Возрастная инволюция вилочковой железы что это
Возрастная инволюция вилочковой железы что это
Иммунные реакции в организме человека осуществляются тремя основными системами иммунитета — гуморальной, связанной с В-лимфоцитами, продуцентами Ig- и специфических антител, клеточной, связанной с различными субпопуляциями Т-лимфоцитов (хелперов, киллеров, супрессоров и лимфоцитов, влияющих на дифференцировку), и фагоцитарной, включающей системы микро- и макрофага.
Соответственно направлениям иммунных реакций можно схематически различать следующие основные дефекты иммунной системы: дефект гуморального, клеточного иммунитета, фагоцитарной и комплементарной систем и комбинированный иммунный дефект.
Анатомическим субстратом, осуществляющим иммунные реакции, являются лимфоидные органы — тимус, селезенка, групповые лимфатические и солитарные фолликулы, особенно пищеварительного тракта, лимфатические узлы и костный мозг.
Костный мозг — не только источник стволовых клеток, но, как показывают исследования последних лет, регулятор миграции и дифференцировки стволовых клеток. Кроме того, в иммунных реакциях принимают участие лимфоциты, макро- и микрофаги, мигрирующие в периферическую кровь, в слизистые оболочки, периваскулярные и периневральные пространства, в интерстиции паренхиматозных органов и серозные листки.
Тимус как орган иммунитета играет ведущую роль, особенно в пренатальном периоде и в периоде первых лет жизни, и поэтому оценка морфологических изменений в тимусе имеет большое значение в педиатрической патологоанатомической практике.
Как показывают наши исследования, изменения в тимусе имеют основное значение для решения вопроса о наличии или отсутствии врожденных и приобретенных иммунодефицитпых состояний. Однако для подтверждения характера иммунного дефекта необходимо исследовать Т- и В-зависимые зоны периферических лимфоидных органов и изучить клинические иммунологические данные.
Возрастная инволюция тимуса
Для правильной оценки изменения в тимусе следует прежде всего различать возрастные изменения органа.
К моменту рождения у доношенных новорожденных тимус полностью сформирован. У недоношенных мертворожденных плодов 28—30 нед можно Наблюдать незрелую структуру тимуса, которая характеризуется наличием зрелых долек, имеющих вид пластов ретикулоэпителия, не заселенных лимфоцитами.
Тимус у этих плодов, кроме того, может состоять из долек, умеренно заселенных лимфоцитами, с хорошо различимым камбиальным слоем эпителия на периферии, расположенного на базальной мембране. Наряду с этим имеются зрелые дольки с хорошо различимым корковым и мозговым слоем. Эти изменения, характерные для незавершенного созревания тимуса, весьма вариабельны и могут наблюдаться в более поздние периоды у плодов и младенцев при недоношенности и даже у доношенных новорожденных как свидетельство задержки созревания.
В постнатальном онтогенезе тимус претерпевает возрастную инволюцию, которая начинается с 5—8 лет жизни и завершается к пубертатному периоду.
Процесс возрастной инволюции характеризуется постепенным развитием в железе жировой ткани, врастающей в дольки тимуса. Возрастной жировой метаморфоз тимуса протекает синхронно с возрастным жировым метаморфозом костного мозга длинных трубчатых костей. Несмотря на разрастание жировой ткани, в костном мозге и в тимусе сохраняются элементы паренхимы органов (стволовые клетки костного мозга, ретикулоэпителий тимуса), которые при определенных патологических состояниях могут обусловливать пролиферативный процесс.
Постнатальный онтогенез периферических лимфоидных органов заметно запаздывает по сравнению с морфогенезом тимуса.
Раньше всех лимфоидных органов развиваются лимфатические фолликулы тонкой и толстой кишки, а из лимфатических узлов — мезентсриальные узлы. В групповых и солитарных лимфатических фолликулах кишки у доношенных, а иногда и у недоношенных новорожденных уже имеются сформированные фолликулы, почти одновременно мелкие фолликулы появляются в селезенке; в лимфатических узлах они развиваются позже, формируясь в первый месяц внеутробной жизни.
