Глутаровая ацидемия что это
Глутаровая ацидемия что это
а) Терминология:
1. Сокращения:
• Глутаровая ацидемия 1 типа (ГА1)
• Недостаточность митохондриальной глутарил-КоА-дегидрогеназы (ГКДГ)
2. Определение:
• Врожденное нарушение метаболизма, характеризующееся энцефалопатическими кризами и приводящее к развитию дистонически-дискинетических двигательных нарушений
1. Общие характеристики глутаровой ацидурии 1 типа:
• Лучший диагностический критерий:
о Расширенные сильвиевы борозды и гиперинтенсивные на Т2-ВИ/FLAIR базальные ганглии
• Локализация:
о Сильвиевы борозды, БГ
• Размеры:
о Расширение сильвиевых борозд
• Морфология:
о Малые размеры лобных и теменных покрышек → расширение сильвиевых борозд по типу крыльев летучих мышей
2. КТ признаки глутаровой ацидурии 1 типа:
• Бесконтрастная КТ:
о У >95% пациентов наблюдается кистозное расширение ликворных пространств средней черепной ямки:
— Расширение сильвиевых борозд (93%), расширение цистерны среднего мозга (86%)
— Гипоплазия лобных/височных покрышек, которые в норме покрывают островки
о Снижение плотности полосатых тел
о Развитие макроцефалии на ранних стадиях, развитие атрофии на поздних (проявляется преимущественно расширением желудочков)
о Возникновение субдуральной гематомы при минимальном травмирующем воздействии
• КТ с контрастированием:
о Накопление контраста отсутствует
3. МРТ признаки глутаровой ацидурии 1 типа:
• Т1-ВИ:
о Кистозно расширенные ликворные пространства сильвиевых борозд изоинтенсивны по отношению СМЖ:
— Возможно уменьшение их размеров со временем
о Субэпидемиальные псевдокисты (исчезают в течение шести месяцев)
о Гипоплазия мозговой ткани лобно-теменных областей
о Задержка миелинизации
о Иногда паттерн архитектоники извилин может выглядеть слегка незрелым
• Т2-ВИ:
о Обычный: ↑ интенсивности сигнала от хвостатых ядер/скорлупы > бледного шара
о Иногда: изменения сигнальных характеристик бледных шаров и зубчатых ядер может наблюдаться даже вне кризов:
— Может предшествовать появлению изменений со стороны хвостатого ядра и скорлупы
о Развитие с течением времени атрофии полосатых тел
о При тяжелой форме: возможно вовлечение белого вещества (БВ), таламусов, зубчатых ядер
• FLAIR:
о Изменения идентичны таковым на Т2-ВИ
• ДВИ:
о Острая фаза: огранич:ение диффузии в области БГ и отдельных трактах БВ; изменений по сравнению с данными КТ- или других МР-томограмм могут наблюдаться чаще
• Постконтрастные Т1-ВИ:
о Контрастное усиление отсутствует
• МР-спектроскопия:
о ↑ холина/Cr, ↓ пика NAA
о Во время криза: ± повышение пика лактата
4. Рекомендации по визуализации:
• Лучший инструмент визуализации:
о МРТ
• Совет по протоколу исследования: О МР-спектроскопия, ДВИ
в) Дифференциальная диагностика глутаровой ацидурии 1 типа:
1. Неслучайная травма:
• Гипоплазия покрышек может имитировать атрофию
• ГА1 не вызывает переломы
• При ГА1 субдуральная гематома (СДГ) обусловлена разрывом мостовых вен на фоне расширения ликворных пространств, атрофии
• При ГА1 в условиях отсутствия расширения ликворных пространств СДГ не возникает
• Травма головы = наиболее частая причина смерти:
о СДГ-наиболее частая находка, часто имеет межполушарную локализацию
о Переломы черепа с субарахноидальным и эпидуральным кровоизлияниями
о Отек мозга, ушиб(ы), повреждения вследствие воздействия сдвигающей силы
2. Другие патологические состояния с двусторонним кистозным расширением ли:кворных пространств средней черепной ямки:
• Мукополисахаридозы:
о Типы 1-4: Гурлер, Хантера, Санфилиппо, Шейе, Марото-Лами, Слая
о Отложение в твердой мозговой оболочке СМЖ-подобного мукополисахарида при всех типах, кроме синдрома Моркио (4 типа)
• «Идиопатические» арахноидальные кисты средней черепной ямки:
о В 5% могут быть двусторонними, обычно бессимптомны
о Ликворная интенсивность сигнала; на FLAIR может слегка отличаться от ликвора
о На ДВИ ограничение диффузии отсутствует
(а) MPT, FLAIR, аксиальный срез: у семимесячного ребенка определяется типичное расширение сильвиевых борозд. Отмечается ожидаемый аномальный сигнал от бледных шаров, а также от белого вещества больших полушарий. Последнее является необычным проявлением и, вероятно, отражает комбинацию у этого ребенка глутаровая ацидурия 1 типа (ГА1) с недостаточностью дигидропте-ридинредуктазы (ДГПР).
