лимфоцитарная инфильтрация эндометрия что это такое
Хронический эндометрит: от совершенствования диагностического подхода к оптимизации лечения
Хронический эндометрит (ХЭ)— клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформ
Хронический эндометрит (ХЭ)— клинико-морфологический синдром, при котором в результате персистирующего повреждения эндометрия инфекционным агентом возникают множественные вторичные морфофункциональные изменения, нарушающие циклическую трансформацию и рецепторный статус слизистой оболочки тела матки.
С позиций общей патологии течение инфекции с тенденцией к хронизации можно было бы отнести к «синтаксическим» вариантам, при которых биосистема «…предпочитает существовать с патогеном, активное отторжение которого сопряжено с большими трудностями, энергетически не выгодно или вообще нереально в силу специфики пускового фактора». Наиболее устоявшейся на сегодняшний день является точка зрения о возникновении ХЭ в результате дисбаланса между гормональной и иммунной системами организма, с одной стороны, и патогенами— представителями микробиоценоза, с другой.
В современных условиях ХЭ характеризуется рядом особенностей: изменением этиологической структуры с увеличением значимости вирусной и условно-патогенной флоры, ростом резистентности флоры к фармакотерапии, трансформацией клинической симптоматики в сторону стертых форм и атипичного течения, длительными сроками терапии и ее высокой стоимостью. В 95% случаев эндометрит является экзогенным (первичным), вызванным штаммами микроорганизмов, передающихся половым путем, а также возникающим после внутриматочных лечебных и диагностических манипуляций. Лишь в 5% случаев эндометрит является вторичным и развивается при попадании инфекции из экстрагенитальных очагов гематогенным, лимфогенным или нисходящим путем. «Интегральными» возможно назвать клинические классификации ХЭ (C. Buckley, H. Fox (2002) и T.C.Michels (1995)). Согласно им выделяют специфический (обусловленный бактериальной флорой, вирусами, грибами, хламидиями, микоплазмами) и неспецифический варианты ХЭ, при котором специфическая флора из эндометрия не выделяется.
Поддержание стерильности эндометрия за счет циклического отторжения функционального слоя во время менструации на протяжении нескольких десятилетий заставляло исследователей сомневаться в существовании хронической формы эндометрита. В дальнейшем было доказано вовлечение в хронический воспалительный процесс не только функционального, но и не отторгающегося базального слоя эндометрия.
Изучение микробного пейзажа эндометрия имеет сравнительно недолгую историю. Факт персистирования микоплазмы в эндометрии упоминается впервые в работе Koren Z. (1978). В эндометрии обнаружена персистенция более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы. Всего выделено 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы— 64% (бактероиды, эубактерии, пептострептококки, клостридии), микроаэрофилы— 31,8% (генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы— 12%. Только у 14% женщин выделены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации 2–6 видов микроорганизмов. Вполне возможно, что антиген персистирующей инфекции «запускает» иммунный ответ с реакцией гиперчувствительности замедленного типа. Из числа обследованных нами пациенток с предшествующими неудачами экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и морфологически подтвержденным ХЭ у 76% при микробиологическом исследовании содержимого полости матки был выявлен возбудитель инфекционного процесса (Enterococcus fecalis— 20%, Staphylococcus epidermidis— 28%, Staphylococcus spp. — 16%, Ureaplasma urealyticum— 24%, вирус простого герпеса (ВПГ)— 12%, цитомегаловирус (ЦМВ)— 8%, в большинстве случаев наблюдались ассоциации микроорганизмов), у 24% пациенток проведенное исследование не позволило выявить возбудителя.
Защитные механизмы при внутриматочной инфекции делят на специфические и неспецифические. Среди неспецифических антимикробных механизмов, действующих на клеточном уровне, следует отметить фагоцитоз с помощью макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов. Неспецифические гуморальные факторы включают белок плазмы трансферрин, связывающий железо, необходимое для роста многих бактерий; опсонины, усиливающие фагоцитарную активность клеток; лизоцим цервикальной слизи, бетализин, выделяющийся тромбоцитами в очаге воспаления. К специфическим факторам защиты относят: Т-лимфоциты, иммуноглобулины. Однако, несмотря на достаточно четкие представления о секреторной иммунной системе слизистых оболочек пищеварительного тракта и дыхательных путей, сведения об иммунной системе эндометрия и ее значении для женских половых путей остаются немногочисленными.
Широко освещен в литературе вопрос факторов риска развития ХЭ. По нашим данным, наиболее значимыми (р
Е. Б. Рудакова, доктор медицинских наук, профессор А. А. Лузин, О. Н. Богданова, С. И. Мозговой, кандидат медицинских наук, доцент, О. А. Лобода, М. А. Пилипенко, О. М. Бурова ОмГМА, ОмОКБ, ОмЦРМ, Омск.
Лимфоцитарная инфильтрация эндометрия что это такое
Комплексное иммуногистохимическое исследование экспрессии специфических иммунологических маркеров хронического эндометрита (натуральных киллеров CD56 и CD16, B-клеток (CD20), плазматических клеток (CD138) и активированных лимфоцитов (HLA-DR), позволяющее провести более точную диагностику и спрогнозировать течение процесса, оценить эффективность проводимой терапии и провести ее коррекцию.
Иммуногистохимическое исследование биоптата эндометрия.
Синонимы английские
Immunohistochemical analysis of endometrial biopsies.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Образец ткани (в парафиновом блоке).
Как правильно подготовиться к исследованию?
