Гормон грелин что это
Грелин
» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Грелин.jpg?fit=400%2C266&ssl=1″ data-large-file=»https://i2.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Грелин.jpg?fit=400%2C266&ssl=1″ />
Грелин вырабатывается желудком. Среди его многочисленных функций грелин увеличивает аппетит и стимулирует выработку гормона роста.
Что такое грелин?
Грелин — это гормон, вырабатывающийся и выделяющийся в основном желудком, а небольшие количества также выделяются тонким кишечником, поджелудочной железой и мозгом.
Грелин выполняет множество функций. Его называют «гормоном голода», потому что он стимулирует аппетит, увеличивает потребление пищи и способствует накоплению жира. При введении людям грелин увеличивает потребление пищи до 30%.
Он циркулирует в кровотоке и действует на гипоталамус, область мозга, имеющую решающее значение для контроля аппетита. Также было показано, что грелин действует на области мозга, участвующие в обработке вознаграждения, такие как миндалевидное тело.
Грелин также стимулирует высвобождение гормона роста из гипофиза, он, в отличие от самого грелина, разрушает жировую ткань и вызывает наращивание мышц.
Грелин также оказывает защитное действие на сердечно-сосудистую систему и играет роль в контроле высвобождения инсулина.
Как контролируется грелин?
Уровни грелина в первую очередь регулируются приемом пищи. Уровень грелина в крови повышается непосредственно перед едой и во время голодания, причем время этого повышения зависит от нашего обычного режима приема пищи.
Следовательно, считается, что грелин играет роль в «муках голода» во время еды и необходимости начинать прием пищи. Уровни грелина повышаются при голодании (в соответствии с повышенным чувством голода) и ниже у людей с более высокой массой тела по сравнению с худыми людьми, что позволяет предположить, что грелин может участвовать в долгосрочном регулировании веса тела.
Прием пищи снижает концентрацию грелина. Различные питательные вещества в разной степени замедляют высвобождение грелина. Углеводы и белки ограничивают производство и высвобождение грелина в большей степени, чем жиры.
Соматостатин также ограничивает высвобождение грелина, а также многих других гормонов, выделяемых пищеварительным трактом.
Что произойдет, если у меня будет слишком много грелина?
» data-medium-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?fit=825%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/%D0%A7%D1%82%D0%BE-%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%B8%D0%B7%D0%BE%D0%B9%D0%B4%D0%B5%D1%82-%D0%B5%D1%81%D0%BB%D0%B8-%D1%83-%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%8F-%D0%B1%D1%83%D0%B4%D0%B5%D1%82-%D1%81%D0%BB%D0%B8%D1%88%D0%BA%D0%BE%D0%BC-%D0%BC%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D0%BE-%D0%B3%D1%80%D0%B5%D0%BB%D0%B8%D0%BD%D0%B0.jpg?resize=900%2C600&ssl=1″ alt=»Что произойдет, если у меня будет слишком много грелина?» width=»900″ height=»600″ srcset=»https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?resize=825%2C550&ssl=1 825w, https://i0.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2021/06/Что-произойдет-если-у-меня-будет-слишком-много-грелина.jpg?resize=768%2C512&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″ /> Что произойдет, если у меня будет слишком много грелина?
После диеты уровень грелина повышается, что может объяснить, почему снижение веса, вызванное диетой, может быть трудным для поддержания. Можно было бы ожидать более высоких уровней у людей с ожирением. Однако, у людей с более высокой массой тела уровень грелина обычно ниже, чем у худощавых людей, что позволяет предположить, что грелин не причина ожирения. Хотя есть предположение, что люди с ожирением на самом деле более чувствительны к гормону. Однако, для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.
Синдром Прадера-Вилли — это генетическое заболевание, при нем пациенты страдают тяжелым ожирением, сильным голодом и трудностями в обучении. В отличие от более распространенных форм ожирения, уровни циркулирующего грелина высоки у пациентов с синдромом Прадера-Вилли и начинаются до развития ожирения. Это говорит о том, что грелин может способствовать повышению аппетита и массы тела.
Уровни грелина также высоки при кахексии и расстройстве пищевого поведения, нервной анорексии. Это может быть способ организма восполнить потерю веса за счет стимулирования приема пищи и накопления жира.
Что произойдет, если у меня будет слишком мало грелина?
Операция по обходному желудочному анастомозу, заключающаяся в уменьшении размера желудка, считается наиболее эффективным методом лечения тяжелого, опасного для жизни ожирения. Было обнаружено, что у пациентов, теряющих вес после операции шунтирования, уровень грелина ниже, чем у тех, кто худеет другими способами, такими как диета и упражнения, что частично может объяснить длительный успех этого лечения.
