладают больные 50-60 лет. Пациенты в возрасте от 20 до 40 лет составляют 30%. Старше 70 лет – 12%. Хотя, по данным мировой статистики число больных в этой группе существенно больше, но у нас таких данных нет – возможно, из-за недостаточной диагностики заболевания.
— год подведения итогов и создания новых клинических рекомендаций: Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронического миелолейкоза, Россия, НГО, 2016; Рекомендации по тактике ведения и предотвращению нежелательных явлений у пациентов с хроническим миелолейкозом, ELN, 2016; Классификация и диагностические критерии миелопролиферативных новообразований, ВОЗ, 2016;
— 10 лет с момента регистрации лекарственного препарата Гливек (иматиниб) в РФ 29.12.06г.;
— 10 лет (с 2006 г.) проведение школ для пациентов с ХМЛ и обучающих программ для врачей в РФ;
— 10 лет назад появление ИТК 2 поколения: 28 июня 2006 г. – одобрение дазатиниба FDA(США) для применения во 2-й линии терапии во всех фазах ХМЛ и Ph+ ОЛЛ, 21 сентября 2006 г. – первичное одобрение в Европе EU EMEA Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) с теми же показаниями;
Открытие препаратов, целенаправленно «убивающих» лейкозные клетки, позволило радикально изменить прогноз у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ), который всегда была одним из самых печальных.
У части пациентов выявляется резистентность или непереносимость к терапии иматинибом. Для пациентов с резистентностью или непереносимостью стали надеждой появление новых более мощных и активных ИТК, имеющих различный профиль токсичности – это дазатиниб (спрайсел) и нилотиниб (тасигна). В Москве – 263 (30%) пациента.
Каждый пациент должен помнить! Первоначальная цель лечения ХМЛ – достижение глубокого ответа на терапию.
В рамках лекции был и акцент в возможности применения препаратов 2 поколения в первой линии ИТК. И в этом варианте лечения есть преимущество препаратов 2 поколения в скорости и достижении более глубокого ответа.
— Частота достижения БМО к 6 годам продолжает оставаться выше на нилотинибе, чем на иматинибе.
— Почти все пациенты, все еще получающие основную терапию на момент окончания сбора клинических данных, достигли БМО; 4 пациента в каждой группе, не достигшие БМО, остаются на основной терапии на момент окончания сбора данных (среди этих 12 пациентов у 5 были выявлены атипичные транскрипты на момент начала исследования и у 7 наилучший ответ был BCR-ABLIS > 0.1% и ≤ 1%).
— Прогрессирование в ФА/БК: с момента 5-летнего окончания сбора данных выявлен 1 новый случай прогрессирования в ФА/БК на нилотинибе 300 мг 1р/сут; этот пациент имел низкий риск по Sokal на момент начала исследования, достиг BCR-ABLIS ≤ 10% в 3 месяца и прервал основную терапию вследствие нейтропении ≈ за 5 лет до прогрессии в ФА/БК.
Остается также правомочным назначение иматиниба с возможным ранним (начиная с 3 мес.) переключением на терапию ИТК 2 поколения при неудаче терапии иматинибом:
— снижение риска прогрессии заболевания;
— увеличение числа больных с глубокой молекулярной ремиссией, которые при сохранении стабильного глубокого МО в дальнейшем смогут наблюдаться без терапии.
Дженерические формы иматиниба.
1. Генфатиниб® № ЛСР-008978/10, Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Аргентина
2. Гливек® № П N013241/01, Novartis Pharma, Швейцария
3. Имаглив®; № ЛС-001574, 2012-11-19, Sandoz d.d., Словения
4. Иматиниб-Тева®; № ЛП-001862, 2012-09-28, Teva, Израиль
5. Филахромин® ФС ЛП 001694, 2012-05-03, Ф-Синтез ЗАО, Россия
6. Гистамель® № ЛП-002066, Верофарм ООО, Россия
7. Иматиб®; № ЛП-002040, 2013-04-10, Фарм-Синтез ЗАО, Россия
8. Иматиниб® № ЛП-003080, 2015-07-06 Атолл ООО, Россия
9. Иматиниб Гриндекс®; № ЛП-003363, 2015-12-10, Гриндекс, Латвия
10. Иматиниб медак®; № ЛП-003010, 2016-06-01, Medac, Германия
11. Иматиниб Форсайт®; № ЛП-002766, 2014-12-17, Форсайт ЗАО, Россия
12. Иматиниб-Сигардис®; № ЛП-003612, 2016-05-12, Adipharm EAD, Болгария
13. Иматиниб-ТЛ®; № ЛП-002478, 2014-05-26, Технология лекарств, Россия
14. Имвек®; № ЛП-002651, 2014-10-08, Оболенское фарм. предприятие, Россия
15. Неопакс®; № ЛП-002019, 2013-03-01, КРКА-Рус, Россия
Эффективность терапии иматинибом при переводе с оригинального препарата на дженерические.
Определение неудачи терапии ИТК.
Применение дазатиниба во второй линии терапии ХМЛ (исследование CA180-034). 7 лет наблюдения – самое долгосрочное наблюдение применения ИТК во 2 линии.