(б) МРТ, Т2-ВИ: у этого же ребенка определяются изменения белого вещества диффузного характера, а также аномальный сигнал от бледных шаров и таламусов.
2. Стадирование и классификация:
• Симптоматическая стадия: лобно-височная атрофия, изменения сигнала от БГ
• Пресимптоматическая стадия: отсутствие симптомов и изменений со стороны БГ, но имеет место расширение ликворных пространств
3. Макроскопические и хирургические особенности:
• Макрокрания, лобно-височная атрофия/гипоплазия; ↑ ликворных пространств ± СДГ
• Гипо-и демиелинизация
4. Микроскопия:
• Вакуолизация и расщепление миелина, избыточное количество внутримиелиновой жидкости
• Изменения по типу спонгиоза, потеря нейронов в БГ
г) Клиническая картина:
1. Проявления глутаровой ацидурии 1 типа:
• Наиболее частые признаки/симптомы:
о Изначально отмечается нормальное развитие
о Острая энцефалопатия, судороги, дистония, хореоатетоз, умственная отсталость
• Острое начало отмечается у большинства пациентов:
о Эпизодические кризы следуют за триггером (инфекция, иммунизация, хирургия):
— Острая Рея-подобная энцефалопатия, кетоацидоз, ↑ NH4+, рвота
— Дистония, опистотонус, судороги, гипергидроз
— При наблюдении в динамике: тревожность ребенка (сохранность интеллекта >> моторные нарушения); быстрый рост головы у младенца → выступание лобных бугров; тяжелая дистония
• Скрытое начало (25%): дистония без кризов
• Пресимптоматическая стадия может оставаться бессимптомной: диагностика, лечение, исключение катаболического стресса
• Редкая бессимптомная в условиях отсутствия лечения форма: лобно-теменная атрофия присутствует, однако БГ в норме
• Диагностика: часто между манифестацией и постановкой диагноза проходит длительный промежуток времени:
о Тандемная масс-спектрометрия образцов крови новорожденного на карточке-фильтре:
— Хроматография с масс-спектрометрией; спектроскопия мочи
о Недостаточность или отсутствие активности ГКДГ в фибробластах
о Данные лабораторных методов исследования (в периоды между кризами могут быть относительно в норме):
— Метаболический ацидоз/кетоз, гипогликемия, ↓ карнитина
— Органические кислоты в моче: ↑ глутаровой, глутаконовой и 3-ОН-глутаровой кислот
3. Течение и прогноз:
• Симптоматическая стадия: у большинства пациентов серьезные нарушения, 20% умирают в возрасте до пяти лет
• Пресимптоматическая стадия: у многих (не всех) заболевание остается бессимптомным при своевременной диагностике и терапии
• Начало лечения до первого энцефалопатического криза, исключение катаболических кризов могут улучшить исход
• Неблагоприятный прогноз при поступлении пациента в лечебное учреждение с энцефалопатическим кризом
4. Лечение:
• Постановка диагноза до рождения возможна:
о Анализ ДНК: культивированные клетки амниотической жидкости и биопсия ворсинок хориона О УЗИ и МРТ плода: расширение перисильвиевых ликворных пространств в третьем триместре беременности
• Раннее начало лечения может предотвратить развитие или облегчить симптомы и изменения при диагностической визуализации:
о Низкобелковая диета (снижение потребления триптофана и лизина), напиток из синтетических белков
о Прием рибофлавина (витамин В2) с целью снабжения кофактором для ГКДГ
о Замена перорально принимаемого карнитина; гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), аналог (баклофен)
д) Диагностическая памятка. Советы по интерпретации изображений:
• Предполагайте глутаровую ацидурию (ГА1) у детей младшего возраста с двусторонним расширением сильвиевых борозд и изменениями со стороны базальных ганглиев