Общая информация об исследовании
Иммуногистохимия – это метод исследования тканей и клеток, основанный на обнаружении специфических антигенов с помощью присоединения к ним антител, меченных флюорохромом или ферментом. Антигены – молекулы белков или углеводов, имеющие уникальную трёхмерную структуру, способные индуцировать образование антител. Антитела – это иммуноглобулины, распознающие антигены и присоединяющиеся к ним во время реакции «антиген-антитело». Антигены и антитела – это молекулы, неразличимые при исследовании методом световой и электронной микроскопии. Для обнаружения специфических антигенов к образцу ткани или клеток добавляют реагент, содержащий меченные флюорохромом или ферментом антитела, в результате чего образуется иммунный комплекс «антиген-антитело». Комплексы формируют специфическое окрашивание тканей и клеток, обеспечивая детекцию патологических изменений на молекулярном уровне. Иммуногистохимическое исследование позволяет верифицировать онкологические заболевания, метастатические поражения, определить их гистологический подтип, экспрессию биомаркеров, определяющих прогноз заболевания и схему лечения.
Эндометрий – это слизистая оболочка, выстилающая полость матки изнутри, необходимая для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и развития плаценты во время беременности. Он подвергается динамическим структурным и функциональным изменениям во время менструального цикла под действием женских половых гормонов. Для исследования эндометрия в фазе пролиферации материал для исследования забирается с 5 до 14 день менструального цикла. Пролиферативная фаза прекращается в момент овуляции, когда зрелая яйцеклетка выходит из фолликула яичника в маточную трубу. Под действием гормона желтого тела яичника – прогестерона приостанавливается рост желез эндометрия и стромы, начинается секреторная фаза, характеризующаяся образованием вакуолей секретом в клетках желез (15-18 день). Позже секрет выделяется в просвет желез, формируется гипертрофия стромальных клеток, появляются видимые спиральные артериолы. Морфологические изменения сопровождаются небольшой нейтрофильной и лимфоцитарной инфильтрацией.
Ряд патологических состояний нарушает нормальное циклическое функционирование эндометрия у женщин репродуктивного возраста. Наиболее распространенными причинами считаются хронический эндометрит, полипы эндометрия, ановуляция и миома матки.
Хронический эндометрит – это воспалительное заболевание эндометрия, чаще поражающее женщин репродуктивного возраста, но встречающееся и в постменопаузе. Факторами риска являются воспалительные заболевания органов малого таза, внутриматочные контрацептивы (спирали), хирургические манипуляции в полости матки (выскабливание), недавняя беременность. Возбудителями заболевания чаще всего являются Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus agalactiae, Mycoplasma hominis и различные вирусы. Наиболее распространенный симптом – маточные кровотечения, не связанные с менструацией. Кроме того, хронический эндометрит может быть причиной бесплодия и самопроизвольного прерывания беременности.
Золотым стандартом диагностики хронического эндометрита является гистологическое исследование биоптата эндометрия. Главным маркером является инфильтрация стромы эндометрия плазматические клетками (CD138). Также часто обнаруживаются и другие воспалительные элементы: нейтрофилы (обычно в поверхностном эпителии и железах), субэпителиальные лимфоцитарные инфильтраты, гистиоциты с гемосидерином и редкие эозинофилы.
Поскольку эпизодические плазматические клетки обнаруживаются и в поздней секреторной фазе, и в строме полипов эндометрия, их присутствие не всегда означает инфекционную этиологию. В очень редких случаях обнаружение плазматических клеток в биоптате эндометрия может свидетельствовать о лимфопролиферативном заболевании.
Для дифференциальной диагностики используется метод иммуногистохимии, позволяющий определить маркеры хронического эндометрита на молекулярном уровне и идентифицировать воспалительные клетки (плазматические клетки CD138), натуральные киллеры CD56 и CD16, B-клетки (CD20) и активированные лимфоциты (HLA-DR).
При верификации диагноза назначается специфическая антибактериальная терапия. По результатам исследования можно оценить эффективность проводимой терапии, определить показания к ее коррекции.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
Исследование назначается при наличии клинико-анамнестических данных и по результатам предварительно проведенного гистологического исследования.
Структуры эндометрия, соответствующие фазе пролиферации, наблюдаемые в физиологических условиях в первую половину 2-фазного менструального цикла могут отражать гормональные нарушения, если их обнаруживают во второй половине цикла (это может указывать на ановуляторный, однофазный цикл или на ненормальную, удлиненную фазу пролиферации с запоздавшей овуляцией при двухфазном цикле), при железистой гиперплазии эндометрия в различных участках гиперплазированной слизистой оболочки матки и при дисфункциональных маточных кровотечениях у женщин в любом возрасте.
Обнаружение специфических маркеров (натуральных киллеров CD56 и CD16, B-клеток CD20), плазматических клеток (CD138) и активированных лимфоцитов (HLA-DR) в биоптате эндометрия в пролиферативную фазу свидетельствует о хроническом эндометрите.
Кто назначает исследование?
1) Techniques of immunohistochemistry: principles, pitfalls, and standardization. Richard W. Cartun, Clive R. Taylor and David J. Dabbs. Diagnostic Immunohistochemistry, Chapter 1, 1-46.
2) Benign Endometrium. David W Kindelberger and Marisa R Nucci. Gynecologic Pathology: A Volume in the Series: Foundations in Diagnostic Pathology, Chapter 6, 197-232.
3) The Female Genital Tract. Lora Hedrick Ellenson and Edyta C. Pirog. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Chapter 22, 991-1042.
4) Immunohistochemical analysis of CD56-positive natural killer cells in the human endometrium. Maja Weber, Bettina Toth, Isabel Santillan, Christin Bär, Ekkehard Schleußner and Udo R. Markert. Journal of Reproductive Immunology, 2016-06-01, Volume 115, Pages 79-80.