Проблемы у ряда больных: резистентность к лечению, отсутствие комплаентности, непереносимость терапии или наличие заболеваний, создающих проблему для ее назначения.
Требования к новым препаратам:
I.Эффективность в случаях резистентности к предыдущим ИТК, прежде всего, при наличии клинически значимых мутаций – причин неудачи терапии.
II.Удобный для пациента прием препарата (снижение частоты случаев отсутствия приверженности терапии).
III. Минимальная токсичность. Токсичность, отличающаяся от таковой при других ИТК.
Появление новых, еще более мощных и активных ИТК и ИТК имеющих другой и/или менее выраженный профиль токсичности: бозутиниб (босулиф), понатиниб (иклусиг).
200× мощнее иматиниба, сильное антипролиферативное и проапоптотическое воздействие. Активен в отношении резистентных к др. ИТК мутантных форм Bcr-Abl, кроме T315I, V299L. Период полувыведения: ≈32–40 ч. Преимущественно метаболизируется CYP3A4.
Понатиниб показал эффективность у резистентных/интолерантных больных при резистентности/ непереносимости дазатиниба или нилотиниба или с мутацией T315I.
При выборе ИТК для каждого пациента необходимо учитывать целый ряд факторов:
Токсичность ИТК 2 поколения:
Основная причина кардиотоксичности ИТК: ингибирование c-Abl в миокарде или на другой киназы, ультраструктурные и функциональные аномалии митохондрий кардиомиоцитов, их некроз, апоптоз.
Нилотиниб ингибирует пролиферацию всех видов эндотелиальных клеток, ангиогенез и миграцию клеток в рану, прямое проатерогенное действие и ингибиция роста сосудов замедляет восстановление миокарда после инфаркта, тормозит тучные клетки – источники гепарина и tРА; снижает уровень адипонектина (гормон, влияющий на чувствительность к инсулину), индуцирует периферическую инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, повышает уровни инсулина и глюкозы.
Дазатиниб – ингибирование PDFRG и др.
Мета-анализ: сравнение всех ИТК: пациенты, получавшие нилотиниб и понатиниб имели большую частоту значимых сердечно-сосудистых нежелательных явлений по сравнению с другими ИТК, самый менее токсичный иматиниб.
Окклюзионные заболевание периферических артерий: наибольший риск связан с использованием понатиниба, несколько менее выраженный – с применением нилотиниба. Факторы риска: повышенные дозы ИТК, факторы сердечно-сосудистого риска исходно существующие у пациента. Большинство зафиксированных случаев ОЗПА происходят в течение первых 48 месяцев терапии, одни наблюдались уже на 4 месяце, а другие – только через 5 лет терапии.
У пациентов с ХМЛ есть риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
— Учитывая сходный патогенез ОЗПА, ИБС и ИНМК при назначении понатиниба или нилотиниба гематологи должны отдавать себе отчет в повышенной токсичности в отношении сердечно-сосудистой системы. Эти препараты должны назначаться с осторожностью.
— В качестве первой линии терапии хронической фазы ХМЛ у пациентов с очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний предпочтительны иматиниб или дазатиниб.
— Пациентам с низким или умеренным риском сердечно-сосудистых заболеваний может быть назначен любой препарат.
— Рекомендуется коррекция всех факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако не доказано, что снижает сосудистые риски у пациентов, получающих нилотиниб.
Профилактика:
1.Оценить сердечно-сосудистые риски до начала и во время лечения ИТК;
2.Лодыжечно-плечевой индекс (ЛПИ) или проведение допплерография обнаружения бессимптомной ОЗПА:
— у всех впервые выявленных пациентов старше 65 лет,
— у более молодых пациентов при наличии факторов сердечно-сосудистого риска;
3. Контроль показателей липидного и углеводного обмена;
4. При необходимости консультация сосудистого хирурга;
5. Пациенты с диабетом требуют особого внимания;
6. Следует назначать статины или аспирин только при наличии классических показаний;
7.Учет влияния ИТК на частоту развития СС нежелательных явлений у пациентов с ХМЛ.
Плевральный выпот. Основные симптомы выпота: сильный сухой кашель, слабость, боль в груди, одышка.
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ).
-При таких симптомах, не связанных с плевральным выпотом, как одышка и обмороки, следует предположить ЛАГ;
— Немедленная отмена дазатиниба может полностью или частично устранить осложнение;
— Может потребоваться фармакотерапия и обязательная консультация у соответствующего специалиста.
Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта:
— На фоне приема иматиниба и нилотиниба чаще наблюдались тошнота, диарея, боль в абдоминальной области и рвота.
— Терапия потребовалась 67% пациентам.
— Отмена препарата по причине диареи наблюдалась редко.
1.Желудочно-кишечное кровотечение чаще отмечается у пациентов, получающих дазатиниб.
2.В хронической фазе на второй линии терапии кровотечения наблюдались у 2-5% пациентов. В первой линии случаев кровотечения не отмечено.
3. Основные показатели коагуляции были нормальными большинства пациентов.
4. Тромбоцитопения и фаза акселерации ХМЛ были независимыми факторами риска кровотечения.