• Изменения сигнальных характеристик от бледных шаров и зубчатых ядер может наблюдаться даже вне криза; могут предшествовать вовлечению в процесс хвостатых ядер и скорлупы
е) Список литературы:
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.4.2019
Глутаровая ацидемия что это
Глутаровая ацидурия I типа (ГА-I) является врожденным нарушением катаболизма лизина, гидроксилизина и триптофана и клинически проявляется экстрапирамидным синдромом с дистонией и хореоатетозами, патоанатомически — дегенерацией стриатума, а биохимически — дефицитом глутарил-кофермент А дегидрогеназы (ГДГ) (Kolker, 2004; Hedlund et al., 2006; Kolker et al., 2007).
а) Биохимические и генетические изменения. Глутаровая ацидурия I типа (ГА-I) является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным дефектом зависимого от рибофлавина фермента ГДГ, катализирующего дегидрогенирование глутарил-кофермента А до глутаконил-кофермента, а в дальнейшем до кротонил-кофермента А. Оба субстрата накапливаются, что приводит к аномальной секреции с мочой глутаровой и 3-гидроксиглутаровой кислоты.
Накопленный глутарил-кофермент А эстерифицируется с карнитином до глутарилкарнитина, содержание которого может оцениваться с помощью тандемной масс-спектроскопии. Точный диагноз может быть установлен путем измерения активности ГДГ в фибробластах, лейкоцитах или при биопсии печени, тем не менее, корреляция между остаточной активностью и клиническим фенотипом выражена слабо. Пренатальная диагностика возможна путем определения концентрации глутаровой кислоты в амниотической жидкости или активности ГДГ в культуре амниотических клеток или путем мутационного анализа гена GCDH ДНК хорионических ворсин.
Метаболизм глутаровой кислоты и метаболические последствия дефицита глутарил-кофермент А дегидрогеназы (широкие полоски).
в) Клинические проявления. Изначально больные дети в течение нескольких месяцев развиваются нормально, тем не менее, у них может отмечаться легкая гипотония, раздражительность и повышенная нервно-рефлекторная возбудимость. Макроцефалия, отмечающаяся с рождения или появляющаяся в течение первых месяцев жизни, является важным ранним признаком. В типичных случаях острая неврологическая деградация, напоминающая энцефалит развивается в течение первых двух лет жизни и проявляется сонливостью, гипотонией, неспособностью удерживать голову, припадками, опистотонусом, гримасничаньем, давлением языком, ригидностью и дистонией.
Выздоровление медленное и неполное с сохранением остаточной дистонии и/или хореоатетоидных движений, в то время как задержка умственного развития выражена слабо. Прогрессирующая задержка развития с хореоатетозами является менее частым проявлением. После появления неврологических симптомов клиническая картина острой и хронической форм заболевания остается сходной. В период интеркуррентных инфекций или травм течение может сопровождаться острыми эпизодами комы, припадков, кетоза, гипогликемии или синдрома, подобного синдрому Рейе. Тем не менее, риск энцефалопатических кризов сохраняется до трех лет. Бессимптомные гомозиготы выявлялись на основании семейного анамнеза или минимальных неврологических проявлений. Профилактическое лечение приблизительно в 75% случаев приводит к нормальному развитию. Тем не менее, существует категория пациентов с высоким риском, у которых заболевание прогрессирует несмотря на лечение.