5) Genital Tract Infections: Vulva, Vagina, Cervix, Toxic Shock Syndrome, Endometritis, and Salpingitis. Carolyn Gardella, Linda O. Eckert and Gretchen M. Lentz Comprehensive Gynecology, 23, 524-565.
Хронический эндометрит
Хронический эндометрит (ХЭ) – воспалительное заболевание слизистой оболочки матки (эндометрия).
Заболевание встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста (26-35 лет), ведет к нарушению менструальной и генеративной функции, служит причиной бесплодия, невынашивания беременности. У женщин с бесплодием частота встречаемости ХЭ составляет от 12 до 68%, а у пациенток с привычным невынашиванием беременности – более 70%. У больных с неудачной попыткой ЭКО и ПЭ хронический эндометрит встречается в 60% случаях.
ХЭ чаще всего развивается после аборта или родов, в результате осложнений внутриматочных манипуляций, таких как выскабливание полости матки, биопсия эндометрия, гистероскопия, гистеросальпингография, использование ВМС. Развитию ХЭ также предшествуют воспалительные заболевания органов малого таза, инфекции влагалища и шейки матки, деформация полости матки с нарушением отторжения эндометрия во время менструации, перенесенные ИППП (инфекции, передающиеся половым путем).
Чаще всего возбудителями ХЭ в современных условиях являются микст – инфекции (сочетание вирусно-бактериальной и условно-патогенной флоры). Особое место занимает герпетическое поражение эндометрия, которое чаще всего бывает у женщин, страдающих различным формами генитального герпеса.
Длительное присутствие инфекционных агентов в эндометрии приводит к выраженным изменениям его структуры и свойств, что вызывает нарушение нормальной имплантации эмбриона и формирования плаценты. Морфологические изменения структуры эндометрия сопровождаются выраженной воспалительной реакцией, в результате которой нарушается местная микроциркуляция.
Клинически ХЭ проявляется циклическими маточными кровотечениями, перименструальными кровянистыми выделениями, болевым синдромом, выделениями из половых путей (гноевидные и серозные бели), бесплодием и невынашиванием беременности. У 9-38% пациенток с ХЭ могут отсутствовать какие-либо симптомы, и заболевание протекает субклинически и бессимптомно.
Диагностика ХЭ
Обязательным этапом диагностики данного заболевания является морфологическое исследование материала, которое проводят в среднюю и позднюю фазу пролиферации эндометрия – на 7-10 день менструального цикла.
Морфологические критерии диагностики ХЭ:
Важным методом диагностики ХЭ является ультразвуковое исследование органов малого таза, которое должно предшествовать морфологическому методу.
Исследование проводят дважды: в первые 1-3 дня после менструации и за 2-3 дня до начала месячных.
Наиболее частые эхографические признаки хронического эндометрита это:
Гистероскопия является инвазивным и окончательным методом при установлении диагноза и состоит из визуализации полости матки и биопсии эндометрия с последующим микробиологическим и морфологическим исследованием ткани.
Наиболее характерные гистероскопические признаки ХЭ:
Лечение ХЭ
На первом этапе необходимо удалить повреждающий агент. С этой целью используют антимикробные и противовирусные лекарственные препараты, обеспечивающие элиминацию широкого спектра возможных патогенных микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, трихомонады, грамотрицательные факультативные бактерии, анаэробы и стрептококк. Оправдано назначение нескольких курсов этиотропного лечения со сменой групп препаратов.
Одновременно проводится коррекция иммунных нарушений.
Второй этап лечения направлен на коррекцию метаболических нарушений и последствий ишемии, восстановление гемодинамики и активности рецепторного аппарата эндометрия. С этой целью применяются физические факторы (электроимпульсная терапия, переменное магнитное поле низкой частоты и т.д.). Физиотерапию проводят с 5-7-го дня менструального цикла ежедневно. С целью метаболической терапии используются метаболические препараты не менее 3-4 недель.
Контроль эффективности терапевтических мероприятий проводится через 2 месяца после окончания лечения путем применения аспирационной биопсии эндометрия.
Необходимо помнить, что хороший эндометрий – одно из главных условий успешного прикрепления плодного яйца.
Источники: «Бесплодный брак» под редакцией, В.И.Кулакова, «Хронический эндометрит», Г.Т.Сухих, А.В.Шуршалина, «Женское бесплодие», В.А.Кулавский, «Патология полости матки», В.Н.Демидов, А.И.Гус.
МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА
В работе приведены основные патологоанатомические критерии при установлении диагноза хронический эндометрит.
Для выявления частоты и морфологических критериев хронического эндометрита нами, в одном из частных клиник города, изучены материалы диагностического выскабливания полости матки, нередком при гистероскопическом исследовании. В гинекологическом отделении клиники в последние 2 года исследованы соскобы от 622 женщин.
При обострении ХЭ появляются очаговые или диффузные инфильтраты из лейкоцитов, выраженная гиперемия и отек эндометрия
Таким образом, при исследовании материала диагностического выскабливания полости матки ( соскоба) патологоанатомы должны четко выявлять гистологические проявления хронического эндометрита. В нашем материале морфологические изменения эндометрия соответствовали хроническому неспецифическому лимфоцитарному эндометриту.
Повторные исследования материала с диагнозом хронический эндометрит после окончания курса лечения позволяет судить об эффективности проведенного лечения. Нормализация морфологической характеристики эндометрия ( отсутствие лимфоцитарных инфильтратов, макрофагов, плазматических клеток, фиброза и отека стромы) позволяет судить о восстановлении функциональной активности эндометрия и является критерием эффективности лечения.