При развитии кровотечения: определение источника кровотечения, показателей коагуляции, остановка приема препарата.
У пациентов, получавших нилотиниб: повышение липазы отмечалось с частотой 29-47% в 6-18% случаев – ст. 3-4, на второй линии терапии частота была выше, панкреатит наблюдался редко. Повышение липазы/амилазы 3-ей степени требуется временная отмена терапии до Фотографии мероприятия:
Гливек или иматиниб что лучше
Филоненко Д.А., Мещеряков А.А., Медведева Б.М., Анурова О.А., Степанова Е.В., Личиницер М.Р.
Гливек (иматиниба мезилат) – первый зарегистрированный ингибитор тирозинкиназы с доказанной клинической эффективностью при лечении злокачественных опухолей [1]. Применение Гливека при GIST позволило увеличить медиану продолжительности жизни пациентов с диссеминированными GIST с 12 до 57 месяцев [2].
К настоящему времени опубликованы результаты исследований III фазы: US (S0033) и EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) [3, 4]. В обоих исследованиях все пациенты были рандомизированы в две группы, получавшие 400 и 800 мг/сут Гливека соответственно.
В исследовании US (S0033) участвовали 694 пациентов. Основной целью этого исследования была оценка общей выживаемости пациентов в двух сравниваемых группах. Медиана общей выживаемости на момент публикации еще не была достигнута. Двухлетняя выживаемость составила 78 % в группе пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут, и 73 % – в группе пациентов, получавших препарат по 800 мг/сут. Безрецидивная выживаемость в группе 400 мг составила 50 %, в группе 800 мг – 53 %. Одно из условий исследования – увеличение дозы Гливека с 400 до 800 мг/сут при выявлении признаков прогрессирования в группе пациентов, получавших 400 мг/сут. У 164 больных обнаружено прогрессирование заболевания, в 88 случаях из 164 доза Гливека была увеличена с 400 до 800 мг/сут. Медиана длительности наблюдения за пациентами, которым удвоили дозу препарата (до 800 мг/сут), составила 307 дней, при этом у 5 (7 %) из 68 оцененных пациентов отмечен частичный регресс, а у 20 (29 %) – стабилизация болезни. Медиана времени до прогрессирования у пациентов при увеличении дозы Гливека составила 4 месяца медиана общей выживаемости – 19 месяцев.
Ни по показателям общей выживаемости, ни по показателям времени до прогрессирования, ни по эффективности лечения данное исследование не обнаружило преимуществ назначения Гливека в дозе 800 мг/сут против 400 мг/сут при диссеминированных GIST. Однако отмечено, что у больных с прогрессированием на дозе Гливека 400 мг/сут удается добиться эффекта при удвоении дозы (до 800 мг/сут).
В исследование EORTC были включены 946 пациентов. Все больных рандомизировали в две группы по 473 пациента в каждую. Пациенты 1-й группы получали Гливек в дозе 400 мг/сут, 2-й группы – 800 мг/сут. Одним из условий исследования было, как и в исследовании US (S0033), увеличение дозы Гливека с 400 до 800 мг/сут при прогрессировании процесса на фоне стандартной дозы. Эффективность применения Гливека в двух группах составила: в 5 % случаев – полная ремиссия, в 47 % – частичная ремиссия, в 32 % – стабилизация болезни. Общая выживаемость в течение 2 лет достигла 69 % в группе 400 мг, 74 % – в группе 800 мг. Время до прогрессирования было на 5 месяцев больше в группе 800 мг, чем в группе 400 мг. Из 97 пациентов, которым суточная доза при прогрессировании была увеличена с 400 до 800 мг/сут, у 2 – достигнута частичная ремиссия, у 30 – стабилизация болезни.
Мета-анализ данных EORTC и US (S0033) исследований (1640 пациентов) показал, что Гливек в дозе 800 мг/сут достоверно (р = 0,017) улучшает безрецидивную выживаемость пациентов с мутацией в экзоне 9 по сравнению с другими генотипами [8]. На основании полученных данных Альянс ведущих американских онкологических центров (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) рекомендовал терапию Гливеком в дозе 800 мг/сут при наличии мутации в экзоне 9.
Исследования III фазы показали, что эффективность применения двух дозовых режимов одинакова, и нет существенных преимуществ в общей выживаемости при применении более высокой дозы, хотя увеличение дозы Гливека при выявлении прогрессирования заболевания у части больных позволяет достигать эффекта лечения или стабилизации.
Таким образом, первоначально пациентам с диссеминированными GIST следует назначать Гливек в дозе 400 мг/сут, а при выявлении прогрессирования заболевания увеличивать дозу до 800 мг/сут, что может позволить добиться повторного эффекта.
В марте 2004 г. состоялась консенсусная конференция, на которой были разработаны рекомендации по лечению GIST. Их опубликовали в апреле 2005 г. (Blay J.Y. и соавт.) [6].