ЭЭГ чаще всего не отличается от нормы, за исключением острых эпизодов, когда регистрируются неспецифические изменения. Состав спинномозговой жидкости и нейрофизиологические показатели в пределах нормы. На сериях КТ и МРТ пациентов, наблюдаемых с рождения, отмечается прогрессирующее поражение центральной нервной системы. Рентгенологические проявления глутаровой ацидурии I типа у пациентов, прошедших скрининг, предшествовали клинической стадии заболевания.
Расширение сильвиевой борозды и отсутствие оперкулизации являются наиболее характерными проявлениями. Более или менее выраженное распространение перицеребральных коллекторов жидкости вперед к височным долям сопровождается гипоплазией височной доли. Могут поражаться цистерны среднего мозга. Типичным признаком являются острые субдуральные гематомы или хроническое субдуральное скопление, данные признаки наводят на мысль о жестоком обращении с ребенком. У пациентов с симптомной формой заболевания более заметна лобно-височная атрофия, которая может имитировать билатеральные кисты паутинной оболочки (Martinez-Lage et al., 1994), сочетается с диффузной атрофией коры и областями глубоких аномалий белого вещества. Часто регистрируется поражение скорлупы, как изолированное, так и сочетающееся с поражением хвостатого ядра.
На правом рисунке: Глутаровая ацидурия I типа у мальчика с заметной дистонией аксиальных мышц и конечностей. Заметен тяжелый сколиоз.
На левом рисунке: МРТ другого ребенка с повышением сигнала базальных ганглиев и заметной атрофией височной доли с «псевдокистозным» расширением обеих сильвиевых борозд.
Другими рентгенологическими проявлениями могут быть широко распространенное поражение бледного шара и таламуса, зубчатого ядра, медиальной петли и черной субстанции (Twomey et al., 2003).
Описанные изменения соответствуют результатам нейропатологоанатомических исследований, демонстрирующих, что минимальные изменения стриатума, отмеченные у молодых пациентов, значительно более заметны у детей старшего возраста с утратой нейронов и экстенсивным фиброзным глиозом. Также зарегистрирована дегенерация бледного шара и заметная губчатость белого вещества.
г) Лечение глутаровой ацидурии (ГА-I). Снижение уровня глутаровой кислоты может достигаться следующими методами: (1) диетой с ограничением лизина, (2) усилением остаточной активности ГДГ путем поддерживающей терапии рибофлавином, (3) усилением экскреции глутаровой кислоты с мочой путем поддерживающей терапии L-карнитином, который также будет предотвращать истощение запасов карнитина. Эффективность поддерживающей терапии нейропротекторами, такими как противосудорожные препараты, антиоксиданты, креатин и глутамат, не доказана. Важной мерой профилактики является раннее лечение интеркуррентных заболеваний путем высококалорийных инфузий глюкозы, быстрой коррекции дефицита жидкости и внутривенного введения карнитина в высоких дозах. Данный режим лечения не приводит к положительным результатам у детей с манифестной формой заболевания, но может предотвратить дальнейшие энцефалопатические кризы или прогрессирование неврологической деградации.