Соответственно этому деление на Т- и В-зоны в лимфатических узлах у детей первых трех месяцев жизни, учитывая также и индивидуальные колебания, бывает очень трудно выявить, так как ориентиром для распознавания зональности являются прежде всего фолликулы коркового слоя лимфатического узла. С появлением фолликулов и особенно с формированием в них светлых центров, которые наблюдаются в первые три месяца жизни, возможно определение зональности с оценкой их состояния.
— Вернуться в оглавление раздела «Акушерство.»
Инволюция тимуса: определение, нормы и значение
Основные сведения
Тимус расположен в верхней части грудной полости, впереди от трахеи (дыхательной трубки). Он состоит из двух долей, соединенных между собой перешейком. Максимальной массы в 30-40 грамм орган достигает при наступлении полового созревания, после этого его размеры постепенно уменьшаются.
Вам будет интересно: Школа № 1253: отзывы, адрес, педагогический состав, фото
Тимус относится как к группе иммунных органов, так и эндокринных органов. То есть он выполняет двойную функцию: участвует в синтезе Т-лимфоцитов (белых кровяных клеток, отвечающих за нормальный иммунный ответ) и в выработке тимозина и тимопоэтина, которые стимулируют, в свою очередь, образование антител.
Роль тимуса в организме ребенка
Основную свою функцию тимус выполняет при внутриутробном развитии малыша и после его рождения в возрасте до 3 лет. Именно в это время он активно синтезирует Т-лимфоциты. Это необходимо для защиты малыша от инфекций, так как детский организм наиболее подвержен влиянию патогенных микроорганизмов.
Тимус производит гормон тимозин, который необходим для нормального образования лимфоцитов. При снижении функции вилочковой железы уменьшается резистентность организма к инфекции. Ребенок подвержен частым респираторным заболеваниям, которые могут с легкостью стать хроническими.
При длительном нарушении функции тимуса возникает иммунодефицитное состояние. Оно проявляется не только снижением устойчивости к патогенным вирусам и бактериям, но и к микроорганизмам, которые живут внутри каждого человека, но при нормальном состоянии иммунитета не приводят к развитию болезни. Их еще называют оппортунистами.
Основные разновидности инволюции
Уменьшение размеров тимуса может быть двух видов:
И в том и в другом случае процесс инволюции тимуса заключается в постепенном замещении его ткани жировыми структурами. Такой процесс характерен только для вилочковой железы. Ни в костном мозге, ни в селезенке подобных изменений не происходит.
Возрастные изменения
Вам будет интересно: Ярослав Кузьминов: биография, личная жизнь, семья, интересные факты, карьера, фото
Возрастная инволюция тимуса считается нормой. Она начинается после полового созревания ребенка. Основные ее проявления представлены ниже:
На микропрепаратах патологической анатомии видно, что ткань тимуса во время инволюции теряет четкие границы между корковым и мозговым веществом. Происходит постепенное утолщение перегородок, которые отделяют дольки друг от друга. Тельца Гассаля (эпителиальные клетки в мозговом веществе вилочковой железы) обретают большие размеры, их количество возрастает.
После полового созревания практически вся масса тимуса замещена жировой тканью. Отмечаются лишь отдельные островки эпителиальных и ретикулярных клеток. Однако даже в таком виде тимус продолжает участвовать в иммунном ответе организма, вырабатывая Т-лимфоциты.
Особенности акциндентальных изменений
Основное отличие акциндентальных изменений вилочковой железы от возрастных состоит в том, что в первом случае наблюдается уменьшение размеров долек этого органа и убывание количества лимфоцитов. В то же время при возрастной инволюции ткань железы замещается на жировые клетки.
Причины патологии
Причины, по которым начинается инволюция тимуса, до конца не выяснены. Однако доктора выделяют ряд факторов риска, которые повышают вероятность развития этих изменений. К ним относят:
Также есть исследования о значении в развитии патологии тимуса таких состояний, как переохлаждение и гипоксия (снижение концентрации кислорода в тканях организма). Однако их значение точно не выяснено.
Основные этапы: первый, второй и третий
При изучении патанатомии акцидентальной инволюции тимуса следует выделить определенные этапы в изменениях железы. Условно выделяют пять таких этапов, или фаз.