Ниже изложены основные положения этих рекомендаций:
С 2001 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН организован центр по лечению больных GIST. В отделении химиотерапии и комбинированных методов лечения злокачественных опухолей РОНЦ Гливек назначен 32 больным, страдающим GIST в поздней стадии, у которых была выявлена следующая локализация первичной опухоли: желудок – 43,7 % случаев, тонкая кишка – 37,5 %, толстая кишка – 9,4 %, без ясного первичного очага – 9,4 %. Первичная опухоль удалена у 21 (65,6 %) пациента. Медиана времени от операции до прогрессирования болезни составила 13 месяцев (4–267 месяцев). Ко времени назначения Гливека у 11 (34,3 %) больных первичная опухоль была неудаленной, метастазы в печени обнаружены в 84,4 % случаев, в брюшной полости – в 71,8 %, в легких – в 3,1 %, в костях – в 3,1 %. У всех больных до применения Гливека диагноз GIST установлен по данным гистологического и иммуноморфологического исследований. До лечения и затем каждые 3 месяца больным выполнялась КТ, ультразвуковая томография осуществлялась каждые 1,5 месяца.
Гливек назначали по 400 мг ежедневно длительно. Медиана времени наблюдения составила 22,5 месяца (от 3 до 53 месяцев). Лечебный эффект проанализирован у 31 пациента и оценен по изменению размеров опухолевых узлов, согласно стандартным критериям RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), изменению плотности опухолевых узлов (дополнительно), а также времени до прогрессирования.
Прогноз у таких больных, по нашим и мировым данным, совсем недавно был неутешительным (2–3 месяца). Гливек продемонстрировал высочайшую лечебную активность при GIST в запущенной фазе болезни. Терапия этим препаратом привела к полному симптоматическому эффекту уже в первые недели лечения. При использовании Гливека частичный регресс опухолевых узлов достигнут у 22 (68,7 %) пациентов. В этой группе ремиссии длительностью 6–10 месяцев зарегистрированы у 5 пациентов, 11–15 месяцев – у 7, более длительные ремиссии (от 23 до 53 месяцев) – у 10 больных. Максимальный эффект от лечения наблюдался через 2–3 месяца в 12 случаях, через 4–6 месяцев – в 9, через 8 месяцев – в 1 случае. У двух больных на фоне эффективного лечения Гливеком дополнительно выполнено удаление остаточных опухолевых узлов в брюшной полости, затем терапия Гливеком была продолжена. К настоящему времени у этих пациентов болезнь не прогрессирует в течение 53 и 47 месяцев соответственно.
Длительная стабилизация болезни (Ћ 6 месяцев) наблюдалась у 8 (25 %) больных, а более 10 месяцев (от 22 до 50 месяцев) – у 5 пациентов. Таким образом, частичная ремиссия и длительная стабилизация достигнуты в 93,7 % случаев. Раннее прогрессирование болезни при назначении Гливека отмечено только у одного пациента.
Изменение структуры опухолевых узлов в случаях частичного эффекта или длительной стабилизации выражалось в образовании кистозных полостей. Такое явление не описано при других злокачественных опухолях.
Побочные эффекты Гливека оценены у всех 32 больных. Токсичность препарата была минимальной, как правило I–II степени, и не требовала сопутствующего лечения. Наиболее часто отмечались периорбитальные отеки, сохранявшиеся в течение всего лечения. В начале терапии возможно появление сыпи, тошноты, диареи, однако на фоне продолжающегося лечения интенсивность и частота этих побочных эффектов уменьшаются, что может быть связано со снижением средней концентрации препарата при его длительном применении.
Клинический случай 1. Больной П. 1942 г. р. Клинический диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль прямой кишки с метастазами в печени.
В мае 2005 г. в РОНЦ в отделении колопроктологии выполнена брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки по поводу опухоли среднеампулярного отдела прямой кишки, при ревизии органов брюшной полости обе доли печени замещены массивными метастазами, интраоперационно признанными нерезектабельными. При гистологическом исследовании: злокачественная стромальная опухоль прямой кишки, III степень злокачественности, CD 117 – (2+), CD 34 – (3+), виментин – (2+).
С июня 2005 по декабрь 2005 г. пациент получал лечение Гливеком в дозе 400 мг/сут. При оценке эффекта через 3 месяца отмечена стабилизация болезни по критериям RECIST, однако наблюдалось формирование кистозных полостей, резкое снижение плотности определяемых очагов в печени с 51 (плотность соответствует солидному образованию) (рис. 2а) до 20 ЕДН (плотность соответствует жидкости) (рис. 2б). Лечение Гливеком было продолжено, через 6 месяцев отмечено прогрессирование заболевания: появление новых очагов мягкотканой плотности (рис. 2в).
Клинический случай 2. Больная Н. 1952 г. р. Клинический диагноз: гастроинтестинальная стромальная опухоль тонкой кишки с метастазами по брюшине.
В апреле 2004 г. в РОНЦ РАМН была выполнена резекция тонкой кишки, надвлагалищная ампутация матки с придатками по поводу GIST тонкой кишки. При гистологическом исследовании: злокачественная стромальная опухоль тонкой кишки, II степень злокачественности по системе FNCLCC, CD 117 – (3+), виментин – (2+), гладкомышечный актин – (1+).