Литература
3. Коваленко В.Л и др Характеристика эпителия и внеклеточного матрикса эндометрия при невынащивании беременности ранних сроков, ассоциированном с хроническим эндометритом Арх.пат,2000,№3, с 40-43
8. Сухих Г.Т, Шуршалина А.В, Верясов Иммуноморфологические особенности эндометрия у женщин с хроническим эндометритом В.Н Бюлл.экспер и биол.,2006,№1,113-115
9. Salamonsen L.A., Zhang J., Brasted M. // j. Reprod. Immunol/ 2002. Vol.52, N2.P. 95-108
Созылмалы эндометритті анықтаудың морфологиялық критерийлері
Ахметов Ж.Б
ҚазҰМУ, патологиялық анатомия кафедрасы
Morphological criteria of the diagnosis of chronic endometritis.
Akhmetov J.B.
Department of Pathology of the Kazakh National Medical University.
Abstract Ordinaly chronic endometritis is asymptomatic and discovered during histological examination. For the diagnosis of chronic endometritis is important to indicate the day of taking the material, and the optimal time is 7-9 day of the menstrual cycle. The criteria for the diagnosis of chronic endometritis are lymphoid infiltration in the lower part of the functional and basal layers of the endometrium. Among cell infiltrates it is possible found isolated macrophages and plasma cells. For the diagnosis of chronic endometritis important signs are the fibrosis of the stroma of endometrium and sclerosis of the wall of spiral vessels. According to our data the frequency of chronic endomtrita is 12.5%.
Кафедра патологической анатомии КазНМУ им. С. Д. Асфендиярова
Лимфоцитарная инфильтрация эндометрия что это такое
Кафедра акушерства и гинекологии филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Новокузнецк, Россия
НИЛ иммунохимии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей
Перинатальный медицинский центр ГК «Мать и дитя», Москва, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии
Кафедра акушерства и гинекологии
Современные представления о патогенезе хронического эндометрита
Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(4): 25-32
Лихачева В. В., Зорина В. Н., Третьякова Я. Н., Баженова Л. Г., Третьякова Т. В., Ренге Л. В. Современные представления о патогенезе хронического эндометрита. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(4):25-32.
Likhacheva V V, Zorina V N, Tretyakova Ya N, Bazhenova L G, Tret’iakova T V, Renge L V. Current ideas on the pathogenesis of chronic endometritis. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(4):25-32.
https://doi.org/10.17116/rosakush201717425-32
Кафедра акушерства и гинекологии филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Новокузнецк, Россия
В представленном обзоре проведены обобщение и анализ данных литературы, касающихся патогенеза хронического эндометрита. Особенности патогенеза хронического эндометрита до конца не раскрыты вследствие их мультифакторности, сложностей диагностики и стертости симптоматики. В поддержании вялотекущего хронического воспаления, на фоне персистенции условно-патогенной микрофлоры значительную роль играют локальные и системные иммунные нарушения, приводящие к бесплодию, неудачным попыткам экстракорпорального оплодотворения, привычной потере беременности, а также к акушерским осложнениям — более 80% женщин репродуктивного возраста с хроническим эндометритом бесплодны и не способны выносить беременность. Важную роль в патогенезе хронического эндометрита играют дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза, расстройства субэндометриального кровотока и склеротические изменения в эндометрии. Описана роль цитокинов (факторы роста TGF-1β, VEGF, лейкемия-ингибирующий фактор, провоспалительные TNF-α и IL-1β, иммунорегуляторный IL-6, а также хемокины, в том числе IL-8) в поддержании воспалительных проявлений, снижающих рецептивность эндометрия, в нарушениях микроциркуляции и регуляции ангиогенеза, усилении экссудации, формировании спаек и отложении фибрина в строме эндометрия. При хроническом эндометрите повышена экспрессия Toll-подобных рецепторов 2-го и 4-го типов, определение маркеров плазматических клеток CD138 рекомендуется как дополнительный метод при диагностике хронического эндометрита. Существует теория аутоиммунного самоподдерживающегося процесса, индуцированного инфекцией. Высказан ряд предположений о роли белков-иммуномодуляторов (лактоферрин, альфа-2-макроглобулин) в патогенезе хронического эндометрита, а также гормонов гипоталамо-гипофизарной надпочечниковой системы. Представленные данные свидетельствуют об отсутствии единой точки зрения на этиологию хронического эндометрита и его патогенетические аспекты, обосновывая актуальность дальнейших исследований.