Для первой фазы характерно отсутствие изменений щитовидной железы. Объем и структура тимуса соответствуют таковым у здорового ребенка.
Во второй фазе происходит частичная убыль лимфоцитов, которые локализированы в корковом (наружном) слое железы. Причем разрушаются они хаотично или «гнездово». На эти лимфоциты налипают макрофаги и «заглатывают» их. В медицинской литературе этот процесс называется фагоцитозом. Часть лимфоцитов убывает вследствие их просачивания в общий кровоток.
В третьей фазе процесс прогрессирует, развивается коллабирование ретикулярной сетки вилочковой железы. Лимфоцитов в мозговом слое становится больше, чем в корковом. Вследствие этого при осмотре микропрепарата акцидентальной инволюции тимуса под микроскопом мозговое вещество выглядит темнее, хотя в норме должно быть наоборот.
Также на данном этапе происходит повышенный синтез мелких тимических телец. В норме они наблюдаются только в мозговом веществе, а на третьем этапе акцидентальной инволюции начинают заселять и корковую часть.
Основные этапы: четвертый и пятый
В четвертой фазе состояние ухудшается еще сильнее. Происходит убыль лимфоцитов из мозгового вещества, поэтому отличить корковую область от мозговой становится крайне проблематично. Тимические тельца объединяются друг с другом, что на микропрепарате выглядит как большие кистозные образования. Эти структуры наполнены белковым секретом с включениями в виде чешуек. Со временем это содержимое покидает кистозные образования через лимфатические капилляры.
В пятой (или терминальной) фазе развивается атрофия и склерозирование органа. Это значит, что тимус значительно уменьшен в размерах, перегородки из соединительной ткани утолщены. Лимфоцитов крайне мало, со временем практически весь орган замещается соединительной тканью. В тимических тельцах откладываются соли кальция, что получило название обызвествления или петрификации.
Таким образом, при акцидентальной инволюции в тимусе происходят следующие процессы:
Основные симптомы
Основной исход как полной, так и неполной инволюции тимуса заключается в падении его функциональной активности. При возрастных изменениях никаких симптомов не развивается, так как это, по сути, является нормой для человека. А при акцидентальной инволюции, когда падение функции вилочковой железы возникает резко и проявляется в значительной мере, развивается определенная клиническая симптоматика.
К общим симптомам, которые развиваются вне зависимости от причин патологии, относят следующие:
Также человеку свойственно наличие клинических проявлений, которые соответствуют определенной причине инволюции тимуса. Например, для онкологических заболеваний характерно развитие анемического синдрома, бледности или желтушности кожных покровов, снижение аппетита, похудение. При воспалительных заболеваниях больного беспокоят повышение температуры тела, озноб, ухудшение общего состояния.
Диагностика заболевания
Также делают иммуннограмму. При помощи данного метода обследования можно увидеть количество разных фракций лимфоцитов и таким образом оценить функцию вилочковой железы.
Заключение
Наивные Т-клетки — ключ к долголетию
Наивные Т-клетки — ключ к долголетию
Автор
Редактор
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Наивные Т-лимфоциты могут поведать о том, что вы хотели бы скрыть. Впервые было осуществлено секвенирование профиля Т-клеточных рецепторов периферической крови человека. Успехи в развитии технологий секвенирования нового поколения дают возможность проследить за динамикой колебаний численности и разнообразия наивных Т-клеток по мере старения организма. Вместе с этими знаниями появляется ответ на вопрос, почему женщины живут дольше мужчин, и приходит мысль о том, что увеличить продолжительность жизни можно, используя собственные Т-клетки. «Иммунологические часы» несложно обмануть, пойдя на хитрость.
Обратите внимание!
Эта работа опубликована в номинации «лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.
Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.
Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.
Всегда ли можно дать сорокалетнему мужчине его сорок? А пятидесятилетнему? А скольким тридцатилетним женщинам вы бы не дали двадцати? Определять возраст человека по внешней составляющей не самая лёгкая задача. Однако, людям, перешагнувшим определённый порог, различный для мужчин и женщин, когда репродуктивная функция начинает стремительно угасать, становится сложнее скрывать свой возраст.