По данным КТ, при динамическом наблюдении выявлены множественные метастазы по брюшине. Под передней брюшной стенкой в проекции большого сальника определено множество узлов, размеры одного из конгломератов на уровне пупка – до 9,0 і 5,7 см, сзади от мочевого пузыря опухолевый конгломерат, сливающийся с изображением петель толстой кишки и задней стенкой мочевого пузыря общим размером 13,2 і 10,3 см, в брюшной полости большое количество свободной жидкости.
С декабря 2005 г. назначен Гливек в дозе 400 мг/сут. На момент начала лечения у больной были жалобы на увеличение живота в объеме, учащенное мочеиспускание, пальпировался массивный опухолевый конгломерат в брюшной полости (рис 1а).
Через три месяца от начала лечения отмечен выраженный клинический эффект: уменьшение живота в объеме, нормализация мочеиспускания, при пальпации живота опухолевый конгломерат, определяемый ранее, перестал определяться (при контрольной КТ в марте 2006 г. отмечен частичный регресс, уменьшение размеров опухолевого конгломерата на 47 %). При контрольном обследовании в июне 2006 г. (через 6 месяцев от начала лечения) отмечен полный эффект, по данным КТ брюшной полости и малого таза, опухолевых узлов не определялось (рис. 1б). Пациентка до настоящего времени получает Гливек в дозе 400 мг/сут (17 месяцев), полный эффект сохраняется (по данным последнего обследования в мае 2007 г.).
В настоящее время ведется дальнейшее изучение эффективности терапии Гливеком, методов оценки результатов лечения, рациональной тактики при прогрессировании после частичного регресса или стабилизации болезни, осуществляется анализ молекулярно-биологических маркеров.
Литература
Гливек или иматиниб что лучше
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – наиболее частое миелопролиферативное заболевание. На его долю приходится около 20% всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки ХМЛ по частоте занимает третье место среди лейкозов (после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза), в азиатских странах, где заболеваемость хроническим лимфолейкозом очень низка, – второе место. Ежегодная заболеваемость ХМЛ составляет 1-1,5 на 100000 населения. Половина пациентов заболевают в наиболее профессионально и социально активном возрасте – 30-50 лет. В детском возрасте ХМЛ развивается редко: на его долю приходится не более 2% среди всех лейкозов у детей.
ХМЛ – первый из описанных лейкозов (Р. Вирхов, 1845) и первое онкологическое заболевание, при котором у человека обнаружен специфический хромосомный маркер – так называемая филадельфийская или Ph-хромосома (P. Nowell и D. Hungerford, 1960) [1]. В 1973 г было сделано открытие, ставшее краеугольным камнем в изучении патогенеза ХМЛ, – в работах J. Rowley было показано, что у всех исследованных больных обнаруживается реципрокная транслокация (взаимный обмен частью генетического материала) между хромосомами 9 и 22, по причине которой и появляется Ph-хромосома – хромосома 22 с укороченным длинным плечом [2].
Транслокация t(9;22)(q34;q11) возникает в результате соматической мутации в стволовой кроветворной клетке, что доказано обнаружением Ph-хромосомы в предшественниках нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов, макрофагов, эритробластов, мегакариоцитов и В-лимфоцитов при отсутствии в фибробластах костного мозга и кожи. Молекулярными исследованиями и результатами выращивания в культуре костного мозга больных ХМЛ доказано, что у всех больных одновременно сосуществуют Ph-позитивные и Ph-негативные (т.е. нормальные) стволовые клетки, в то время как исследование зрелых клеток костного мозга и крови позволяет обнаружить только Ph-позитивные клетки. Это свидетельствует о том, что Ph-позитивные клетки имеют большую пролиферативную активность и подавляют продуктивную способность нормальных Ph-негативных стволовых клеток [3].
В настоящее время частично расшифрованы патогенез ХМЛ и механизм постепенного вытеснения нормального кроветворения патологическим клоном клеток.
На длинном плече хромосомы 9 располагается ген ABL, кодирующий образование белка р145ABL, который играет важную роль в регуляции нормального клеточного цикла. Домен SH1 этого белка имеет функцию тирозинкиназы – фермента, катализирующего фосфорилирование тирозина в процессе внутриклеточной передачи сигнала пролиферации. Домены SH2 и SH3 позволяют осуществлять взаимодействие с другими белками, в частности, с интегрином и актином, что позволяет клетке получать сигнал от микроокружения [4]. За счет внутримолекулярных связей SH3 домен осуществляет, вероятно, и функцию естественного блокатора активности тирозинкиназы в нормальных условиях, поскольку его удаление из клетки или перемещение в другую позицию вызывает активацию тирозинкиназы [5].