Как приручить ГРЕЛИН для эффективного жиросжигания
Есть множество гормонов, о которых должен знать человек, желающий построить красивое тело. Гормон, о котором пойдёт сегодня речь напрямую не влияет на ваше тело, как, например, анаболические андрогенные стероиды, соматотропин или инсулиноподобный фактор роста (IGF1), но о нём необходимо знать, чтобы умело двигаться к вашему прогрессу и достижению атлетичного телосложения.
Привет, друзья! Грелин – это гормон, который управляет нашим голодом. Многие вещи способны повлиять на величину его выработки в организме, от чего будет зависеть наш с вами дальнейший прогресс.
Я продолжаю выкладывать материалы о похудении на своём блоге.
Это уже стало некой традицией. Каждую весну я выкладываю множество материалов, которые помогут вам худеть гораздо эффективнее.
А теперь к теме статьи.
ГРЕЛИН, что это такое?
Грелин («ghre-» — с языка хинди — рост) – это гормон, который отвечает за чувство голода, секретируемый клетками желудка и тонкого кишечника.
Он был открыт сравнительно недавно в 1999 году в Японии учёными под руководством Кенджи Кангавы.
Учёные искали как регулируется выработка гормона роста в организме.
Как мы помним, гормон роста (соматотропин) обладает множеством полезных функций: развитие, регенерация тканей, рост мышечной массы, прочность суставов и костей, сжигание жира и т.д.
В ходе исследований выяснилось, что подобные стимулирующие средства действуют на клетки гипофиза, где вырабатывается гормон роста, не самостоятельно, а через ПЕПТИД (особый белок с короткой молекулой), который состоит из 28 аминокислот.
После введения мышам данного пептида, выработка гормона роста у них усиливалась.
Это соединение получило название ГРЕЛИН (сокращение от английских слов «высвобождение гормона роста и с хинди — «рост»).
Грелин обладает множеством полезных свойств:
Перед приёмом пищи уровень грелина повышается и быстро снижается после еды.
Грелин является ИНДИКАТОРОМ энергетического баланса и сигналом того, что пора принять пищу.
Если человек страдает ожирением, то часто у него уровень грелина после еды не снижается, поэтому многие люди с лишним весом после еды вскоре опять хотят есть.
Также, у людей с ожирением часто встречается низкий уровень грелина в крови по сравнению с обычными людьми. Т.е. люди с ожирением либо более чувствительны к гормону и причина ожирения не в повышенном аппетите, а в чём-то другом (например, нарушение обмена веществ).
Вывод: Грелин сам по себе НЕ ВЕДЁТ К ОЖИРЕНИЮ, т.к. его выработка прекращается после насыщения, но если этого не случается, то человек набирает преимущественно жировую мышечную массу из-за невозможности насытиться.
Взаимодействие грелина и лептина
Если, как мы с вами разобрались, гормон грелин ответственен за чувство голода, то ЛЕПТИН, напротив, отвечает за чувство сытости.
Лептин продуцируется жировыми клетками и помогает регулировать их количество в теле.
Когда наш желудок пустой, то повышается уровень грелина.
Грелин даёт сигнал мозгу о том, что нужно поесть, вы едите, после чего секреция грелина прекращается и начинает работать лептин.
Любопытно, что рецепторы грелина и лептина содержатся на одних и тех же клетках в головном мозгу.
Именно эти гормоны ответственны за гомеостаз (равновесие) в нашем организме, посылая сигналы о том, что мы голодны или поели.
При ограничении калорийности питания наблюдается значительное повышение уровня грелина и снижение окисления жирных кислот.
Другими словами, если мы испытываем голод, то организм ЗАМЕДЛЯЕТ ЖИРОСЖИГАНИЕ.
Вывод очевидный, но теперь мы понимаем, почему так происходит.
Вот по какой причине важно контролировать уровень грелина в крови, особенно во время похудения.
Почему экстремальные диеты не работают?
Экстремальной, называют диету, которая предполагает ЖЁСТКОЕ ограничение калорийности рациона.
Принцип прост –меньше ешь, больше худеешь.
И всё, вроде бы, прекрасно, но проблема в том, что, когда калорийность рациона вернётся на свои нормальные значения, вес снова начинает расти.
В узких кругах это называется «эффектом Yo-Yo». Помните такую игрушку?
Принцип её действия очень похож на то, что я сейчас говорю.
Когда человек, скорее всего не знакомый с принципами грамотного составления рациона питания для снижения жировой массы, начинает использовать подобную диету, уровень грелина просто «улетает в Космос», а лептин снижается.