С другой стороны, лечение приводит к значимому снижению заболеваемости и смертности у пациентов с досимптомной стадией заболевания, и в настоящее время данное заболевание включено в программу скрининга новорожденных. Нейрофармацевтическое лечение нарушений движения неэффективно. Эффективность баклофена или бензодиазепина для снижения выраженности непроизвольных движений может быть ограничена в связи с гипотонией туловища. Антихолинэргические препараты, интратекальное применение баклофена, последовательные инъекции ботулина, паллидотомия и другие терапевтические методы применялись у очень небольшого числа пациентов или даже в единичных случаях. Нейрохирургические методы лечения при кистах паутинной оболочки и субдуральных гематомах должны применяться с осторожностью, так как они могут провоцировать метаболические инсульты.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 12.12.2018
Глутаровая ацидурия
Глутаровая ацидурия — это аутосомно-рецессивное заболевание, которое возникает при нарушении обмена аминокислот, жирных кислот и вызывается мутациями нескольких генов. Патология проявляется мышечной дистонией, гиперкинезами и другими неврологическими нарушениями в сочетании с тяжелыми расстройствами метаболического статуса, поражением внутренних органов. Диагностика глутаровой ацидурии требует проведения биохимических, молекулярно-генетических исследований, а также компьютерной томографии головного мозга. Лечение включает пожизненную диетотерапию, применение левокарнитина и рибофлавина, инфузионную терапию для купирования кризов.
МКБ-10
Общие сведения
Глутаровая ацидурия (ГА) — редкое заболевание, которое встречается в среднем 1 раз на 200000 новорожденных, причем в странах Западной Европы частота патологии намного выше — около 1 случая на 50000 младенцев. В медицинской литературе описано 400 подтвержденных случаев болезни. Заболевание не имеет патогномоничных клинических проявлений, зачастую протекает под маской других неврологических или метаболических расстройств, что обуславливает трудности своевременной диагностики и лечения.
Причины
Болезнь относится к генетическим патологиями. В зависимости от локализации генной мутации выделяют 2 варианта глутаровой ацидурии. При 1-м типе наблюдается дефект гена GCDH, который кодирует фермент глутарил-KoA-дегидрогеназу (локус 19р13.2). Из более чем 200 вариантов мутации наиболее частой является R402W, выявляемая у 12-40% пациентов, проживающих в Европе. Также существуют мутации, типичные для отдельных энтических групп и изолятов.
У больных 2-м типом патологии выявляются повреждения генов ETFA, ETFB, ETFDH, размещенных соответственно в локусах 15q23-q25, 19q13.3-q13.4, 4q32- q35. Каждый из этих генов отвечает за кодирование отдельных субъединиц электроно-транспортного флавопротеина, при повреждении которых наступает множественная недостаточность ацил-КоА дегидрогеназ жирных кислот (MADD). Риск развития патологий у ребенка, если оба родители являются носителями мутантных генов, составляет 25% независимо от пола.
Патогенез
Патологические изменения вызваны нарушениями обмена лизина, гидролизина и триптофана, обусловленными недостаточностью определенных ферментов метаболического цикла. В результате блокирования биохимических реакций в организме происходит накопление токсических метаболитов — глутаровой и 3-ОН-глутаровой кислоты. При 2 типе ГА дополнительно нарушается обмен жирных кислот.
При заболевании в основном поражается нервная система, что связано с избирательной нейротоксичностью глутаровой кислоты, ее производных. Также глутарат угнетает активность декарбоксилазы глутаминовой кислоты, снижает уровень ГАМК в коре головного мозга и в цереброспинальной жидкости. У больных часто поражаются печень, сердечная мышка, почки.
Симптомы
Глутаровая ацидурия I типа
Клинические призраки появляются в раннем детском возрасте (до 3-х лет), пик манифестации приходится на период 6-18 месяцев. Обычно развернутая картина возникает под действием триггеров: респираторных инфекций, травм, операций. По течению болезнь подразделяется на два варианта: острый («энцефалитоподобный»), составляющий до 75% случаев, и подострый (доброкачественный), на который приходятся оставшиеся 25%.
Острый вариант ГА дебютирует с макроцефалии, проявляющейся в первые месяцы жизни. Затем под влиянием провоцирующих факторов внезапно ухудшается состояние: открывается неукротимая рвота, диарея, начинаются судорожные приступы. Мышечный тонус резко снижается, отмечается диффузная ригидность мускулатуры. Как правило, происходит угнетение сознания вплоть до сопора и комы.