При образовании слитного гена отменяется физиологическая супрессия ABL-тирозинкиназы, и серин-треонинкиназа гена BCR активирует этот фермент, который начинает активно фосфорилировать тирозин 177 гена BCR. Фосфорилирование тирозина приводит к последовательной активации ряда клеточных белков, которая, в конечном итоге, вызывает активацию генов семейства RAS, что, в свою очередь, активирует гены семейства RAF, от которых сигнал пролиферации через систему митогенактивных протеинкиназ поступает к ядру клетки. Активация сигнального пути пролиферации активирует ряд других генов, в частности, MYC и семейства BCL-XL, что, в итоге, приводит к уменьшению зависимости пролиферации клеток-носителей гена BCR-ABL от регулирующего влияния ростовых факторов, уменьшает их адгезию к строме костного мозга и снижает чувствительность к сигналам апоптоза [6]. В частности, активация серин-треонинкиназы вызывает фосфорилирование белка BAD, в результате чего он не связывается с белком BCL-XL и не подавляет его антиапоптотическую функцию. Кроме того, обнаружено, что BCR-ABL-позитивные клетки-предшественники экспрессируют на своей поверхности не обычный интегрин, осуществляющий в нормальных клетках функцию адгезии, а так называемый b1 интегрин, который ингибирует адгезию [7].
Таким образом, t(9;22)(q34;q11) и образование в результате этой танслокации слитного гена BCR-ABL приводит к следующим важным изменениям в клетке: увеличивается ее пролиферативная активность, снижаются адгезия к белкам стромы костного мозга и межклеточное взаимодействие, ингибируется апоптоз. В последние годы получены данные, дающие основание предполагать, что активация различных тирозинкиназ – пусковой механизм, общий для различных миелопролиферативных заболеваний [8].
Преимущество в пролиферативной активности, которое в результате указанных изменений приобретает патологический клон, приводит к постепенному расширению плацдарма патологического кроветворения и вытеснению нормального гемопоэза, а уменьшение адгезии – к характерной для ХМЛ циркуляции незрелых элементов гемопоэза (в т.ч. клеток-предшественников) с появлением очагов экстрамедуллярного гемопоэза в селезенке, а позднее и в печени. Снижение чувствительности патологических клеток к сигналам апоптоза может играть роль не только в увеличении массы опухоли, но, благодаря выживанию клеток с добавочными мутациями, и в эволюции болезни в более злокачественную стадию.
Различаются три стадии ХМЛ – хроническая, акселерации (продвинутая) и терминальная или острая.
Хроническая стадия характеризуется постепенно нарастающим лейкоцитозом – 15-20 x 10 9 /л в начале заболевания, иногда до 500-900 x 10 9 /л при развернутой клинической картине. Одновременно наблюдается постепенное увеличение селезенки, которая без лечения достигает громадных размеров. При выраженной спленомегалии, как правило, развиваются инфаркты селезенки. Без лечения больные постепенно теряют вес, у них нарастают признаки дистрофии тканей, появляется анемия, и через 1,5-2 года даже больной молодого возраста нередко становится инвалидом. Хроническая стадия без лечения продолжается 2-2,5 года.
Стадия акселерации проявляется, прежде всего, снижением чувствительности к ранее эффективной терапии. В этой стадии в крови, как правило, нарастает число незрелых элементов гемопоэза – промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов, суммарное количество которых нередко начинает превышать число зрелых элементов, чего никогда не бывает в хронической стадии болезни. Иногда отмечаются короткие «немотивированные» подъемы температуры, нарастает слабость. Появление, помимо Ph-хромосомы, добавочных хромосомных аберраций, обнаружение 15% или более бластов в крови или суммарно 30% бластов и промиелоцитов в костном мозге, 20% базофилов в крови, уменьшение количества тромбоцитов ниже 100 x 10 9 /л – любой из этих признаков считается достаточным доказательством перехода заболевания в стадию акселерации. Эта стадия может продолжаться от 2-3 месяцев до 1-1,5 лет.
Терминальная стадия болезни в 80-85% случаев характеризуется развитием бластного криза с нарастанием числа бластных клеток в крови и костном мозге до 30-50-90%, появлением жалоб на боли в костях, суставах и мышцах, резкими подъемами температуры с ознобами и проливными потами, быстрым увеличением селезенки, а нередко и печени, снижением массы тела, резкой слабостью. У большинства больных в этой стадии болезни наряду с Ph-хромосомой обнаруживаются добавочные хромосомные изменения. Эта стадия до недавнего времени даже при лечении не продолжалась более полугода.
В лечении ХМЛ можно выделить несколько этапов. В XIX веке единственным лечебным средством был мышьяк в виде фовлерова раствора, применение которого временно улучшало самочувствие больных, главным образом, за счет сокращения размеров селезенки, но не приводило к увеличению продолжительности жизни. С 1903 г. и до середины прошлого века основным методом лечения ХМЛ являлось облучение селезенки, отчетливо уменьшающее размеры органа и улучшающее общее состояние больного. Однако с ее помощью не удавалось добиться исчезновения симптомов болезни на длительный срок, а повторные курсы рентгенотерапии давали все менее выраженный результат и на все более короткое время. Общее облучение тела не оказалось более эффективным. Не увенчались успехом и попытки лечения бензолом, радиоактивным фосфором, уретаном, эмбихином, допаном, так как их применение при ХМЛ приводило лишь к временному и незначительному уменьшению количества лейкоцитов и размеров селезенки, сопровождалось плохой переносимостью и побочными эффектами.