Поскольку наш организм инерционен (об этом мы говорили в предыдущей статье, где рассмотрели, как после похудения не набрать вес), данный дисбаланс гормонов будет сохраняться ещё некоторый период времени после того, как вы будете придерживаться экстремально низких значений калорийности.
На фоне повышенного уровня грелина, после прекращения жёсткой экстремальной диеты, человек начинает много есть, а организм после тяжёлого испытания начинает охотно запасать питательные вещества.
Поэтому человек набирает ещё больше веса, чем было до этого.
Как контролировать грелин
Думаю, вы понимаете, что нарушение баланса грелина в организме может привести к ожирению и, естественно, никак нам не помочь при жиросжигании.
Поэтому необходимо знать эффективные способы, как контролировать грелин в организме.
1. Дробное питание
Когда ваш желудок полностью пуст, начинается активная выработка грелина, так организм передаёт сигналы в мозг о чувстве голода.
Чем больше вы делаете перерывы между едой, тем интенсивнее вырабатывается гормон. Ещё причиной может быть быстрое переваривание пищи.
Именно поэтому важно перейти на дробное питание. Вам нужно стараться есть с интервалом не более 3 часов.
К тому же, старайтесь сделать ваши порции меньше. Так вы немного уменьшите размер вашего желудка.
2. Ешьте продукты, которые надолго заполняют желудок
Я говорю о продуктах с высоким содержанием клетчатки. Это овощи, цельные зёрна, семена.
Они лучше заполняют пространство нашего желудка, поэтому в результате этого запускается гормональная реакция, из-за которой вы чувствуете себя сытыми. Грелин снижается, лептин растёт.
Избегайте продуктов, которые содержат белую муку, например, макароны, печенье, различные торты, кексы и т.д. Подобные продукты растягивают стенки желудка, а грелин остаётся на том же уровне.
Вы набили желудок высокоуглеводными продуктами с высоким гликемическим индексом, а голод никуда не ушёл. Всё это, естественно, останавливает жиросжигание.
3. Употребляйте в пищу Омега-3
Омега-3 несёт в себе огромную пользу для нашего организма, не только с точки зрения регулирования деятельности грелина и лептина.
Омега-3 содержится в большом количестве в рыбьем жире, льняном масле. Кстати, у меня есть крутая статья, в которой я рассмотрел льняное масло или рыбий жир, что лучше.
Ещё Омега-3 содержится в капусте, льне, семенах чиа.
Обязательно включите в свой рацион рыбий жир, если хотите похудеть.
4. Улучшайте работу желудочно-кишечного тракта
Для того, чтобы пищеварение в нашем организме было в норме, необходим здоровый ЖКТ.
Часто, нарушение баланса между грелином и лептином связано с проблемами работы ЖКТ.
Восстановить баланс бактерий помогают пробиотики, кефир, квашеные овощи, лук, чеснок, бананы и т.д.
5. Пейте зелёный чай
Зелёный чай содержит антиоксидант эпигаллокатехин-3-галлат, который увеличивает уровень холецистокинина.
Холецистокинин, в свою очередь, влияет на пищевое поведение, вызывая чувство насыщения и контролируя аппетит.
Данный нейропептидный гормон вырабатывается L-клетками двенадцатиперстной кишки и в тощей кишке.
6. Не употребляйте фруктозу
Многие люди ошибочно считают, что, заменив сахар на фруктозу они смогут похудеть без особых проблем. Это большая ошибка.
Фруктоза способствует активной выработке грелина и сильному аппетиту.
Также, фруктоза тормозит выработку лептина, поэтому чувство насыщения не наступает, что плохо сказывается на пищеварительной системе.
Не забывайте, что фруктоза содержится в соках, газированных напитках и энергетиках.
7. Не употребляйте много вредных жиров
Уровень грелина увеличивается, если в рационе преобладают жиры.
Жиры в рационе, в свою очередь, приводят к снижению вкусовой чувствительности.
Это НЕ относится к КЕТО диете, где основным источником энергии у нас становятся жиры.
8. Спите достаточно
Многие исследования показали, что если спать менее 7 часов ежедневно, то это способствует повышению грелина и снижению уровня лептина.
Именно поэтому те люди, которые регулярно недосыпают склонны к перееданию и ожирению, соответственно.
9. Тренируйтесь
В общем-то, тут ничего нового. Тренировки оказывают положительное влияние на все системы нашего организма, в том числе и на пищеварительную.
Силовые и аэробные тренировки оказывают положительное влияние на выработку лептина.
10. Старайтесь исключать стрессы
Кортизол, или гормон стресса, ведёт к повышению тяги к пище, содержащей большое количество углеводов и жирной пище.