Доброкачественный вариант глутаровой ацидурии манифестирует задержкой психомоторного развития детей первого года жизни. В дальнейшем ребенок утрачивает ранее приобретенные навыки, у него наблюдаются грубые расстройства ходьбы, письма, устной речи, что обусловлено дистоническими гиперкинезами. Также у больного могут быть эпизоды профузного потоотделения, длительная лихорадка неясного генеза.
Глутаровая ацидурия II типа
Представлена 3-мя клиническими формами. При неонатальной форме с врожденными аномалиями признаки проявляются уже с рождения. У младенцев выявляются множественные лицевые дизморфии (гипертелоризм, гипоплазия по средней линии, низко посаженные уши), дефекты передней брюшной стенки, у мальчиков — гипоспадия. В считанные дни нарастает метаболический ацидоз, сопровождающийся мышечной гипотонией, гепатомегалией, нефромегалией.
Второй вариант ГА II типа — неонатальная форма без врожденных пороков развития. Она манифестирует в периоде новорожденности, характеризуется тяжелым ацидозом, некетотической гипогликемией, по симптомам напоминает предыдущую форму заболевания. Отличительная черта — вовлечение в процесс миокарда, что проявляется тяжелой кардиомиопатией, аритмией, сердечной недостаточностью.
Также при глутаровой ацидурии II возможна форма с поздним дебютом, которую называют этилмалоновой/адипиновой ацидемией. Клиническая симптоматика возникает в дошкольном или школьном возрасте, крайне редко — у взрослых людей. Характеризуется приступами рвоты, гипогликемии, метаболического ацидоза. Больные страдают от сильных мышечных болей, слабости мускулатуры, миопатического синдрома.
Осложнения
Энцефалитоподобные кризы приводят к поражению церебральных базальных ядер, поэтому после их купирования пациентов беспокоят различные гиперкинезы, мышечная дистония. Чем больше приступов переносит больной, тем грубее неврологический дефицит. В первые сутки криза возможен отек мозга, летальный исход. К отдаленным последствиям глутаровой ацидурии относят хронический аспирационный синдром, гипотрофию, подвывихи суставов.
В 10-30% случаев на первом году жизни наблюдаются субдуральные кровоизлияния, которые напоминают синдром «тряски младенца», что требует дифференциальной диагностики. Зачастую встречаются офтальмологические осложнения: офтальмопарез, кровоизлияния в сетчатку, косоглазие. При отсутствии лечения пациенты умирают в первом десятилетии жизни на фоне метаболического криза или Рейе-подобного синдрома.
Диагностика
Пациенту с подозрением на развитие глутаровой ацидурии показано обследование у педиатра, невролога, генетика. При осмотре учитываются типичные клинические признаки болезни, время и очередность их появления, семейный анамнез. Для подтверждения ГА требуется расширенная диагностика с применением различных лабораторно-инструментальных методов, основными из которых являются:
Лечение глутаровой ацидурии
Консервативная терапия
Лечение следует начинать как можно раньше, сразу после получения позитивных результатов биохимических анализов, не дожидаясь ДНК-диагностики. Страдающим глутаровой ацидурией назначается специальная диета с ограничением триптофана и лизина (мясных, рыбных, молочных продуктов). Коррекция белкового обмена проводится лечебными протеиновыми смесями. Медикаментозная терапия генетической патологии включает:
Хирургическое лечение
При субдуральных гематомах, арахноидальных кистах требуется помощь детских нейрохирургов. Вопрос об удалении объемных церебральных образований решается индивидуально с учетом их размера, локализации, степени нарушения неврологических функций. При ГА 2 типа с врожденными пороками на первом-втором годах жизни выполняется их хирургическая коррекция, проводятся пластические операции на лице.
Прогноз и профилактика
Продолжительность жизни пациентов зависит от своевременности диагностики, соблюдения врачебных предписаний. Несмотря на комплексную терапию, прогноз глутаровой ацидурии остается неблагоприятным, сохраняется высокий показатель смертности в детском возрасте. Профилактика болезни предполагает генетическое консультирование семей с отягощенной наследственностью, пренатальную диагностику подозрительных случаев.