Начало современной терапии ХМЛ было положено в 1953 г., когда в клинической практике появился бусульфан (Миелосан, Милеран) – производное дисульфоновой кислоты алкилирующего действия. Бусульфан оставался лучшим и практически единственным средством лечения ХМЛ в течение 40 лет. Он ознаменовал целую эпоху в терапии ХМЛ, не столь значительно увеличив продолжительность жизни больных, по сравнению с достигнутой при облучении селезенки (по данным разных авторов, на 0,5-1 год), но позволив на протяжении всей хронической стадии контролировать количество лейкоцитов и размеры селезенки и обеспечив больным сохранение соматической компенсации и трудоспособности. Применение бусульфана уменьшало размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в гемопоэзе. Даже в период полного клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался химерный ген BCR- ABL, и, рано или поздно, (как правило, в течение 4-5 лет) наступал переход заболевания в следующую стадию с неизбежным фатальным исходом.
С 1966 г. стали появляться первые сообщения об успешном лечении ХМЛ гидроксимочевиной (гидроксикарбамид), которая является ингибитором рибонуклеотидазы – фермента, необходимого для синтеза ДНК. Долгое время, однако, эти сообщения были немногочисленными и основанными на результатах небольшого количества наблюдений [9,10]. Лишь в 1993 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению эффективности бусульфана и гидроксимочевины, включавшего 458 ранее нелеченных больных в хронической стадии ХМЛ [11]. Это исследование показало явные преимущества гидроксимочевины: медиана выживаемости в группе леченных этим препаратом составила 56 месяцев, что достоверно превышало этот показатель в группе больных, получавших бусульфан – 44 месяца (р = 0,01). Увеличение продолжительности жизни было достигнуто за счет удлинения хронической стадии болезни, которая при лечении бусульфаном составила 37 месяцев, а гидроксимочевиной – 47. Это исследование предопределило довольно быстро произошедший и повсеместный переход на терапию ХМЛ гидроксимочевиной, тем более, что этот препарат не вызывает осложнений (аменорея и аспермия, меланодермия, фиброз костного мозга и легочной ткани), часто развивающихся при длительной терапии бусульфаном.
Принципиальный шаг вперед в лечении ХМЛ был сделан после появления в арсенале лечебных средств интерферона-альфа (ИНФ-альфа). Первые сообщения о применении ИНФ-альфа в терапии ХМЛ появились еще в начале 1980-х гг., а в 1986 г. было опубликовано первое, ставшее сенсационным, сообщение о том, что лечение ИНФ-альфа больных в хронической стадии ХМЛ не только позволяет получить гематологические ремиссии у большинства из них, но и приводит к снижению процента Ph-позитивных клеток почти у половины пациентов [12].
В дальнейшем эти данные были многократно подтверждены. Было установлено, что при лечении ИНФ-альфа без добавления цитостатических средств полную гематологическую ремиссию (число лейкоцитов не превышает 9 x 10 9 /л, формула крови нормальная, число тромбоцитов не более 450 x 10 9 /л) удается получить у 80% больных ХМЛ, а цитогенетический ответ – уменьшение процента Ph-позитивных клеток – почти у 60%. У 35-38% больных достигается большой цитогенетический ответ, который обозначается как сумма полных (отсутствие Ph-позитивных клеток) и частичных (определяется от 1% до 34% Ph-позитивных клеток) ремиссий. Семь рандомизированных исследований, проведенных в разных странах и включивших более 2000 больных в хронической стадии ХМЛ, показали достоверное увеличение продолжительности жизни при лечении ИНФ-альфа: медиана выживаемости при лечении бусульфаном или гидроксимочевиной составляла 41-56 месяцев, ИНФ-a – 61-72 месяца. Было показано, что 5-летняя выживаемость достигает 100% в группе больных с полной цитогенетической ремиссией и 92% — в группе с частичной. Даже у больных с малым цитогенетическим ответом (обнаруживается от 35% до 90% Ph-позитивных клеток) 5-летняя выживаемость достигала 59% [13]. Механизм действия ИНФ-альфа до сих пор остается не вполне ясным, но наибольшее значение в его лечебном эффекте при ХМЛ придается установленному факту восстановления интегрин-зависимой адгезии клеток и связанного с нормальной адгезией ингибирования сигнала клеточной пролиферации [14].
Однако у части больных не удается получить цитогенетического ответа даже при длительном применении ИНФ-альфа. Кроме того, несмотря на возможность практически постоянного применения оптимальной терапевтической дозы (5 млн. МЕ/м 2 ежедневно) этого препарата у ряда больных (благодаря хорошей переносимости и отсутствию миелосупрессии), у большинства из них с течением времени наблюдается постепенное ухудшение достигнутых цитогенетических результатов. Нет также данных, указывающих на вероятность излечения ХМЛ с помощью ИНФ-альфа, так как практически у всех больных даже при полной клинико-гематологической и цитогенетической ремиссии с помощью полимеразной цепной реакции удается обнаружить клон BCR-ABL-позитивных клеток [15].