Лишний раз не нервничайте, чтобы не нарушать баланс вашего организма.
Выводы + небольшое объявление
Сегодня мы с вами рассмотрели очень интересную информацию про гормон голода – грелин.
Такие тонкости могут существенно усложнить ваше движение к красивому телу.
Давайте подытожим всё, что я сегодня сказал:
Грелин – это гормон, отвечающий за чувство голода.
Если мы испытываем голод, то организм ЗАМЕДЛЯЕТ ЖИРОСЖИГАНИЕ.
Не забывайте о способах регулирования деятельности грелина в организме:
На этом всё, друзья.
Используйте полученные знания, держите ваш ум открытым, тогда накачать красивое тело не составит никакого труда.
Что касается события, которое очень скоро случится на моём блоге, это будет очень круто!
Я готовлю для вас не просто курс, а очень мощную обучающую систему, которая позволит каждому человеку похудеть за достаточно короткие сроки.
Система будет позволять достаточно демократично, с точки зрения ограничений, худеть шаг за шагом, выполняя простые действия.
Будет множество новой, научной, мощной информации, часть из которой я буду выкладывать на моём блоге в ближайшее время.
Я уверен, что мы с вами скоро создадим нечто очень сильное и на 100% рабочее, впрочем, как и всегда.
Курс будет включать в себя, как знания, которые я уже вам когда-то давал в чётком структурированном виде, так и совершенно новые знания. Плюс, будут крутые пошаговые схемы с классно составленным, подробным меню питания, расписанным по МИНУТАМ!
Это будет мультимедийный курс, который будет включать в себя видео, книгу, схемы питания, майнд-карты. При всём этом, не будет ничего лишнего, чтобы не отвлекать вас от самого главного.
А те, кто запишется в предварительный список получит от меня кучу всяких дополнительных штук (скидка, курс по спортивному питанию, который я только планирую запускать и т.д.).
В следующей статье я размещу форму обратной связи, в которой нужно будет ответить всего на пару вопросов, касаемо будущего курса. Я хочу сделать его максимально результативным, чтобы вы, дорогие друзья, достигали красивого телосложения как можно проще.
С уважением и наилучшими пожеланиями, Никита Волков!
Изучал анатомию, физиологию, теорию и методику фитнес тренировок, продолжаю постоянно совершенствовать свои знания, изучая различные научные исследования и литературу спортивной тематики.
Автор курсов по фитнесу и бодибилдингу.
Никита, привет! У тебя талант рассказывать сложные вещи простым языком.
Даже я, человек далёкий от спорта (но я исправляюсь), и то понял эту статью. Ты молодец! Так держать!
Виктор 26 февраля 2018 | 16:46
Спасибо, Виктор! Очень приятно.
Никита Волков 26 февраля 2018 | 16:52
Никита, от тебя узнаю очень много нового! Благодаря тому, что нашёл твой блог 3 года назад сначала похудел на 17 кг, а затем набрал 8 кг мышечной массы.
Продолжаю читать твои статьи, учиться, применять новые знания. Спасибо тебе за твои титанический труд!
Жду, когда будешь выпускать видео на своём канале, чтобы всё представлять нагляднее.
Валерий 12 марта 2018 | 11:06
Привет, Валерий! Спасибо за добрые слова.
17 кг — очень впечатляющий результат! Ты большой молодец!
Переедание с научной точки зрения
У ученых есть относительно новое название такой тяги: гедонический голод, сильное желание еды при отсутствии в ней нужды; тоска, которую мы испытываем, когда наш желудок полон, но наш мозг все еще голоден. И все больше экспертов сейчас утверждают, что гедонистический голод является одним из основных факторов, способствующих росту ожирения в развитых странах мира, где восхитительные десерты и аппетитная нездоровая пища дешевы и в изобилии.
В нормальных условиях лептин и инсулин (которых становится больше при потреблении дополнительных калорий) подавляют высвобождение дофамина и уменьшают чувство удовольствия во время еды. Но недавние исследования на грызунах показывают, что мозг перестает реагировать на эти гормоны по мере увеличения количества жировой ткани в организме. Таким образом, продолжительное питание поддерживает мозг в потоке дофамина, даже если порог удовольствия продолжает расти.
Своеобразная операция, которую некоторые люди с ожирением уже проходят для управления своим весом, подчеркивает важность грелина в контроле веса и дает некоторые биологические представления о том, почему многие из нас едят намного больше, чем наши физиологические потребности. Известная как бариатрическая хирургия, это последнее средство лечения, которое резко сужает желудок за счет удаления ткани или за счет такого сильного сжатия органа повязкой, что он не может вместить более пары унций пищи за раз.
Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии
Полный текст:
Аннотация
Грелин — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, секретирующийся в желудке и в меньшей степени в других органах. Он является стимулятором секреции гормона роста (СГР), способствуя высвобождению ГР путем активации так называемых рецепторов СГР. Эти рецепторы преимущественно сконцентрированы в гипоталамо-гипофизарной области, но также встречаются в других тканях, что объясняет широкий диапазон действия СГР, включающий стимуляцию секреции ГР, пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ); влияние на сон и поведение, увеличение аппетита и положительный энергетический баланс; диабетогенный эффект на обмен углеводов, контроль желудочной секреции и перистальтики. Кроме того, в опытах неоднократно показано позитивное инотропное действие грелина на сердце, вазодилатацию, клеточную пролиферацию.
Широкий биологический спектр действия грелина делает перспективным его изучение и применение новых знаний в различных областях медицины: эндокринологии, гастроэнтерологии, иммунологии, онкологии и кардиологии.
Ключевые слова
Для цитирования:
Васюкова О.В., Витебская А.В. Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(2):3-7. https://doi.org/10.14341/probl20065223-7
For citation:
Vasyukova О.V., Vitebskaya A.V. Grelin: biological significance and prospects for use in endocrinology. Problems of Endocrinology. 2006;52(2):3-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20065223-7
История вопроса
Грелин, первоначально выделенный из желудка, был идентифицирован как эндогенный лиганд для рецептора СГР. Его открытие является типичным примером «реверса» в фармакологии: выделению грелина предшествовало открытие его синтетических аналогов и их рецепторов, что позволило теоретически предположить наличие подобного эндогенного вещества.
Синтетические стимуляторы секреции гормона роста впервые были получены в 1981 г. С. Bowers и F. Momany [46]. Они обладали ГР-стимулирующей активностью, превышающей активность рилизинг- ГР (ГР—РГ) у человека [6]. Дальнейшее их изучение позволило открыть новые молекулы веществ, как пептидные, так и непептидные, отличающиеся силой и продолжительностью ГР-стимулирующего действия [69].
В 1996 г. был клонирован рецептор, связывающий G-протеин, локализующийся в гипофизе и гипоталамусе человека и свиньи. Показано, что он является рецептором СГР, который кодируется геном, локализованным на длинном плече 3-й хромосомы человека в положении 3q26.2. Выявлено два типа МНК — 1а и lb, которые являются результатом альтернативного сплайсинга пре-мРНК. У человека 1а кодирует полипептид из 366 аминокислот с 7 трансмембранными доменами, что типично для всех G-протеинсвязывающих рецепторов. Тип lb кодирует полипептид из 289 аминокислот с 5 трансмембранными доменами [30].
Рецептор СГР типа 1а относится к группе G-npo- теиновых рецепторов, преимущественно экспрессирован в гипофизе и гипоталамусе, через него происходит эндокринное влияние грелина, в том числе потенциация секреции ГР [35]. Все известные ранее эффекты секретагогов связаны с рецептором 1а, значение рецептора lb остается неясным [25].
В 1999 г. М. Kojima и соавт. сообщили о выделении из желудка мыши эндогенного лиганда, специфично связывающегося с СГР-рецептором и впоследствии названного грелином [35].
Механизм действия
Грелин является первым эндогенным лигандом СГР-рецептора. В человеческой плазме он определяется в форме немодифицированного пептида и ацилированной форме, в которой каприловая кислота присоединена к серину в положении 3 (см. рисунок) [69]. Ацилирование необходимо для связывания с рецептором СГР типа 1а, что приводит усилению выброса ГР и другим биологическим действиям [35, 43]. Неацилированный грелин, который представлен в человеческой сыворотке в значительно большем количестве, чем ацилированный, не оказывает какого-либо эндокринного действия, однако предполагается его участие в обеспечении кардиоваскулярных [17] и антипроли- феративных [9] эффектов.
Показано, что связывание с рецептором 1а обеспечивает последовательность Gly—Ser— Ser(n-oc- tanoyl)—Phe, наличие которой характерно для грелина различных видов животных и человека [4].
Связывание грелина и его аналогов с рецептором СГР типа 1а активирует фосфолипазу С, приводит к увеличению синтеза инозитолфосфата и активации протеинкиназы С, что сопровождается высвобождением кальция из внутриклеточного депо [24].