Для внутренних процессов человеческого организма характерны совершенно иные темпы изменений. «Возрастной порог» нашей иммунной системы расположен гораздо ближе к детству, чем к старости. Уже с первого года жизни в тимусе ребёнка начинают происходить драматические изменения: функциональная ткань органа заменяется на соединительную, уменьшаясь каждый год на 3% до 35–45 лет, а после 45 — на 1% (рис. 1). В 70 лет соединительная ткань занимает 90% тимуса [1]. Наиболее активно тимус функционирует в пренатальный период и до наступления половой зрелости. За это время происходит наработка максимальных возможностей Т-клеточного иммунитета, что будет во многом определять эффективность иммунного ответа человека на протяжении всей его жизни.
Рисунок 1. Сравнение размеров тимуса у новорождённого (а) и взрослого (б). К 50 годам тимус уменьшается в 5-7 раз по сравнению с первоначальным размером. Рисунок с сайта my.bpcc.edu.
Тимус — военная база иммунной системы
В тимусе иммунная система обучает своих «солдат». Предшественники Т-лимфоцитов размножаются в костном мозге и с кровью попадают в тимус. В нём происходит ключевое событие в жизни Т-клеток, определяющее их специфичность к антигену, с которым они никогда ещё не встречались — соматическая рекомбинация (также V(D)J-рекомбинация, рис. 2). Она заключается в перетасовке участков генов, кодирующих гипервариабельные участки α и β цепей Т-клеточного рецептора (TCR). С помощью TCR Т-клетки распознают «свой» антиген, к которому они специфичны, в составе главного комплекса гистосовместимости (MHC) антиген-презентирующих клеток (рис. 3). Благодаря этому процессу создаётся гигантское разнообразие TCR — около 6 × 10 5 возможных вариантов на каждые 10 6 Т-клеток [2]. В силу такой огромной вариабельности Т-клеточных рецепторов существует высокая вероятность того, что при проникновении в организм какого-либо чужеродного агента найдётся Т-клетка, TCR которой окажется специфичным именно ему. Соматическая рекомбинация происходит в кортикальной части тимуса, из неё клетки мигрируют в медуллярную часть и претерпевают негативный отбор: в экземплярах, реагирующих на собственные антигены, экспрессируемые организмом, запускается апоптоз.
Рисунок 2. Соматическая рекомбинация на примере β цепи TCR. Исходная последовательность в гене, кодирующем β цепь TCR содержит V (variable), D (diversity), J (Joining) и C (constant) сегменты. Сначала один из двух D-сегментов соединятеся с одним из 13 J-сегментов. Получившийся DJ-сегмент присоединяется к одному из 50 V-сегментов. Сегменты выбираются случайным образом, и механизм их сшивки также предполагает случайное варьирование количества пар оснований, это обеспечивает разнообразие TCR. Аналогичный процесс происходит c последовательностью, кодирующей α-цепь только без D-сегмента. Рисунок с сайта Slideshare.
Рисунок 3. Взаимодействие TCR и антиген-презентирующей клетки. а — Т-клетка (фиолетовая) взаимодействует с антиген-презентирующей клеткой (APC, синяя). б — APC презентирует антиген в составе MHC. Гетеродимер TCR состоит из α и β цепей, охватывающих MHC с антигеном. С антигеном главным образом взаимодействуют области CDR3 — это домены, отвечающие за специфичность TCR к данному антигену. Рисунок с сайта Genomemedicine.
После наступления пубертатного периода производство тимусом наивных Т-клеток резко снижается и на протяжении всей взрослой жизни человека активность этого органа остаётся на самом базальном уровне. Чем это грозит? Созданное за такой короткий период огромное разнообразие TCR действительно обеспечивает эффективный иммунный ответ на большинство потенциальных угроз. Но это разнообразие остаётся константным только некоторое время.
Мы теряем наших бойцов!