Глутаровая ацидурия тип I у детей. Клинические рекомендации.
Глутаровая ацидурия тип I у детей
Оглавление
Ключевые слова
Диета с ограничением лизина и триптофана
Левокарнитин или L-карнитин
Рибофлавин-чувствительная форма глутаровой ацидурии
Список сокращений
Термины и определения
«Энцефалитоподобный криз» или «метаболический криз»- критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма и проявляющееся угнетением сознания до сопора и комы в результате развивающегося отека и набухания мозга.
1. Краткая информация
1.1 Определение
1.2 Этиология и патогенез
Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа (GCDH) участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. GCDH локализована в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. Каждая субъединица этого белка состоит из 438 аминокислот, N-терминальный остаток (44 аминокислоты) удаляется после транспортировки фермента в митохондрию. GCDH катализирует 2 последовательных реакции превращения глутарил-КоА в кротонил-КоА (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях ( рис.1) [1,2].
Мутантный фермент относится к группе флавопротеиновых дегидрогеназ митохондриального матрикса, участвующих в переносе электронов к убихинону через электрон-переносящий флавопротеин в дыхательной цепи митохондрий.
Механизмы развития ГА 1 до конца не изучены. Преимущественное поражение стриарной системы связывают с избирательной токсичностью глутаровой кислоты и/или ее производных. Также глутаровая кислота и ее метаболиты ингибируют декарбоксилазу глутаминовой кислоты (фермент, участвующий в метаболизме ГАМК), что вызывает снижение концентрации этого тормозного нейромедиатора. У больных с ГА 1 выявлено значительное снижение декарбоксилазной активности в лобных отделах коры головного мозга, хвостатых ядрах и скорлупе и снижение концентрации ГАМК в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Однако данные биохимические нарушения могут быть вторичными и возникать вследствие повреждений ГАМК–эргических нейронов мозга.
Механизмы патогенеза острых «энцефалитоподобных» кризов окончательно не ясны. Считают, что глутаровая и 3-OH-глутаровая кислоты, имеющие структурное сходство с глутаматом, взаимодействуют с N-метил-аспартатными рецепторами, для которых глутамат является естественным активатором, что вызывает чрезмерное накопление ионов Са2+ в постсинаптических нейронах и приводит к гибели клеток. Другим возможным нейротоксическим фактором считают накопление промежуточного метаболита обмена триптофана и лизина – квинолиновой кислоты. В настоящее время, до конца не распознана причина лобно-височной атрофии и/или гипоплазии и субдуральных кровоизлияний при ГА1. Считается, что во время эмбриогенеза 3-ОН-глутаровая кислота может нарушать формирование стенок сосудов, в первую очередь – сосудов головного мозга, приводя к повышению их проницаемости и возникновению кровоизлияний [2,14].
При аутопсии у всех пациентов с ГА1 выявляют выраженную субкортикальную и кортикальную атрофию головного мозга, атрофическую вентрикуломегалию. В большинстве случаев визуализируются некротические изменения в области скорлупы и головки хвостатого ядра. Реже поражаются зрительные тракты, мозолистое тело, внутренняя капсула, глубокие отделы белого вещества мозжечка, ствола мозга. У ряда пациентов обнаруживают «губчатую» дегенерацию белого вещества, преимущественно в перивентрикулярных областях, реже в таламусе, бледном шаре и стволе головного мозга [2,14].
У большинства пациентов при аутопсии печени выявляется жировая инфильтрация клеток печени, проксимальных канальцев почек и миокардиоцитов, что может быть связано с неспецифической митохондриальной дисфункцией [2,14].
1.3 Эпидемиология
1.4 Кодирование по МКБ-10
1.5 Классификация
По клиническому течению классифицируют два основных подтипа ГА1: с острым/«энцефалитоподобным» и подострым/доброкачественным течением [2].