Уровни регуляции
Большинство современных экспериментальных работ, посвященных грелину, нацелено на изучение механизмов его регуляции. Среди них можно выделить следующие уровни: 1) регуляция транскрипции и трансляции гена грелина; 2) ферментативная активность гипофизарной ацилтрансфера- зы, ответственной за посттрансляционное ацилирование; 3) секреция биологически активной молекулы грелина; 4) процесс дезактивации циркулирующего грелина; 5) возможное влияние связывающих белков на циркуляцию свободного грелина; 6) доступность тканей-мишеней (например, проходимость гематоэнцефалического барьера); 7) клиренс в почках или разрушение печенью; 8) уровни циркулирующих эндогенных лигандов и/ или перекрестно реагирующих гормонов; 9) экспрессия рецептора грелина в тканях; 10) внутриклеточные механизмы [69].
Биологические эффекты
Определяемый уровень мРНК рецептора СГР типа 1а обнаружен в различных экстрагипоталами- ческих структурах головного мозга [50]. Проведенные исследования также продемонстрировали экспрессию СГР-рецепторов в различных периферических органах, в частности в кишечнике, поджелудочной железе [17], почках [48], органах иммунной системы [29], плаценте [27], тестикулах [65], гипофизе [39], легких [70] и гипоталамусе [35]. Этим объясняется широта клинического действия грелина.
Влияние на ось ГР — инсулиноподобный ростовой фактор 1. Грелин и другие СГР обладают выраженной дозозависимой ГР-стимулирующей активностью [35, 58]. Длительное введение аналогов грелина как у животных [31, 60], так и у человека [11] повышает уровень инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-1). Было продемонстрировано, что антагонисты СГР-рецепторов не нарушают ритма секреции ГР, но снижают его пульсовую амплитуду и средний уровень. Эти опыты позволяют предположить, что грелин повышает амплитуду секреции ГР, сформированную в результате взаимного влияния ГР—РГ и соматостатина [28]. Интересно, что СГР действуют как функциональные антагонисты соматостатина и на уровне гипоталамуса, и на уровне гипофиза [64]. Подобный биологический эффект грелина показывает перспективность поиска его новых аналогов с селективным действием для диагностики и терапии различных форм низкорослости. Это также может способствовать дальнейшему изучению механизмов действия грелина как в нормальной физиологии, так и при патологических процессах.
Влияние на ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Действие грелина на гипофиз и гипоталамус не ограничивается стимуляцией секреции ГР. И грелин, и его аналоги стимулируют секрецию пролактина, предположительно напрямую, в то время как стимуляция оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники происходит через гипоталамус. В опытах in vitro [38, 49, 72], а позднее и in vivo [39] показана стимуляция грелином высвобождения вазопрессина и в меньшей степени кортикотропин-ри- лизинг-гормона (КРГ). Это объясняет стимуляцию секреции АКТГ гипофизом. Высвобождение АКТГ, индуцированное грелином, не зависит от пола, но имеет возрастные особенности: пик в пубертате с последующим снижением в зрелом возрасте и новым нарастанием в старости. В отличие от АКТГ выброс ГР в ответ на стимуляцию грелином по мере старения уменьшается, что отражает общую закономерность секреции ГР [8]. В то же время, возможно, стимуляция КРГ осуществляется через стимуляцию нейропептида Y (НП-Y), который ингибирует гамма-аминомасляную кислоту, что приводит к активации нейронов паравентрику- лярных ядер, содержащих КРГ [12, 14]. Ответ АКТГ на СГР регулируется по принципу обратной связи кортизолом [22].
Влияние на поведение и сон. Грелин также принимает участие в регуляции поведения животных и человека. Считается, что его влияние на поведенческие реакции обусловлено активацией системы КРГ—АКТГ—надпочечники: в ответ на стресс усиливается аппетит и нарастает чувство тревоги [3].
Известно, что наиболее высокая секреторная активность соматотрофов отмечается в ночное время. В связи с этим высказано предположение, что нарушение сна у пациентов старшего возраста отражает снижение активности оси ГР—ИРФ-1 [68]. Показано, что введение СГР может изменять фазы сна здорового человека. Таким образом, одним из перспективных направлений применения синтетических СГР является терапия нарушений сна. К настоящему моменту опубликованы первые положительные результаты длительной терапии пожилых пациентов синтетическими СГР [13, 47].
Влияние на потребление пищи и энергетический баланс. Грелин активирует нейроны гипоталамуса и аркуатных ядер, смежных с III желудочком, что приводит к выбросу ГР—РГ, НП-Y, агонистов ме- ланокортин-рецептора, агути-протеина [33] и в итоге — к положительному энергетическому балансу благодаря стимуляции потребления пищи и снижению утилизации жира. Интересно, что данный эффект не зависит от действия ГР [66]. Так, при проведении перорального глюкозотолерантного теста у девочек с анорексией выявлены более высокие значения грелина по сравнению с таковыми в контрольной группе, причем эти значения никак не коррелировали с уровнями ГР в различных точках теста [45].