По результатам последних исследований [2], доля наивных Т-клеток как в CD4 + (Т-хелперы) так и в CD8 + (Т-киллеры) субпопуляциях периферической крови человека линейно уменьшается с возрастом. В детстве она составляет 50–80% от всего Т-клеточного пула и уменьшается на 0,75% каждый год, к 70 годам она составляет одну четверть первоначального изобилия. Авторы исследования [2] создали новый подход к использованию технологии секвенирования нового поколения компании Illumina для получения наиболее точных индивидуальных профилей репертуара TCR у людей различных возрастных групп. Было показано, что разнообразие TCR в периферической крови человека коррелирует с процентным содержанием в ней наивных Т-клеток и почти линейно уменьшается с возрастом — примерно на 5 × 10 3 вариантов TCR в год. Наивные Т-клетки сосуществуют в крови с Т-клетками памяти, клоны которых образуются в результате пролиферации наивных Т-клеток, повстречавших «свой» антиген. Размножившиеся клоны с каждым годом занимают всё большую долю доступного для пролиферации пространства в крови, это отражается на численности наивных Т-клеток, так как общее количество Т-клеток в крови человека относительно стабильно.
* — Но не стоит забывать, что кроме популяций в периферической крови, у человека есть гораздо более мощная локальная армия Т-лимфоцитов «на местах»: «Т-лимфоциты: путешественники и домоседы» [4]. — Ред.
Общее разнообразие TCR определяется количеством редких клонов в пуле Т-клеток, поэтому отсутствие возрастных изменений в разнообразии наиболее многочисленных Т-клеточных клонов указывает на то, что клоны наивных Т-клеток теряются с возрастом. Это связано с тем, что клоны наивных Т-клеток обычно малочисленны, поэтому вероятность того, что ни одна клетка данного клона не сможет поделиться или погибнет в результате каких-то случайных событий гораздо выше, чем для клонов с большим числом клеток.
Старики с высоким разнообразием TCR
Другое объяснение явления увеличения разнообразия TCR после 70 лет заключается в том, что люди этой возрастной группы уже перешагнули определённый возрастной порог, пройдя в некотором смысле проверку на прочность — уникальный набор физиологических параметров, включая особенности иммунной системы, сделал их наиболее приспособленными среди всех особей популяции в данных условиях. Из этого можно заключить, что повышенное содержание наивных Т-клеток в субпопуляции CD4 + периферической крови человека коррелирует с долгожительством. Увеличение доли наивных Т-клеток в пуле CD4+, а значит и увеличение разнообразия TCR обеспечивает лучшую иммунорегуляторную функцию, что снижает общее воспаление, усиливающееся по мере старения организма из-за активации аутоиммунных процессов, увеличивает эффективность распознавания раковых клеток и обеспечивает более сбалансированный иммунный ответ [2].
Долгая, но бездетная жизнь
Рисунок 4. Придворные евнухи в Китае. Некоторые евнухи жили более ста лет. Рисунок с сайта Lacasamundo.
Исследование о придворных евнухах династии Чозунь в Корее 2012 года [6] показало, что продолжительность жизни евнухов составляла на 15–20 лет больше, чем продолжительность жизни мужчин с нормальной репродуктивной функцией, живущих в тех же условиях (рис. 4). Возможно, их продолжительность жизни увеличивалась именно благодаря отсутствию инволюции тимуса под влиянием половых гомонов, а следовательно благодаря большему разнообразию TCR наивных Т-клеток. В пользу этой гипотезы можно привести данные о том, что у женщин производство тимусом наивных Т-клеток происходит более эффективно, чем у мужчин, и уменьшение их содержания в периферической крови у женщин выражено в меньшей степени, чем у мужской части населения [7]. Возможно, лучшая работа иммунной системы у женщин связана с тем, что во время беременности иммунитет женщины необходимо «обуздать», сделав его толерантным к фактически чужеродному телу — плоду, что требует участия сложных регуляторных путей. Высокая точность регуляции иммунного ответа очень важна, так как ошибка приведёт к потере потомства. К этим рассуждениям можно прибавить и тот факт, что у женщин с наступлением менопаузы яичники перестают вырабатывать эстрогены, а у мужчин выработка половых гормонов не прекращается. Это объясняет большую продолжительность жизни у женщин, чем у мужчин, характерную для любых национальностей. В Европе и США женщины живут дольше мужчин на 4,5–5 лет, в России — на 13 [6].