Кафедра акушерства и гинекологии филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Новокузнецк, Россия
НИЛ иммунохимии Новокузнецкого государственного института усовершенствования врачей
Перинатальный медицинский центр ГК «Мать и дитя», Москва, Россия
Кафедра акушерства и гинекологии
Кафедра акушерства и гинекологии
Хронический эндометрит (ХЭ) относится к группе воспалительных заболеваний органов малого таза (pelvic inflammatory diseases — PID) [1], его удельный вес колеблется в пределах 0,2—66,3%, составляя в среднем 10—14% от всех хронических воспалительных заболеваний женской репродуктивной системы [2—4]. Подобный разброс объясняется скудностью специфической симптоматики (чаще всего упоминаются тазовые боли, кровотечения и лейкоцитарная реакция крови), а также низкой чувствительностью и специфичностью клинических методов диагностики и отсутствием четкой концепции построения диагноза, что нередко приводит к учету ложноположительных и ложноотрицательных результатов при статистическом подсчете данных [4]. Вследствие мультифакторности, сложностей диагностики и стертости симптоматики, особенности патогенеза ХЭ до конца не раскрыты. В то же время необходимость их изучения достаточно велика, поскольку данное заболевание оказывает значительное влияние на фертильность женщины: 83% женщин репродуктивного возраста с ХЭ бесплодны и не способны выносить ребенка. Среди таких пациенток первичное бесплодие диагностируется в 25% случаев, вторичное — в 36%, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона — в 60% [2]. По другим данным, при ХЭ регистрируются неудачные попытки ЭКО в 42% случаев, привычное невынашивание беременности — в 58%. У 77% женщин с привычным невынашиванием беременности, а также с негативными результатами применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в мазках в избытке обнаруживаются Escherichia coli, Enterococcus faecalis и Streptococcus agalactiae, у 25% — Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum, у 13% — Chlamydia trachomatis [4]. При этом антибиотикотерапия приводит к улучшению исходов ВРТ не только у 2/3 женщин с подтвержденным после гистероскопии ХЭ, обусловленным носительством патогенных агентов, либо условно-патогенной микрофлоры, но и у 20% женщин с неподтвержденным наличием патологической микрофлоры, а также у 33% женщин с привычной потерей беременности, у которых не подтверждены признаки ХЭ после гистероскопии [5]. Все перечисленное обосновывает необходимость углубленного изучения и систематизации данных, касающихся особенностей патогенеза хронического эндометрита.
В настоящее время установлено, что существенная роль в развитии ХЭ принадлежит различным нарушениям местного и общего иммунитета (врожденного и адаптивного) и их последствиям в виде активной колонизации полости матки условно-патогенными микроорганизмами [4], воспалительных изменений шейки матки и влагалища, а также манифестирующих воспалительных осложнений после родов и абортов [3].
Считается, что острый эндометрит чаще всего возникает после абортов, родов или диагностических внутриматочных манипуляций. Наличие крови, остатков децидуальной ткани, плодного яйца способствует росту, как правило, смешанной микрофлоры, включающей различных представителей грибов и энтерококков, микоплазм, кишечной палочки, протея, бактероидов, трихомонад, вирусов герпеса, цитомегаловирусов и других микроорганизмов [3]. Преобладание во влагалищном биотопе ассоциаций облигатно-анаэробных микроорганизмов и вирусов обусловливает малосимптомное течение воспалительного процесса в эндометрии, затрудняет своевременную диагностику и способствует хронизации процесса. Воспалительная реакция при остром эндометрите характеризуется нарушением микроциркуляции в пораженных тканях (расширение сосудов, замедление тока крови, тромбы), выраженной экссудацией (серозно-гнойный, гнойный экссудат), отечностью и нейтрофильной инфильтрацией эндометрия. Воспалительный процесс может захватывать прилегающую к эндометрию мышечную оболочку матки. Обычно острая стадия эндометрита продолжается 8—10 дней и при правильном лечении процесс заканчивается, реже переходит в подострую и хроническую формы [6]. Как правило, проводимая терапия острого эндометрита недостаточно результативна, о чем свидетельствует высокая частота ХЭ у женщин с нарушением репродуктивной функции [4].
В патогенезе ХЭ важную роль играют процессы пролиферации эндометрия, усиления апоптоза, дисбаланса между пролиферацией и апоптозом. Патологическая регенерация эндометрия вызывает полипоз, гиперплазию, а при неоднократных и/или грубых выскабливаниях — его атрофию, что ведет к нарушению рецептивности эндометрия и проявляется бесплодием, неудачными попытками ЭКО и невынашиванием беременности [7]. Описаны различные структурно-функциональные изменения в эндометрии, являющиеся причиной нарушений репродуктивной функции: расстройства субэндометриального кровотока [8], несоответствие структуры эндометрия дню менструального цикла, склеротические изменения в эндометрии [9].
Одним из проявлений ХЭ служат внутриматочные синехии, приводящие к вторичному бесплодию. В 90% наблюдений причинами формирования синехий являются выскабливания стенок полости матки по поводу неполного аборта, неразвивающейся беременности, пузырного заноса, послеродового кровотечения, остатков плацентарной ткани, а также последствия наложения компрессионных швов на матку при послеродовом кровотечении [10]. При неразвивающейся беременности вероятность возникновения внутриматочных синехий зависит от периода времени, прошедшего между гибелью эмбриона и эвакуацией его из полости матки, достигая при этом 30,9% [11]. Повреждение базального слоя эндометрия приводит к частичной или полной облитерации полости матки с дефектным эндометрием и формированием волокнистых синехий между стенками матки [12]. Существует несколько теорий образования внутриматочных синехий: травматическая, инфекционная, нейровисцеральная, но до сих пор нет однозначного решения по данной проблеме.