Уровень грелина повышается перед едой и снижается постпрандиально, что позволяет предположить его роль в регуляции пищевого поведения [15, 67, 71]. Это подтверждается реакцией на внутривенное введение грелина человеку — отмечаются повышение аппетита и стимуляция потребления пищи [71]. Кроме того, у пациентов с ожирением в отличие от худых выявлен ночной подъем уровня грелина, превышающий пики, ассоциированные с приемом пищи [73], что косвенно объясняет повышенный аппетит в позднее вечернее и ночное время.
Уровни грелина натощак и постпрандиально не претерпевают изменений после краткосрочного ограничения калорийности в отличие от значительного снижения уровня лептина [20]. Содержание грелина повышается лишь после снижения массы тела на фоне длительной диеты. Этим объясняется выраженное снижение массы тела у пациентов после резекции желудка по сравнению с лицами, соблюдающими строгую диету: после хирургического вмешательства уровень циркулирующего грелина снижается до неопределяемых значений, в то время как высокий уровень грелина на фоне строгой диеты приводит к повышению чувства голода и снижению липолиза [16].
Влияние на углеводный обмен. Влияние грелина на обмен глюкозы и уровень инсулина неоднозначно. С одной стороны, показано, что он стимулирует секрецию инсулина у животных как in vitro [19], так и in vivo [1], с другой — продемонстрировано его ингибирующее влияние на уровень инсулина, предварительно стимулированного глюкозой [21].
Некоторые авторы предполагают обратную зависимость. Уровень грелина реагирует на изменения энергетического баланса. Это позволяет предположить, что постпрандиальное повышение уровня инсулина способствует снижению содержания грелина [2, 53]. Интересно, что уровень грелина ниже у больных с инсулинорезистентностью, чем у пациентов с сопоставимым индексом массы тела (ИМТ) и нормальной чувствительностью к инсулину [44]. Исследования показывают, что, возможно, лептин подавляет секрецию грелина [5], так как у лиц с повышенной массой тела уровень лептина повышен, а секреция грелина снижена, а действия этих двух гормонов прямо противоположны.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы СГР были обнаружены в различных кардиоваскулярных тканях человека; с наибольшей плотностью они локализованы в желудочках, предсердиях, аорте, коронарных артериях, каротидных синусах [57]. Недавние работы свидетельствуют о разнообразном влиянии грелина и его аналогов на сердечно-сосудистую систему путем активации специфических миокардиальных рецепторов, не связанных с ГР: повышение сократимости, вазодилатация [54], увеличение ударного объема и сердечного выброса на фоне снижения периферической резистентности, что сопровождается уменьшением зоны некроза и улучшением реперфузии в условиях экспериментального инфаркта миокарда у гипофиз- эктомированных грызунов [10, 41]. У человека эти эффекты сопровождаются снижением артериального давления при неизмененных показателях сердечного ритма и гемодинамики малого круга кровообращения [56]. Помимо гипотензивного эффекта, не зависящего от оси ГР—ИРФ-1 и системы оксида азота, грелин незначительно повышает уровень адреналина и не влияет на норадреналин. Патофизиологические основы этого феномена остаются неизвестными [55].
Влияние на пищеварительную систему. Сведения о действии грелина на желудочно-кишечный тракт противоречивы. Большинство экспериментальных работ свидетельствует о его стимулирующем влиянии на желудочную секрецию и перистальтику [18, 42], однако в одном из последних исследований, наоборот, был продемонстрирован центральный ингибирующий эффект грелина на секрецию [61].
Попытки теоретического объяснения данных противоречий также неоднозначны: предполагается, что влияние грелина, по крайней мерне частично, обусловлено его стимулирующим действием на холинергическую нервную систему [42], однако, как продемонстрировано в одной из работ, холинергическая блокада у человека при применении пирензепина не влияет на активность грелина [7].
Влияние на пролиферацию опухолевых клеток. Рецепторы СГР выявлены в опухолевых тканях щитовидной железы [34], молочных желез [9], легких [23], простаты [32], печени [52] и др., при этом, например, в паренхиме молочной железы в норме они отсутствуют.
Результаты опытов по изучению влияния грелина и его аналогов на клеточную пролиферацию противоречивы. Грелин и другие СГР ингибируют пролиферацию клеток опухолей щитовидной железы [34], эстрогензависимых и эстрогеннезависи- мых форм рака молочной железы [9].Наряду с этим грелининдуцированная клеточная пролиферация была выявлена в опухолевых клетках печени, простаты. Представляет интерес тот факт, что в ингибирующем влиянии участвуют как ацилированные, так и неацилированные молекулы грелина, что демонстрирует биологическую активность неацили- рованной формы и предполагает существование других типов рецепторов, отличных от 1а, объясняющее противоречивость результатов современных исследований [51].