Мальчик, которому сделают орхеэктомию (удаление яичек), может быть, и получит дополнительные 10–15 лет жизни, вместе с тем лишившись возможности иметь детей и получив набор других не совсем приятных последствий. Существуют менее радикальные решения, основанные на приёме определённых препаратов, способствующих восстановлению функции тимуса. Одно из таких веществ — грелин, этот гормон вырабатывается слизистой оболочкой желудка и вызывает чувство голода, действуя на центры гипоталамуса. Оказалось, что грелин участвует в Т-клеточном сигналлинге, способен снижать связанное с возрастными изменениями воспаление, способствует восстановлению структуры тимуса и стимуляции его функций. Ряд цитокинов и факторов роста (интерлейкины 7 и 22, фактор роста кератиноцитов) являются потенциальными кандидатами для решения проблемы восстановления функции тимуса у взрослых людей. Интерлейкины обеспечивают дифференцировку и выживание тимоцитов. Фактор роста кератиноцитов необходим для пролиферации и дифференцировки функциональных тканей тимуса, его использование вызывает пролиферацию тимоцитов и увеличивает размеры органа. Возможно также использование веществ, блокирующих выработку стероидных гормонов, таких как аналоги гонадотропин-релизинг гормона, например, люпрона. Люпрон действует на гипофиз, блокируя рецепторы к гонадотропин-релизинг гормону, из-за чего уменьшается выработка лютеинизирующего и фолликуло-стимулирующего гормонов, что ведёт к снижению продукции эстрогена и тестостерона. И всё же, все вышеперечисленные вещества имеют неоднозначное воздействие на организм, и пока ещё нет данных о долгосрочных последствиях их приёма, поэтому их назначают только в случае восстановления после химиотерапии или при ВИЧ-инфекции, когда стимуляция работы тимуса необходима для реконституции иммунной системы [1].
Хранение наивных Т-клеток — полезная инвестиция в будущее
Есть ли иной способ продлить мужскую жизнь? Авторов статьи [2] посетила смелая идея решения этой проблемы. Кроме того, что редко встречающиеся клоны наивных Т-клеток в результате случайных событий теряются с возрастом, они, как и все клетки организма, могут поделиться лишь ограниченное количество раз (примерно 50 — лимит Хейфлика), что обусловлено укорочением теломерных участков хромосом после каждой репликации ядерной ДНК, а делятся наивные Т-клетки раз в 1–2 года. Значит примерно к 70 годам основная часть Т-клеток выйдет из строя. Решение есть — можно запасать наивные Т-клетки! У молодых людей в возрасте до 15–20 лет, когда процессы формирования основного пула наивных Т-клеток уже заканчиваются, нужно брать образцы крови в таком объёме, чтобы количества наивных Т-клеток в них хватило для полного восстановления их пула уже в пожилом возрасте, и заморозить. Очень важно, чтобы забор произошёл именно в этот промежуток времени. Если брать кровь у более взрослых людей, количества циркулирующих наивных Т-клеток просто не хватит для полной реставрации их пула в будущем. Конечно же, такой подход будет эффективен и для женского пола. Эти образцы крови будут не только средством продления жизни, но ещё и подстраховкой в случае аутоиммунных заболеваний или рака, они помогут восстановить иммунную систему после химиотерапии. Создание подобных банков с замороженными образцами крови стало бы ключевым событием в становлении абсолютно новых подходов к лечению заболеваний иммунной системы. Например, СПИД можно было бы вылечить введением в здоровые размороженные Т-клетки заразившегося СПИДом мутации по гену мембранного рецептора CCR5 (CD195), люди с такой мутацией обладают природной резистентностью к ВИЧ [8], и их пересадкой больному, предварительно прошедшему курс химиотерапии.
Итоги
Как бы молодо не выглядел человек, параметры его иммунной системы будут объективно отражать возраст. Такие параметры как количество наивных Т-клеток и разнообразие TCR практически линейно снижаются по мере старения. Если вы являетесь счастливым обладателем повышенного разнообразия TCR, можете надеяться на несколько бонусных лет жизни. В будущем человечество ожидают новые дерзкие подходы к увеличению продолжительности жизни с использованием собственных наивных Т-лимфоцитов, собранных и замороженных много лет назад.