Необходимо учитывать, что эндометрий — многокомпонентная система, клеточные элементы которой находятся в сложной взаимосвязи. Это одна из самых динамичных тканей организма, для которой характерна постоянная и быстрая смена процессов пролиферации, дифференцировки и гибели клеток. Основу многих проблем репродуктивного здоровья составляет нарушение регуляции процесса ангиогенеза в эндометрии и рецепторного ответа [13]. Экспериментально доказано влияние ангиогенеза на формирование спаек. Изучено несколько механизмов, объясняющих влияние сосудисто-эндотелиального фактора на активацию ангиогенеза путем взаимодействия с его рецептором посредством фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [14, 15]. Известно, что гиперплазия эндометрия без атипии характеризуется снижением экспрессии маркера пролиферации Ki-67 и VEGF, повышением уровня продукции фактора роста TGF-1β [16, 17]. При сочетании простой гиперплазии эндометрия с ХЭ отмечается активная экспрессия Ki-67, VEGF, TGF-1β, LOX, фибринектина, а также гиперпродукция сурвивина и Bcl-2 [17, 18]. Воспаление эндометрия сопровождается развитием фиброза [19] с повышением в очаге воспаления концентрации трансформирующего фактора роста (TGF-β1) и фактора роста соединительной ткани (CTGF) [20], стимулирующих миграцию фибробластов, синтез матриксных белков, апоптоз эпителиальных клеток и ингибирующих разрушение протеаз [21]. При Х.Э. экспрессия маркера апоптоза Apaf-1 в клетках железистого и покровного эпителия на 30% выше, чем в норме. При оценке рецептивности эндометрия экспрессия LIF (лейкемия-ингибирующий фактор — классический маркер рецептивности) у женщин с ХЭ практически отсутствует, с его накоплением преимущественно в строме, в то время как у здоровых — в эпителиальных структурах [22]. Таким образом, дисбаланс секреции факторов роста и ингибирующих факторов вносит значительный вклад в патогенез эндометрита и нуждается в дальнейшем изучении.
Основной причиной аномального (скудного) ответа организма на острую инфекцию с ее последующей хронизацией, а также дисбаланса процессов роста, апоптоза и ремоделирования тканей за счет гиперсекреции ростовых факторов служат нарушения иммунного ответа в эндометрии [23]. В настоящее время большую роль в патогенезе воспалительного процесса, происходящего в эндометрии, ученые отводят рецепторам иммунокомпетентных клеток, цитокинам, факторам роста и компонентам экстрацеллюлярного матрикса [17, 24]. Некоторые авторы рассматривают ХЭ как аутоиммунный процесс, индуцированный инфекцией, в дальнейшем протекающий как самоподдерживающаяся патологическая реакция [25]. Установлено, что у женщин с привычным невынашиванием беременности или неудачными попытками ЭКО в крови повышены маркеры воспаления (адипонектин, СРБ, лептин, IL-6) — в 37% наблюдений в и «аутоиммунные» маркеры (тиреоидные антитела, антифосфолипидные антитела, общее количество иммуноглобулинов) — у 62% [26]. В результате инфицирования происходит активация лимфоцитов с развитием заболевания, а затем аутоантигенами поддерживается их активация даже после эрадикации первичного инфекционного агента [27]. Перманентная активация клеточных и гуморальных провоспалительных реакций сопровождается повышенной выработкой цитокинов и других биологически активных веществ, детерминирующих нарушение микроциркуляции, экссудацию и отложение фибрина в строме эндометрия [28]. Таким образом, иммунологические изменения в эндометрии, такие как лимфоцитарная инфильтрация, повышение содержания плазматических клеток и иммуноглобулинов, являются в ряде случаев самостоятельной причиной бесплодия и невынашивания беременности [29].
Известно, что успешность имплантации эмбриона и вынашивания беременности при ХЭ зависит от соотношения различных типов иммунокомпетентных клеток и секретируемых ими факторов, в частности, от преимущества синтезируемых цитокинов Th2 над Th1 [4]. В целом иммуногистохимический анализ лимфоидных клеток пациенток с хроническим эндометритом демонстрирует снижение количества клеток CD4 и увеличение лимфоцитов CD8. Кроме того, наблюдается гиперстимуляция IgG и в меньшей степени IgM, снижается количество плазмоцитов IgA, повышается уровень макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов [30]. По другим данным [31], у женщин с ХЭ в культуре клеток эндометрия повышена экспрессия IgM, IgA и IgG, преимущественно подкласса IgG2. При бесплодии, ассоциированном с ХЭ, в эндометрии отмечаются изменения, характерные для хронического воспалительного процесса, с образованием рассеянной и очаговой лимфоцитарной инфильтрации стромы и увеличением экспрессии маркеров плазматических клеток CD138, естественных киллеров (CD56) и макрофагов (CD68) [22]. Определение CD138 рекомендуется как дополнительный метод при диагностике ХЭ: у пациенток с отрицательным ответом на наличие CD138 эффективность ЭКО выше, чем у больных с положительным ответом (31,3 и 7,7% соответственно) [32].
Длительная стимуляция иммунокомпетентных клеток эндометрия инфекционными антигенами приводит к декомпенсации регуляторных механизмов локального гомеостаза, что поддерживает персистенцию инфекционного процесса. Активация синтеза провоспалительных цитокинов провоцирует формирование соединительнотканных фибринозных спаек в строме, а также внутриматочных синехий различной степени выраженности [33, 34]. Наиважнейшими клетками, участвующими в данном процессе, являются полиморфо-ядерные лейкоциты и макрофаги, мезотелиальные клетки и фибрин. Известно, что после механического повреждения эндометрия макрофаги проявляют повышенную фагоцитарную и секреторную активность, способствуют миграции новых мезотелиальных клеток к поврежденной поверхности [15, 35]. Благодаря действию хемоаттрактантов (в том числе моноцитарных хемотактических протеинов MCP-1, MCP-3), гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (GM-CSF), а также факторов, регулирующих активацию нормальных Т-клеток (RANTES), макрофагальных воспалительных протеинов MIP-1α и MIP-1β, макрофаги привлекаются в очаги воспаления и активируются там, высвобождая цитокины [36, 37].