Сложности изучения
Измерение уровня грелина связано со значительными проблемами, что заставляет осторожно относиться к интерпретации тех или иных результатов.
На момент написания данного обзора большинство опубликованных работ посвящено изучению грелина, секретируемого желудком, так как уровни грелина, вырабатываемые другими органами и тканями, ничтожно малы.
В идеале метод определения грелина должен быть чувствительным и специфичным, базирующимся на использовании 2 моноклональных антител, распознающих остаток каприловой кислоты и С-конец 28-аминокислотного пептида. Существующие на данный момент методы, базирующиеся на одном из двух принципов, либо позволяют определить общий уровень грелина, либо имеют перекрестные реакции с другими ацилированными молекулами [69].
Кроме того, существуют противоречивые данные о стабильности грелина и ее зависимости от внешних факторов, таких как длительность хранения, температура, заморозка, кислотность среды и т. п. [69].
Этим обусловлено преимущественное изучение общего грелина, а не только активного ацилированного, что объясняет расхождение результатов различных исследовательских групп, зависящих от используемой антисыворотки.
Клиническое значение
Среди перечисленных выше эффектов грелина наиболее интерсным для эндокринолога является влияние на регуляцию секреции ГР и энергетического баланса. Гены грелина и его рецептора являются кандидатами для объяснения различных синдромов с сочетанием низкой массы тела и низкорослости или, наоборот, высокорослое™ и ожирения. Влияние грелина на углеводный обмен делает перспективным его изучение у больных сахарным диабетом. Однако при изучении биологических моделей с отсутствием грелина не выявляли нарушений пищевого поведения, массы тела или роста [62], а при отсутствии СГР-рецепторов отмечается нормальное пищевое поведение при сниженных значениях ИРФ-1 и низкой массе тела [63].
Особенно интересно изучение грелина у пациентов с синдромом Прадера—Вилли (СПВ), который характеризуется выраженной гиперфагией с раннего детства, ожирением, задержкой умственного развития, низкорослостью в сочетании с гипогонадизмом, нарушением сна и терморегуляции. В отличие от пациентов с конституциональным ожирением с низкими значениями грелина, соответствующими их ИМТ, больные с СПВ имеют высокие уровни грелина. Вероятно, этим объясняется повышенный аппетит пациентов. Высокие значения грелина, возможно, обусловлены нечувствительностью рецепторов или недостаточным их количеством, что способствует развитию недостаточности ГР, клинически проявляющейся низкорослостью. Причины высокого уровня грелина при СПВ остаются неизвестными. Участок хромосомы 15ql 1—13, ответственный за этот синдром, не объясняет данной симптоматики. Ни грелин, ни его рецептор не относятся к этому участку. Возможно, дальнейшее изучение данного феномена поможет объяснить патогенез ожирения при СПВ [26].
Интересно, что вопреки теоретическим ожиданиям пациенты с краниофарингиомами имеют низкие значения грелина, соответствующие их ИМТ, как и пациенты с конституциональным ожирением [26].
Перспективы применения
Так как грелин и его аналоги дают стимулирующий эффект на гипоталамо-гипофизарные гормоны, возможно их применение в диагностике при гипопитуитаризме. Так, эффективность одного из препаратов — гексарелина — была изучена по сравнению с инсулиновыми тестами в группе пациентов с гипопитуитаризмом. Оказалось, что его применение для диагностики вторичного гипокорти- цизма нецелесообразно, так как уровень кортизола не достигал значений, позволяющих делать какие- либо выводы о секреции АКТГ. Полученные в том же тесте стимулированные уровни ГР показали возможность применения гексарелина, но требуется разработка новых нормативов [36].
Дальнейшие исследования показали, что комбинация СГР с ГР—РГ является наиболее мощным стимулом для высвобождения ГР, что позволяет использовать эту смесь для проведения тестов. Правила проведения и нормативы дял определения дефицита ГР у взрослых уже разработаны [59].
Учитывая широкий спектр действия грелина, считаются перспективными поиск и применение его селективных антагонистов и агонистов. Например, один из новых СГР в опытах in vivo полностью блокирует влияние грелина на секрецию ГР, но в отличие от действия на секрецию ГР он повышает аппетит и массу тела, т. е. действует как агонист рецептора СГР [28].
Таким образом, полученные на сегодняшний день данные подтверждают целесообразность дальнейшего изучения биологических эффектов грелина, что позволит внедрить новые методы диагностики и лечения в клиническую практику.