В 1993 г. французские авторы предложили для терапии ХМЛ сочетание ИНФ-альфа с малыми дозами цитозин-арабинозида (20 мг/м 2 в течение 10 дней каждого месяца). Основанием для использования цитозин-арабинозида (Ара-C) послужили опубликованные незадолго до этого данные о том, что даже в очень малых концентрациях этот препарат подавляет Ph-позитивные клетки, формирующие макрофагально-гранулоцитарные колонии, в значительно большей степени, чем соответствующие нормальные гранулоцитарно-макрофагальные предшественники [16]. Рандомизированное исследование, включившее 646 больных в хронической стадии ХМЛ, показало преимущества комбинированной терапии: медиана выживаемости в группе леченных только ИНФ-альфа составила 65 месяцев, а при сочетании ИНФ-альфа с малыми дозами Ара-C – 83 [17]. Эти данные были подтверждены другими публикациями, причем в некоторых из них сообщалось о еще более высокой эффективности комбинированного лечения. Сочетание ИНФ-альфа с малыми дозами Арa-C стало методом выбора в терапии ХМЛ.
Таким образом, в течение второй половины прошлого века поиски наиболее эффективных методов лечения ХМЛ позволили в 3 раза увеличить среднюю продолжительность жизни больных, по сравнению с таковой при симптоматическом лечении и рентгенотерапии, и дали возможность большинству пациентов сохранять индивидуальную и социальную активность, а также профессиональную трудоспособность на протяжении всей хронической стадии болезни. Тем не менее, неизбежным исходом ХМЛ было прогрессирование заболевания и переход в стадию акселерации, а затем и развитие бластного криза.
C начала 1990-х гг., когда в результате интенсивного разностороннего изучения патогенеза ХМЛ стало очевидным, что обусловленная t(9;22)(q34;q11) активация ABL-тирозинкиназы является пусковым механизмом развития заболевания, началась разработка препарата, обладающего ингибирующим тирозинкиназу эффектом. В результате многолетней работы Brian Druker из Dana Farber Cancer Institute (Бостон, США) был создан препарат STI571 (signal trunsduction inhibitor), получивший название Гливек (иматиниб). Появление препарата строго направленного патогенетического действия ознаменовало начало новой эры в терапии ХМЛ.
Первая же публикация, в которой сообщалось о дозозависимом эффекте подавления роста Ph-позитивных клеток в культуре после инкубации с Гливеком и о почти полном отсутствии воздействия препарата на Ph-негативные клетки, вызвала огромный интерес [19]. Вскоре эти данные были подтверждны результатами нескольких исследований на клеточных культурах и в экспериментах на животных. Первые клинические испытания Гливека у больных ХМЛ начались в июне 1998 г. Их результаты оказались настолько убедительными, что в самые короткие сроки, уже в мае 2001 г., препарат был разрешен для широкого использования.
Гливек является производным 2-фениламинопиримидина с формулой CH2SO3H. Механизм блокирующего активность ABL-тирозинкиназы эффекта Гливека сводится к следующему. Физиологическое действие ABL-тиразинкиназы состоит в связывании с аденозинтрифосфатом (АТФ) с последующим переносом фосфата от АТФ к тирозину соответствующих белков – фосфорилированием, которое является внутриклеточным механизмом передачи сигналов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки. В химерном белке BCR-ABL активность тирозинкиназы, обеспечивающей перенос фосфата от АТФ к тирозину, резко усиливается. Маленькая молекула Гливека по величине и форме точно соответствует тому домену в молекуле ABL-тирозинкиназы (так называемый АТФ-карман), куда обычно встраивается АТФ. С помощью рентгеновской кристаллографии доказано, что препарат встраивается в этот карман вместо АТФ, блокируя тем самым фосфорилирование тирозина [20].
Гливек принимается внутрь. При этом его биодоступность составляет более 97% и не зависит от возраста пациента и приема пищи. Гливек характеризуется быстрой всасываемостью, его максимальная концентрация в плазме наблюдается через 1-2 часа после приема. Время полувыведения препарата составляет от 18 до 22 часов, что позволяет принимать его 1 раз в день. Примерно 96% дозы связывается с белками плазмы, особенно с альбумином и гликопротеинами, и в очень незначительной степени с липопротеинами. Более 80% Гливека и его метаболитов выводится в течение 7 дней после приема однократной дозы. Элиминируется препарат преимущественно (68%) через кишечник, лишь около 13% выводится почками.
При исследовании фармакодинамики Гливека с использованием в качестве показателя активности снижение числа лейкоцитов была продемонстрирована строгая зависимость эффекта от дозы. При дозе более 400 мг в сутки к 28 дню приема препарата снижение количества лейкоцитов до уровня менее 10 x 10 9 /л было достигнуто у всех больных [21].
В результате первой фазы клинических испытаний Гливека было установлено, что при дневной дозе 400 мг в хронической стадии ХМЛ и 600 мг – при бластном кризе достигается наилучшее соотношение эффективности и переносимости препарата. Эти дозы были рекомендованы для дальнейшего применения.
Вторая фаза клинических испытаний, в которой участвовали 28 центров из 6 стран, подтвердила высокую эффективность Гливека, превосходящую эффективность всех лекарственных средств, ранее применявшихся для лечения ХМЛ. В исследование было включено 532 больных в хронической стадии заболевания, у которых терапия ИНФ-альфа в течение года оказалась неэффективной или была отменена из-за непереносимости, 235 – в стадии акселерации и 260 – с бластным кризом.