При этом функционирование макрофагов и клеток эндометрия взаимосвязано с секрецией ряда цитокинов: TNF-α, семейство IL-1, IL-6, IL-8, семейство IL-10, семейство IL-12, IL-15, TGFβ, IFNγ, IL-1Ra, FGF-2, MCP-1, MIP-1β и др. [20]. В частности, IL-1 и TNF-α, продуцируемые макрофагами, являются важнейшими регуляторами воспалительных процессов, обеспечивая неспецифическую антибактериальную, противовирусную и противоопухолевую защиту организма [36]. Выявлено увеличение концентрации TNF-α, ИЛ-1β и ИЛ-2 в аспиратах из полости матки при гиперплазии эндометрия различного генеза [24]. Продемонстрировано, что развитие бактериального эндометрита приводит к экспрессии IL-6, IL-1β [38]. Установлено, что в клетках эндометрия при ХЭ повышена экспрессия Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), TNF-α, IL-1β, а также снижена IL-10, активирован сигнальный каскад ядерного фактора κB NF-κB [39]. Экспрессия TLR4 при ХЭ приводит к усилению секреции ИЛ-6, ИЛ-8 и простагландина Е [40]. Выявлено, что в крови женщин с послеродовым эндометритом повышено количество клеток с IL-4, концентрации провоспалительных IL-1β, TNF-α, а также IL-6 в лохиях были самыми высокими при остром эндометрите и активной вирусной инфекции [41]. У женщин с бесплодием, ассоциированным с ХЭ, в менструальной крови повышено содержание IL-6, IL-1β, TNF-α. Определение коэффициента IL-6/TNF-α и в меньшей степени соотношения IL-6/IL-1β рекомендовано для повышения эффективности диагностики ХЭ [42]. В эксперименте в культуре клеток повышение концентрации IL-1β, TNF-α и тромбина усиливает секрецию хемоаттрактанта IL-8, что и приводит к привлечению нейтрофилов в очаг воспаления [43]. При проведении экспериментов на животных установлено, что у лошадей при ХЭ повышена mRNA, экспрессия TLR2, TLR4, IL-1β, IL-6 и TNF-α, внеклеточная локализация TNF-α и TLR подтверждена на покровном, железистом эпителии и клетках стромы [44]. При сравнительном изучении локального и системного содержания цитокинов во внутриматочных смывах и в крови у коров с острым эндометритом установлены повышенные уровни TNFα, IL-6, IL-10 по сравнению с субклиническим эндометритом. Уровни IL-8 повышены при обеих формах эндометрита по сравнению с таковыми у здоровых особей [45]. Необходимо отметить, что на фоне гиперэкспрессии, а также увеличения количества цитокинов, при усилении активации макрофагов в перитонеальной полости их цитотоксическая активность значительно слабеет. Такая закономерность отмечена по отношению к аутологичным эутопическим клеткам эндометрия (по сравнению с моноцитами крови) как для перитонеальных макрофагов пациенток, так и для моноцитов крови по отношению к эктопическим клеткам эндометрия. Причем последние были полностью резистентны к перитонеальным макрофагам [37]. Предполагается, что подобные изменения являются одними из важнейших факторов развития и прогрессии эндометрита. Избыток провоспалительных цитокинов как в общей циркуляции, так и во внутриматочном содержимом сам по себе препятствует имплантации эмбриона, а также является причиной самопроизвольного выкидыша и преждевременных родов, обусловленных внутриутробной инфекцией [46], что объясняет бесплодие при ХЭ даже при проходимых маточных трубах.
Необходимо учитывать, что регуляция секреции и доставка в клетку цитокинов, как и реализация ряда физиологических и патологических процессов, невозможны без участия белковых компонентов врожденного иммунитета. В частности, эффективность защиты эндометрия от возбудителей инфекций определяется активностью секреции факторов врожденного иммунитета, включая альфа- и бета-дефензины, лизоцим, лактоферрин, WAP (whey acidic protein) и др. [47]. Следует отметить, что лактоферрин (ЛФ) является многофункциональным гликопротеином, широко распространенным в молозиве и молоке, а также в крови и различных секретах [48]. Данный белок синтезируется эпителиальными клетками, активно высвобождается из нейтрофилов при воспалении [49]. Известно, что ЛФ является важнейшим компонентом мукозального иммунитета — он обладает выраженной антимикробной, противогрибковой, антипаразитарной и противовирусной активностью, модулирует иммунный ответ. Описана роль ЛФ при подавлении септического шока. Установлено, что концентрация ЛФ повышается при воспалительных заболеваниях, в том числе нейродегенеративных, аутоиммунном ревматическом артрите и аллергическом воспалении [48]. При этом локальная концентрация ЛФ значительно снижена в околоплодных водах рожениц, родивших ребенка с признаками внутриутробной инфекции с бессимптомным мононосительством и носительством различных микстов возбудителей перинатально значимых инфекций [50]. Следует отметить, что клеточные и молекулярные механизмы, ответственные за иммуномодулирующие эффекты ЛФ, выяснены неполностью. Результаты исследований in vitro установили его влияние на многие процессы, включая модуляцию продукции цитокинов, регуляцию продукции активных форм кислорода и рекрутирование иммунных клеток, воздействие на адаптивный иммунитет за счет ускорения созревания предшественников Т-клеток в компетентные хелперы и дифференциации незрелых В-клеток в антигенпредставляющие клетки, увеличение фагоцитарной активности макрофагов [48]. ЛФ является основной составляющей иммунного гомеостаза, способствует уменьшению окислительного стресса, увеличивает активность натуральных киллеров (NK), повышает фагоцитарную активность нейтрофилов, модулирует продукцию TNF-α, IL-6 и IL-1β в популяции лейкоцитов, влияет на презентацию антигенов антигенпрезентирующим клеткам [51]. При этом установлено взаимозависимое влияние синтеза ЛФ и IL-8 [49]. Фактор роста TGF-1β, продуцируемый стромальными и эпителиальными клетками эндометрия, подавляет стимулированную полисахаридом секрецию ЛФ, но при этом не влияет на IL-8 [52]. Очевидно, что ЛФ не может быть не задействован в патогенезе ХЭ, однако данные литературы по этому вопросу отсутствуют.
Помимо ЛФ, значительную роль в воспалительных реакциях играет альфа-2-макроглобулин (α2-МГ). Данный белок является полифункциональным ингибитором протеиназ. При этом хроническое внутриматочное воспаление ассоциировано с повышением активности матриксных металлопротеиназ (MMP) во внутриматочном содержимом, особенно у женщин с хроническим отсутствием имплантации и привычным невынашиванием беременности по сравнению с фертильными женщинами [53]. Установлено, что патологическая задержка комплексов α2-МГ — плазмин в циркуляции взаимосвязана с тяжелой аутоиммунной патологией [54]. Известно, что α2-МГ синтезируется преимущественно печенью [55], однако небольшие количества могут продуцироваться стромальными клетками эндометрия [56]. На 15—30% клеток эндометрия обнаруживаются рецепторы к α2-МГ (LRP и антагонист α2-МГ — RAP, а также аналог Gp330) в секреторную и в пролиферативную фазу. Взаимодействующие с данными рецепторами лиганды активно участвуют в ремоделировании тканей, от них зависит рецептивность к имплантации [57]. Кроме ингибирования протеиназ, α2-МГ связывает и транспортирует олигонуклеотиды, липиды, гормоны, интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли и факторы роста, презентует чужеродные антигены клеткам иммунной системы, усиливает антителогенез, регулирует апоптоз и ремоделирование тканей, участвует в воспалительных реакциях, оплодотворении и развитии беременности, а также канцерогенезе [55]. При этом синтез α2-МГ и цитокинов также взаимозависимы: в эксперименте на мышах показано, что ИЛ-11 через Jak2/Stat3 стимулирует в культуре стромальных клеток эндометрия экспрессию α2-МГ, играющего крайне важную роль в инвазии трофобласта при развитии беременности [58]. При сравнении внутриматочных смывов фертильных и инфертильных женщин идентифицированы изменения содержания антитромбина III и α2-МГ, что связано с рецептивностью эндометрия [56]. Однако содержание α2-МГ в крови и внутриматочных смывах при ХЭ, а также роль данного белка в патогенезе бесплодия, ассоциированного с ХЭ, остается неизученной.
Таким образом, белковые компоненты врожденного иммунитета, вероятнее всего, самым активным образом задействованы в патогенезе ХЭ, однако по данному направлению чрезвычайно мало работ, что обосновывает необходимость дальнейших исследований.
Определенную роль в раскрытие патогенеза ХЭ могут вносить и транспортные белки, например альбумин. При проведении экспериментов на животных установлено, что у кобыл во внутриматочных смывах при индуцированном эндометрите обнаруживаются альбумин и α1-протеиназный ингибитор, предположительно сывороточного происхождения (не синтезированные регионально), их уровни коррелируют друг с другом [59]. Эти данные подтверждаются повышенным содержанием альбумина в околоплодных водах беременных при бессимптомном носительстве возбудителей: Candida albicans, Staphylococcus aureus или антител к C. trachomatis, Herpes simplex 1,2, одновременно с повышением содержания α2-МГ при рождении детей с признаками внутриутробной инфекции [60].
Необходимо учитывать и взаимозависимое влияние иммунной и эндокринной систем на репродуктивные органы [61]. Известно, что гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) на самых разных уровнях контролирует изменения, происходящие во время менструального цикла и беременности [62]. Установлено, что цитокины и подобные им вещества являются мощными активаторами центральных звеньев ГГНС, формируя центростремительный контур петли обратной связи, посредством которой происходит взаимодействие иммунной системы и нейровегетативной системы в условиях воспаления [62]. Глюкокортикоиды в свою очередь оказывают выраженное иммуномодулирующее действие и дают мощный противовоспалительный эффект, ограничивают распространение воспаления, влияя на синтез медиаторов (простагландины, цитокины), а также индуцируют апоптоз незрелых, кортизолчувствительных форм лимфоцитов [63]. Действие глюкокортикоидов на продукцию цитокинов имеет выраженную избирательность. Так, выработка цитокинов, характерных для Th1-типа иммунного ответа (IL-2, IL-12, ИФН-γ, ФНО-α), в значительной мере подавляется глюкокортикоидами. Напротив, цитокины, характерные для Th2-типа иммунного ответа (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13), находятся под стимулирующим влиянием глюкокортикоидов [64]. К сожалению, исследований по взаимодействию иммунной и эндокринной систем при ХЭ также недостаточно. В частности, обнаружена только одна работа по оценке влияния эндокринных факторов на белковые компоненты иммунной системы: в смывах эндометрия у кобыл при применении кортикостероидов, при наличии инфекции увеличивалось содержание α1-антитрипсина и трансферрина, происходило уменьшение IgG при том, что при течении инфекции без применения гормонов увеличивались уровни гаптоглобина и снижались уровни трансферрина. Предполагается, что глюкокортикоиды влияют на иммунный ответ не только как супрессоры, но и как иммуномодуляторы, стимулирующие региональную защиту [65].
Таким образом, патогенез хронического эндометрита сложен и многокомпонентен. Установлено, что в патогенезе напрямую или опосредованно задействованы самые разнообразные факторы, однако по-прежнему остается очень много «белых пятен», требующих дальнейшего изучения.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.